粉體學流變學基礎課件

第六章粉體學基礎第六章粉體學基礎1第一節(jié)概述粉體學(micromeritics)是研究無數(shù)個固體粒子集合體的基本性質(zhì)及其應用的科學。通常<100μm的粒子叫“粉”，容易產(chǎn)生粒子間的相互作用而流動性較差；>100μm的粒子叫“?！?，較難產(chǎn)生粒子間的相互作用而流動性較好。單體粒子叫一級粒子（primaryparticles)；聚結粒子叫二級粒子（secondparticle)。

第一節(jié)概述粉體學(micromeritics)是研究無2粉體的物態(tài)特征：①具有與液體相類似的流動性；②具有與氣體相類似的壓縮性；③具有固體的抗變形能力。粉體學是藥劑學的基礎理論，對制劑的處方設計、制劑的制備、質(zhì)量控制、包裝等都有重要指導意義。粉體的物態(tài)特征：3一、粒子徑與粒度分布二、粒子形態(tài)三、粒子的比表面積第二節(jié)粉體粒子的性質(zhì)一、粒子徑與粒度分布第二節(jié)粉體粒子的性質(zhì)4一、粒子徑與粒度分布粉體的粒子大小也稱粒度，含有粒子大小和粒子分布雙重含義，是粉體的基礎性質(zhì)。對于一個不規(guī)則粒子，其粒子徑的測定方法不同，其物理意義不同，測定值也不同。一、粒子徑與粒度分布粉體的粒子大小也稱粒度，含有粒子大小和粒51.幾何學粒子徑根據(jù)幾何學尺寸定義的粒子徑，一般用顯微鏡法、庫爾特計數(shù)法等測定。(1)三軸徑：在粒子的平面投影圖上測定長徑l與短徑b，在投影平面的垂直方向測定粒子的厚度h。反映粒子的實際尺寸。（一）粒子徑的表示方法幾何學粒子徑篩分徑有效徑表面積等價徑1.幾何學粒子徑（一）粒子徑的表示方法幾何學粒子徑篩分徑有效6(2)定向徑（投影徑）：Feret徑(或Green徑)：定方向接線徑，即一定方向的平行線將粒子的投影面外接時平行線間的距離。Krummbein徑：定方向最大徑，即在一定方向上分割粒子投影面的最大長度。Martin徑：定方向等分徑，即一定方向的線將粒子投影面積等份分割時的長度。(2)定向徑（投影徑）：7(3)Heywood徑：投影面積圓相當徑，即與粒子的投影面積相同圓的直徑，常用DH表示。(4)體積等價徑（equivalentvolumediameter)：與粒子的體積相同的球體直徑，也叫球相當徑。用庫爾特計數(shù)器測得，記作Dv。

粒子的體積V=πDv3/6(3)Heywood徑：投影面積圓相當徑，即與粒子的投影面積8又稱細孔通過相當徑。當粒子通過粗篩網(wǎng)且被截留在細篩網(wǎng)時，粗細篩孔直徑的算術或幾何平均值稱為篩分經(jīng)，記作DA。2.篩分徑（sievingdiameter）算術平均徑

