多發(fā)性骨髓瘤的治療及PN的管理課件

第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院

全軍血液病中心孔佩艷2016.4.23多發(fā)性骨髓瘤的治療與PN的處理多發(fā)性骨髓瘤疾病簡介與診斷多發(fā)性骨髓瘤的治療治療方案的變遷硼替佐米藥物簡介規(guī)范化治療----最大臨床獲益的保障不良反應(yīng)簡介及PN的處理多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一

，目前仍不可治愈3自然病程：具有進展性，且不斷復(fù)發(fā)1.PainulyU,etal.ClinicalMedicineInsights:Oncology2013:753–732.候健.中華血液雜志,2000;21:567-568無癥狀期癥狀期MGUS或冒煙型骨髓瘤骨髓瘤活動期復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)難治性復(fù)發(fā)緩解平臺期治療治療治療～27,500新發(fā)病例(歐洲）～70,000歐洲每年患者～19,000年死亡率（歐洲）M蛋白（g/L)1005020多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%1，僅次于非霍奇金淋巴瘤，列第二位2。MMC的增生和浸潤帶來的臨床表現(xiàn)貧血：骨髓中正常紅細(xì)胞被骨髓瘤細(xì)胞所取代，以及細(xì)胞因子的抑制效應(yīng)所引起。出血：巨核細(xì)胞系統(tǒng)受抑。15%-30%有出血過多或瘀斑。骨痛、病理性骨折：骨髓瘤細(xì)胞向外浸潤,侵犯骨骼，導(dǎo)致骨痛。MMC在骨內(nèi)的沉積易導(dǎo)致病理性骨折。同時激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致溶骨病變。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀:

中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：腫塊或骨碎片壓迫脊髓,高黏滯血癥;外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：感覺異常、麻木等M蛋白大量分泌帶來的臨床表現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞分泌大量M蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑制。淀粉樣變性腎臟損害高粘滯綜合征高鈣血癥反復(fù)感染主要臨床表現(xiàn)——CrabHyperCalcemia（

高鈣血癥）RenalImpairment（腎功能損傷）Anemia（貧血）BoneDisease（骨疾?。┕撬枇龅脑\斷標(biāo)準(zhǔn)(IMWG)標(biāo)準(zhǔn)MGUS[1,2]SMM[1]癥狀性MMM蛋白<30g/L≥30g/L血和/或陽性[2]BM克隆性漿細(xì)胞,%<10≥10≥10[2]終末器官損害無無≥1CRAB*[3]IMWG.BrJHaematol.2003;121:749-757.KyleRA,etal.NEnglJMed.2002;346:564-569.

DurieBG,etal.HematolJ.2003;4:379-398.*C:鈣水平升高(>11.5mg/L或ULN)

R:腎功能不全(血清肌酐>2mg/dL)

A:貧血女(Hb<10g/dL或2g<正常)

B:骨疾病(溶骨性病變或骨質(zhì)疏松癥)和/或KumarSK,etal.

Blood.2008;111:2516-25202005196019701980199020002010Melphalan-prednisone(MP)（美法侖+潑尼松）ASCT（自體干細(xì)胞移植）19621999199620032003沙利度胺硼替佐米（萬珂）來那度胺序貫ASCT多發(fā)性骨髓瘤治療的里程碑ASCT