DA=(a+b)/2幾何平均徑DA=(ab)1/2式中，a—粒子通過的粗篩網(wǎng)直徑；b—粒子被截留的細篩網(wǎng)直徑。粒徑的表示方式是（-a+b），即粒徑小于a，大于b。又稱細孔通過相當徑。當粒子通過粗篩網(wǎng)且被截留在細篩網(wǎng)時，粗細9粒徑相當于在液相中具有相同沉降速度的球形顆粒的直徑。該粒經(jīng)根據(jù)Stocks方程計算所得，因此有叫Stocks徑，記作DStk.3.有效徑（effectdiameter）DStk=18η(ρp-ρ1)·ght·[]1/2式中，ρp，ρ1—分別表示被測粒子與液相的密度；η—液相的粘度；h——等速沉降距離；t—沉降時間。粒徑相當于在液相中具有相同沉降速度的球形顆粒的直徑。該粒經(jīng)根10與欲測粒子具有等比表面積的球的直徑，記作DSV。采用透過法、吸附法測得比表面積后計算求得。這種方法求得的粒徑為平均徑，不能求粒度分布。DSV=Ф/SW·ρ式中，SW—比表面積，Ф—粒子的性狀系數(shù)，球體時Ф=6，其他形狀時一般情況下Ф=6.5~8。4.比表面積等價徑（equivalentspecificsurfacediameter）與欲測粒子具有等比表面積的球的直徑，記作DSV。采用透過法、11粒度分布（particlessizedistribution)表示不同粒徑的粒子群在粉體中所分布的情況，反映粒子大小的均勻程度。粒子群的粒度分布可用簡單的表格、繪畫和函數(shù)等形式表示。（二）粒度分布粒度分布（particlessizedistributi12頻率分布（frequncysizedistribution）表示與各個粒徑相對應得粒子在全粒子群中所占的百分數(shù)（微分型）累積分布（cumulativesizedistribution)表示小于（pass）或大于（on）某粒徑的粒子在全粒子群中所占的百分數(shù)（積分型）。1.頻率分布與累積分布頻率分布（frequncysizedistributio13百分數(shù)的基準可用個數(shù)基準（countbasis）、質(zhì)量基準（massbasis）、面積基準（surfacebasis）、體積基準（volumnbasis）、長度基準（lengthbasis）等表示。表示粒度分布時必須注明測定基準，不同的測定基準，所獲得的粒度分布曲線也不一樣。不同基準的粒度分布理論上可以互相換算。實際應用較多的是質(zhì)量和個數(shù)基準分布。百分數(shù)的基準可用個數(shù)基準（countbasis）、質(zhì)量基準14是指由不同粒徑組成的粒子群的平均粒徑。中位徑是最常用的平均徑，也叫中值徑，在累積分布中累積值正好為50%所對應的粒子徑，常用D50表示。（三）平均粒子徑是指由不同粒徑組成的粒子群的平均粒徑。中位徑是最常用的平均徑15

粒徑的測定方法與適用范圍（四）粒子徑的測定方法測定方法粒子經(jīng)(μm)