：顯著提高CR率、改善生存

HarousseauJL,AttalM，andAvet-LoiseauH.Blood,2009,114(15):3139Harousseauetal.Haematologica2005;90(Suppl1):148(AbstractP0.724)Oakerveeetal.BrJHaematol2005;129:755–62Jakubowiaketal.Bloodabs3093.presentatiaonatASH2006Jagannathetal.ASH2006;abs796＃Popatetal.Blood2005;106(Abstract2554);PosteratASH2005Wangetal.Blood2005;106(Abstract784);PresentedatASH2005RobertZetal.Blood,abs797#.pretationatASH2006硼替佐米為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)+ASCT:更高的CR率Reduced-dosePADCR+nCRCR+PRB+DexPADVTDVDT-PACE33%57%54%31%64%100%100%95%89%92%90%19%B±Dex96%54%VDD28%79%V+PGLD誘導(dǎo)硼替佐米為基礎(chǔ)方案顯著提高初治非移植MM的療效研究方案患者數(shù)ORR,%CR/nCR,%TTP/PFS(月)TFI(月)OSmonths/3-yrOS,%VISTA1,2VMP344≥PR:71302417.656.4monthsMP338≥PR:354138.443.1monthsGIMEMA3VMPT-VT254904237.2N/A70VMP257812427.4N/A51PETHEMA4VMP-VP130802034N/A74VTP-VT130812825N/A65Rajkumar5TD235637.714.9N/AN/AMorgan6CTD42663.813.113N/A30.6monthsMorgan7MPT16768.915.621.8N/A45monthsMM-015MPR-R152779.931N/A45.2monthsMPR153683.314N/ANotreachMP154503.213N/ANotreach1.MateosMV,etal.JClinOncol.2010;28(13):2259-2266.2.SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-917.3.PalumboA,etal.JClinOncol.2010;28(34):5101-5109.4.MateosMV,etal.LancetOncol.2010;11:934-941.5.RajkumarSV,etal.JClinOncol.2008;26:2171–2177.6.MorganGJ,etal.Blood2011;118:1231–1238.7.PalumboA,etal.Blood2008;112:3107–3114.MM治療進入新篇章，患者5年生存率已達66%BergsagelPL.AmSocClinOncolEducBook.2014;34:199-203.

ASCT和新藥治療使MM患者的生存明顯延長Brenneretal;Blood2008;111:2521-261.NiesvizkyR,etal.BrJHaematol.2008;143(1):46-53.2.Harousseau,etal.Blood.2009;114(15):3139-463.Chanan-Khan,etal.JClinOncol.2010;28(15):2612-24MR：微小緩解PR：部分緩解VGPR：非常好的部分緩解nCR：接近完全緩解CR：完全緩解sCR：嚴(yán)格意義的完全緩解mCR:分子學(xué)上的完全緩解緩解的深度與長期療效密切相關(guān)至疾病進展時間（TTP）緩解深度起始治療MRPRVGPRnCRCRsCRmCR時間CR是獲得長期生存的重要預(yù)測指標(biāo):

緩解越深，至疾病進展時間（TTP）越長，預(yù)示總體生存越長CREST研究提示：1.3mg/m2劑量治療的患者長期獲益更大JagannathS,etal.BrJHaematol.2004;127:165-172JagannathS,etal.BrJHaematol.2008;143:537–540時間（月）1.3mg/m2

1.0mg/m2

中位TTP1，月11.07.05年生存率2，%4532中位OS2，月60.026.8vs.OSTTP1.00 0

100

200

300

400

500

600

700

0

12

24

36

48

60

721.001.3mg/m2(n=26)1.0mg/m2(n=28)無進展患者比例時間（天）1.3mg/m21.0mg/m2總生存率1.3mg/m2劑量組患者疾病進展緩慢，5年存活率更高，總生存期更長接受中位累積劑量≥39mg/m2的患者較<39mg/m2患者OS更長(中位OS分別是66.3VS46.2個月)界標(biāo)時間點開始的中位OS66.3個月46.2個月天1.000.750.500.2500250500750100012501500175020002250硼替佐米累積劑量≥39mg/m2<39mg/m2HR0.533;P<0.0001（似然比檢驗）MP43.1個月OSMateosetal.ASH2013(Abstract1968),posterpresentation/resources/mtgs/ash2013/abs/1968/硼替佐米更高累積劑量帶來更長生存獲益更高累積劑量硼替佐米，反映長期治療持續(xù)時間和/或給藥強度，與改善OS密切相關(guān)。硼替佐米維持治療的患者，必要時需進行劑量及療程調(diào)整和不良反應(yīng)處理，從而獲得最大累積劑量，獲得更高OS。多發(fā)性骨髓瘤疾病簡介與診斷多發(fā)性骨髓瘤的治療治療方案的變遷硼替佐米藥物簡介規(guī)范化治療----最大臨床獲益的保障不良反應(yīng)簡介及PN的處理多發(fā)性骨髓瘤外周神經(jīng)病變（MMPN）的兩大主要發(fā)病原因PN指任何形式的外周神經(jīng)損傷、炎癥或變性，臨床出現(xiàn)感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)、自主神經(jīng)損傷的癥狀或體征1。21.DelforgeM,

etal.LancetOncol.

2010

;11(11):1086-95.2.中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4.原發(fā)疾病相關(guān)PN由于骨髓瘤疾病本身所導(dǎo)致的PN2藥物治療相關(guān)PN化療藥物治療相關(guān)的PN2藥物治療相關(guān)PN是MMPN的主要影響因素1.MorawskaM,etal.HematolOncol.2014Nov14.doi:10.1002/hon.2149.[Epubaheadofprint]2.DimopoulosMA,etal.EurJHaematol.2011;86(1):23-31.

3.RichardsonPG,etal.Leukemia.2012;26(4):595-608.藥物治療相關(guān)PN的發(fā)生率較高，如：TiPN的發(fā)生率為25%~75%BiPN的發(fā)生率為40%~60%長春新堿治療相關(guān)2級以上PN發(fā)生率為10%~24%沙利度胺與硼替佐米誘發(fā)PN的潛在靶點沙利度胺與硼替佐米誘發(fā)PN的潛在靶點包括小纖維，傳入感覺神經(jīng)，背根神經(jīng)節(jié)，傳出運動神經(jīng)。DelforgeM,

etal.LancetOncol.

2010

;11(11):1086-95.基線存在PN是導(dǎo)致BiPN發(fā)生的主要危險因素DimopoulosMA,etal.EurJHaematol.2011;86(1):23-31.硼替佐米治療相關(guān)PN（BiPN）主要與基線時是否存在PN有關(guān)，患者年齡、疾病分期、肥胖及肌酐清除率等并未顯示出對BiPN發(fā)生率的影響。BiPN相關(guān)危險因素多變量分析SNP位點變異與BiPN發(fā)生有關(guān)信號傳導(dǎo)通路，包括NF-κB通路、凋亡通路、炎癥因子通路及DNA損傷通路等，基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點變異與BiPN發(fā)生有關(guān)。

VangstedA,etal.EurJHaematol.

2012;88(2):93-117.法國骨髓瘤工作組

研究結(jié)果進一步證明SNP與BiPN相關(guān)法國骨髓瘤工作組IFM2005-01臨床試驗中鑒定并在HOVON-65/GMMG-HD4驗證的細(xì)胞色素P450c17α，7α-羥化酶（CYP17A1）的SNP狀態(tài)也與BiPN密切相關(guān)。CorthalsSL,etal.Haematologica.2011Nov;96(11):1728-32.年齡可能與沙利度胺治療相關(guān)PN（TiPN）的發(fā)生相關(guān)。65歲及以上患者也許較65歲以下患者TiPN發(fā)生率更高。TiPN的影響因素尚不明確BarlogieB,etal.NEnglJMed.2006;354(10):1021-30.Bi相關(guān)PN發(fā)生率——與藥物劑量密切相關(guān)1.MoreauP,

etal.Blood.

2011

;118(22):5752-8.2.FaconT,etal.Lancet.2007;370(9594):1209-18.3.TosiP,etal.EurJHaematol.2005;74(3):212-6.P=0.03VD：硼替佐米1.3mg/m2，靜脈注射VTD：硼替佐米1mg/m2，靜脈注射BiPN癥狀通常在4或5個療程（累積劑量約26mg/㎡）后出現(xiàn)，8個療程后（累積劑量～42mg/㎡）PN癥狀一般不會隨著劑量增加而繼續(xù)加重。BiPN常在4或5個療程后出現(xiàn)，8個療程后達到平臺期RichardsonPG,etal.BrJHaematol.2009;144(6):895-903.Ti相關(guān)PN發(fā)生率——與療程密切相關(guān)發(fā)生率（%）無數(shù)據(jù)無數(shù)據(jù)1.MoreauP,

etal.Blood.