測定方法粒子經(jīng)(μm)光學顯微鏡0.5~電子顯微鏡0.001~篩分法40~沉降法0.5~200庫爾特計數(shù)法1~600氣體透過法1~100氮氣吸附法0.03~1粒徑的測定方法與適用范圍（四）粒子徑的測定方法測16是將粒子放在顯微鏡下，根據(jù)投影像測得粒徑的方法，主要測定幾何粒徑。光學顯微鏡可以測定微米級的粒徑，電子顯微鏡可以測定納米級的粒徑。測定時應避免粒子間的重疊，以免產(chǎn)生測定的誤差。主要測定以個數(shù)、面積為基準的粒度分布。1.顯微鏡法（microscopicmethod）是將粒子放在顯微鏡下，根據(jù)投影像測得粒徑的方法，主要測定幾何17將粒子群混懸于電解質(zhì)溶液中，隔壁上設有一個細孔，孔兩側各有電極，電極間有一定電壓，當粒子通過細孔時，粒子容積排除孔內(nèi)電解質(zhì)而電阻發(fā)生改變。利用電阻與粒子的體積成正比的關系將電信號換算成粒徑，以測定粒徑與其分布。測得的是等體積球相當徑，粒徑分布以個數(shù)或體積為基準?；鞈覄⑷閯?、脂質(zhì)體、粉末藥物等可以用本法測定。2.庫爾特計數(shù)法（coultercountermethod）將粒子群混懸于電解質(zhì)溶液中，隔壁上設有一個細孔，孔兩側各有電18是液相中混懸的粒子在重力場中恒速沉降時，根據(jù)Stocks方程求出粒徑的方法。Stocks方程適用于100μm以下的粒徑的測定，常用Andreasen吸管法。測得的粒徑分布是以重量為基準的。Stocks徑的測定方法還有離心法、比濁法、沉淀天平法、光掃描快速粒度測定法等。3.沉降法（sedimentationmethod）是液相中混懸的粒子在重力場中恒速沉降時，根據(jù)Stocks方程19是利用粉體的比表面積隨粒徑的減少而迅速增加的原理，通過粉體層中比表面積的信息與粒徑的關系求得平均粒徑的方法?？蓽y定100μm的粒子，但不能測定粒度分布。4.比表面積法（specificsurfaceareamethod）是利用粉體的比表面積隨粒徑的減少而迅速增加的原理，通過粉體層20是應用最廣的測量方法。常用的測定范圍在45μm以上。方法：將篩子由粗到細按篩號順序上下排列，將一定量粉體樣品置于最上層中，振動一定時間，稱量各個篩號上的粉體重量，求得各篩號上的不同粒徑重量百分數(shù)，獲得以重量為基準的篩分粒徑分布及平均粒徑。5.篩分法（sievingmethod）是應用最廣的測量方法。常用的測定范圍在45μm以上。5.篩21篩號與篩號尺寸：篩號常用“目”表示?！澳俊毕抵冈诤Y面的25.4mm（1英寸）長度上開有的孔數(shù)。如開有30個孔，稱30目篩，孔徑大小是24.5mm/30再減去篩繩的直徑。所用篩繩的直徑不同，篩孔大小也不同。因此必須注明篩孔尺寸。各國的標準篩號及篩孔尺寸有所不同，中國藥典在R40/3系列規(guī)定了藥篩的九個篩號。5.篩分法（sievingmethod）篩號與篩號尺寸：篩號常用“目”表示?！澳俊毕抵冈诤Y面的25.22系指一個粒子的輪廓或表面上各點所構成的圖像。定量描述粒子幾何形狀的方法：形狀指數(shù)（shapeindex）和形狀系數(shù)（shapefactor）。將粒子的各種無因次組合稱為形狀指數(shù)，將立體幾何各變量的關系定義為形狀系數(shù)。二、粒子形態(tài)系指一個粒子的輪廓或表面上各點所構成的圖像。二、粒子形態(tài)231.球形度（degreeofsphericility）也叫真球度，表示粒子接近球體的程度。某粒子的球形度越接近于1，該粒子越接近于球。（一）形狀指數(shù)φ=粒子投影面相當徑粒子投影最小外接圓直徑1.球形度（degreeofsphericility）242.圓形度（degreeofcircularity）：表示粒子的投影面接近于圓的程度。（一）形狀指數(shù)Φc=πDH/L式中，DH—Heywood徑(DH=(4A/π)1/2)；L—粒子的投影周長。2.圓形度（degreeofcircularity）：25將平均粒徑為D，體積為Vp，表面積為S的粒子的各種形態(tài)系數(shù)包括：1.體積形態(tài)系數(shù)Φv=Vp/D32.表面積形態(tài)系數(shù)Φs=S/D23.比表面積形態(tài)系數(shù)Φ=Φs/Φv粒子的比表面積形狀系數(shù)越接近于6，該粒子越接近于球體或立方體，不對稱粒子的比表面積形態(tài)系數(shù)大于6，常見粒子的比表面積形狀系數(shù)在6~8范圍內(nèi)。（二）形狀系數(shù)將平均粒徑為D，體積為Vp，表面積為S的粒子的各種形態(tài)系數(shù)包26三、粒子的比表面積（一）比表面積的表示方法粒子的比表面積(specificsurfacearea)的表示方法根據(jù)計算基準不同可分為體積比表面積SV和重量比表面積SW。Sw=6/dvs；Sv=6/dvsSw,Sv分別為重量和體積比表面積，為粒子真密度，dvs體積面積平均數(shù)徑。比表面積是表征粉體中粒子粗細的一種量度，也是表示固體吸附能力的重要參數(shù)?？捎糜谟嬎銦o孔粒子和高度分散粉末的平均粒徑。三、粒子的比表面積（一）比表面積的表示方法27直接測定粉體比表面積的常用方法有：