2011

;118(22):5752-8.2.FaconT,etal.Lancet.2007;370(9594):1209-18.3.TosiP,etal.EurJHaematol.2005;74(3):212-6.沙利度胺：初始劑量200mg/d，口服TiPN的發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量累積效應(yīng)1.MileshkinL,etal.JClinOncol.2006;24(27):4507-14.2.TosiP,etal.EurJHaematol.2005;74(3):212-6.TiPN發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量累積效應(yīng)，沙利度胺200mg/d使用約14周（累積劑量低于20g）即可出現(xiàn)TiPN，長期用藥PN將逐漸加重。VISTA研究：多數(shù)BiPN具可逆性，60%BiPN在降低劑量或停藥后中位時間5.7個月癥狀消失或緩解至基線水平DimopoulosMA,etal.EurJHaematol.2011;86(1):23-31.多數(shù)BiPN患者在降低劑量或停藥后具有可逆性60%BiPN患者：在降低劑量或停藥后中位時間5.7個月癥狀完全消失或緩解至基線水平79%BiPN患者：在降低劑量或停藥后中位時間1.9個月至少改善一個等級病史及癥狀體征四肢末端感覺異常、麻木、燒灼感等，癥狀通常較溫和，但少數(shù)情況下可致殘。神經(jīng)根受壓時可表現(xiàn)為不同程度的根性疼痛。MM治療藥物較少單純引起運動障礙。運動神經(jīng)受累往往發(fā)生于已有重度周圍感覺神經(jīng)病變的情況下，可表現(xiàn)為肌肉痙攣、震顫或遠(yuǎn)端肌肉無力。自主神經(jīng)也稱植物神經(jīng)（交感、副交感神經(jīng)），分布在全身各器官，自主神經(jīng)病變表現(xiàn)包括：體溫調(diào)節(jié)和出汗異常；消化系統(tǒng)癥狀：便秘、腸梗阻等；泌尿生殖系統(tǒng)癥狀：排尿障礙、尿潴留等；心血管系統(tǒng)癥狀：直立性低血壓、暈厥、心衰、肺水腫等。詳細(xì)詢問病史，對骨髓瘤的發(fā)病情況、病程，是否存在MM本身所致PN以及伴隨其他疾病如糖尿病等情況。感覺神經(jīng)病變運動神經(jīng)病變自主神經(jīng)病變中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4.根據(jù)PN分級標(biāo)準(zhǔn)進行嚴(yán)重程度分級分級12345感覺神經(jīng)病變無癥狀，深腱反射喪失或感覺異常中度癥狀，工具性日常生活活動受限癥狀嚴(yán)重，日常生活自理受限危及生命，緊急處理死亡運動神經(jīng)病變無癥狀，僅臨床或診斷觀測，不干預(yù)中度癥狀，工具性日常生活活動受限癥狀嚴(yán)重，日常生活自理受限，輔助設(shè)備危及生命，緊急處理死亡神經(jīng)痛輕度痛中度痛，工具性日常生活活動受限嚴(yán)重痛，日常生活自理受限

NCI-CTCAE4.0版本周圍神經(jīng)病變的分級美國國立癌癥研究所常見不良事件標(biāo)準(zhǔn)（NationalCancerInstitute’sCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents，NCI-CT-CAE）4.0版本給出了PN最新分級標(biāo)準(zhǔn)，對PN程度進行分級。中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4.PN的診斷標(biāo)準(zhǔn)1明確的MM病史2診斷骨髓瘤疾病時或藥物治療中及之后出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀和體征3以下神經(jīng)系統(tǒng)檢查的4個方面中任何1項或1項以上異常：感覺神經(jīng)檢查（痛覺、溫度覺、觸覺、振動覺等）運動神經(jīng)檢查（肌力、踝反射、橈反射等）自主神經(jīng)相關(guān)檢查（發(fā)汗試驗、心眼試驗、皮膚劃痕試驗等）神經(jīng)電生理檢查中NCV有1項或1項以上減慢中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4.預(yù)防是藥源性PN最有效的策略目前已在臨床應(yīng)用于治療MM相關(guān)PN的預(yù)防措施包括：補充維生素（B1、B6、B12、葉酸、維生素E等復(fù)合物）補充鎂增加膳食鉀攝入量營養(yǎng)補充劑（魚油，ω-3脂肪酸，月見草油，亞麻種子油等）應(yīng)用阿米福?。ò绷淄。┘訌娮悴?、雙下肢、上肢及手部護理等調(diào)整藥物劑量、給藥時間及給藥方式中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4.2015MMPN診療中國專家共識

對沙利度胺劑量調(diào)整的推薦中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4.TiPN若不及時調(diào)整劑量或停藥，會使癥狀加重且不可逆。外周神經(jīng)病變癥狀和體征的嚴(yán)重程度用法用量調(diào)整

1級PN不伴神經(jīng)性疼痛時無需調(diào)整劑量1級PN伴有疼痛或者2級PN減少50%劑量或暫停使用，至PN恢復(fù)1級或消失后再使用，劑量減至原來的50%2級PN伴有神經(jīng)性疼痛或者3級PN停止使用，至PN恢復(fù)1級或消失后再使用，劑量減至原來的50%4級PN停止本品的治療2015MMPN診療中國專家共識

對提高硼替佐米治療耐受性的推薦中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中華內(nèi)科雜志,2015,54(9):821-4.提高硼替佐米耐受性的策略調(diào)整用藥頻率調(diào)整用藥劑量調(diào)整給藥時間調(diào)整給藥方式萬珂說明書推薦對PN應(yīng)首先調(diào)整劑量BiPN具有劑量依賴性并多數(shù)可逆，可嚴(yán)格遵照藥物說明書中的劑量調(diào)整方案改變硼替佐米用藥頻率或用藥劑量，使PN發(fā)生率和嚴(yán)重程度下降。外周神經(jīng)病變癥狀和體征的嚴(yán)重程度*用法用量調(diào)整

1級（無癥狀；感覺異?；蛘呱罴‰旆瓷鋯适В话橛刑弁椿蛘吖δ軉适?/p>

不改變

1級伴有疼痛或者2級（中度癥狀；工具性日常活動（IADL）受限）**劑量降至1.0mg/m2或?qū)⒈酒返闹委煼桨父臑?.3mg/m2

每周1次

2級伴有疼痛或者3級（重度癥狀；自理性日常活動（ADL）受限***）

暫停本品的治療直至毒性癥狀緩解后恢復(fù)本品的治療，劑量降至0.7mg/m2

，每周注射1次

4級（導(dǎo)致危及生命；出現(xiàn)需緊急干預(yù)的指征）

停止本品的治療。硼替佐米相關(guān)神經(jīng)痛或外周感覺及運動神經(jīng)病變劑量調(diào)整指南*根據(jù)NCI常見毒性標(biāo)準(zhǔn)CTCAEv4.0分級；**工具性日?；顒覫ADL：系指做飯、購買雜物或衣物、打電話、理財?shù)龋?**自理性ADL：系指洗澡、穿衣和脫衣、自己吃飯、如廁、服藥且無需臥床。

萬珂說明書第5版調(diào)整硼替佐米用藥頻率后療效無顯著性差異Bringhenetal.Blood2010;116:4745-4753GIMEMA研究納入58個意大利研究中心的511例患者(≥65歲)接受硼替佐米每周1次或每周2次，結(jié)果表明每周1次和每周2次的PFS和OS無顯著差異。調(diào)整硼替佐米用藥頻率可降低PN的發(fā)生率及嚴(yán)重程度Bringhenetal.Blood2010;116:4745-4753GIMEMA研究結(jié)果表明，每周1次硼替佐