氣體吸附法氣體透過法氣體透過法只能測粒子外部比表面積，粒子內(nèi)部空隙的比表面積不能測，因此不適合用于多孔形粒子的比表面積的測定。還有溶液吸附、浸潤熱、消光、熱傳導、陽極氧化原理等方法。（二）比表面積的測定方法直接測定粉體比表面積的常用方法有：（二）比表面積的測定方法28第三節(jié)粉體的密度與空隙率（一）粉體密度的概念粉體的密度系指單位體積粉體的質(zhì)量。由于粉體的顆粒內(nèi)部和顆粒間存在空隙，粉體的體積具有不同的含義。粉體的密度根據(jù)所指的體積不同分為：真密度、顆粒密度、松密度三種。一、粉體的密度第三節(jié)粉體的密度與空隙率（一）粉體密度的概念一、粉體的密291.真密度（truedensity)ρt是指粉體質(zhì)量（W）除以不包括顆粒內(nèi)外空隙的體積（真體積Vt）求得的密度。ρt=w/Vt2.顆粒密度（granuledensity)ρg是指粉體質(zhì)量除以包括開口細孔與封閉細孔在內(nèi)的顆粒體積Vg所求得密度。ρg=w/Vg1.真密度（truedensity)ρt是指粉體質(zhì)量（W30是指粉體質(zhì)量除以該粉體所占容器的體積V求得的密度，亦稱堆密度。填充粉體時，經(jīng)一定規(guī)律振動或輕敲后測得的密度稱振實密度（tapdensity）ρbt。3.松密度（bulkdensity)ρbρb=w/Vt若顆粒致密，無細孔和空洞，則ρt=ρg一般：ρt≥ρg

＞ρbt

≥ρb是指粉體質(zhì)量除以該粉體所占容器的體積V求得的密度，亦稱堆密度311.真密度與顆粒粒度的測定：常用的方法是用液體或氣體將粉體置換的方法。（1）液浸法：采用加熱或減壓脫氣法測定粉體所排開的液體體積，即為粉體的真體積。當測定顆粒密度時，方法相同，但采用的液體不同，多采用水銀或水。（2）壓力比較法常用于藥品、食品等復雜有機物的測定。（二）粉體密度的測定方法1.真密度與顆粒粒度的測定：常用的方法是用液體或氣體將粉體置32將粉體裝入容器中所測得的體積包括粉體真體積、粒子內(nèi)空隙、粒子間空隙等。測量容器的形狀、大小、物料的裝填速度及裝填方式等均影響粉體體積。不施加外力時所測得的密度為最松松密度，施加外力而使粉體處于最緊充填狀態(tài)下所測得的密度是最緊松密度。最終振蕩體積不變時測得的振實密度即為最緊松密度。2.松密度與振實密度的測定將粉體裝入容器中所測得的體積包括粉體真體積、粒子內(nèi)空隙、粒子33空隙率（porosity）是粉體層中空隙所占有的比率。粒子內(nèi)孔隙率內(nèi)=Vg-Vt/Vg=1-g/t粒子間孔隙率間=V-Vg/V=1-b/g總孔隙率總=V-Vt/V=1-b/t二、粉體的空隙率空隙率（porosity）是粉體層中空隙所占有的比率。二、粉34第四節(jié)粉體的流動性與充填性粉體的流動性（flowability）與粒子的形狀、大小、表面狀態(tài)、密度、空隙率等有關。對顆粒劑、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異以及正常的操作影響很大。粉體的流動包括重力流動、壓縮流動、流態(tài)化流動等多種形式。一、粉體的流動性第四節(jié)粉體的流動性與充填性粉體的流動性（flowabil35靜止狀態(tài)的粉體堆積體自由表面與水平面之間的夾角為休止角，用表示，越小流動性越好。tan=h/r常用的測定方法有注入法、排出法、傾斜角法等，測定方法不同所得數(shù)據(jù)有所不同，重現(xiàn)性差。粘性粉體或粒徑小于100~200μm的粉體粒子間相互作用力較大而流動性差，相應地所測休止角較大。（一）粉體流動性的評價與測定方法1.休止角(angleofrepose)

靜止狀態(tài)的粉體堆積體自由表面與水平面之間的夾角為休止角，用36是將物料加入漏斗中，測量全部物料流出所需的時間，即為流出速度。粉體流動性差時可加入100

μm的玻璃球助流。流出速度越大，粉體流動性越好。2.流出速度(flowvelocity)

是將物料加入漏斗中，測量全部物料流出所需的時間，即為流出速度37C=(ρf-ρ0)/ρf×100%式中，C為壓縮度；ρ0為最松密度；ρf為最緊密度。壓縮度是粉體流動性的重要指標，其大小反映粉體的凝聚性、松軟狀態(tài)。壓縮度20%以下流動性較好。壓縮度增大時流動性下降。3.壓縮度(compressibility)

C=(ρf-ρ0)/ρf×100%3.壓縮度(381.增大粒子大小對于粘附性的粉狀粒子進行造粒，以減少粒子間的接觸點數(shù)，降低粒子間的附著力、凝聚力。2.粒子形態(tài)及表面粗糙度球形粒子的光滑表面，能減少接觸點數(shù)，減少摩擦力。3.含濕量適當干燥有利于減弱粒子間的作用力。4.加入助流劑的影響加入0.5%～2%滑石粉、微粉硅膠等助流劑可大大改善粉體的流動性。但過多使用反而增加阻力。（二）粉體流動性的影響因素與改善方法1.增大粒子大?。ǘ┓垠w流動性的影響因素與改善方法39（一）粉體的填充性的表示方法粉體的填充性是粉體集合體的基本性質(zhì)，在片劑、膠囊劑的填充過程中具有重要意義。填充性可用松比容(specific)、松密度(bulkdensity)、空隙率(porosity)、空隙比(voidratio)、充填率(packingfraction)、配位數(shù)(coordinationnumber)來表示。二、粉體的填充性（一）粉體的填充性的表示方法粉體的填充性是粉體集合體的基本性40（二）顆粒的排列模型顆粒的裝填方式影響到粉體的體積與空隙率。粒子的排列方式中最簡單的模型是大小相等的球形粒子的充填方式。Graton-Fraser模型。（二）顆粒的排列模型顆粒的裝填方式影響到粉體的體積與空隙率。41容器中輕輕加入粉體后給予振蕩或沖擊時，粉體層的體積減少。充填速度可由久野方程和川北方程分析。久野方程:n/C=1/ab+n/a川北方程:ln(ρf-ρn)=-kn+ln(ρf-ρ0)式中，ρ0、ρn、ρf分別表示最初(0次)，n次，最終(體積不變)的密度；C為體積的減少度，C=(V0-Vn)/V0；a為最終的體積減少度，a值越小流動性越好；k、b為充填速度常數(shù)，其值越大充填速度越大，充填越容易。（三）充填狀態(tài)的變化與速度方程容器中輕輕加入粉體后給予振蕩或沖擊時，粉體層的體積減少。（三42（四）助流劑對充填性的影響助流劑的粒徑一般為40μm左右，與粉體混合時在粒子表面附著，減弱粒子間的粘附從而增強流動性，增大充填密度。用量為0.05%-0.1%(w/w)。（四）助流劑對充填性的影響助流劑的粒徑一般為40μm左右，與43第五節(jié)粉體的吸濕性與潤濕性第五節(jié)粉體的吸濕性與潤濕性44吸濕性(moistureabsorption)是指固體表面吸附水分的現(xiàn)象。危害：可使粉末的流動性下降、固結、潤濕、液化等，甚至促進化學反應而降低藥物的穩(wěn)定性。藥物的吸濕特性可用吸濕平衡曲線表示。一、吸濕性吸濕性(moistureabsorption)是指固體表面45水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當相對濕度增大到一定值時，吸濕性急劇增加，一般把這個吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度(criticalrelativehumidity,CRH)。（一）水溶性藥物的吸濕性水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當相對濕度增46混合物的吸濕性：水溶性物質(zhì)的更強，根據(jù)Elder假說，水溶性藥物混合物的CRH約等于各成分CRH的乘積，而與各成分的量無關。

CRHAB=CRHA·CRHB使用Elder方程的條件是各成分間不發(fā)生相互作用，因此該假說不適用于含同離子或水溶液中形成復合物的體系?；旌衔锏奈鼭裥裕核苄晕镔|(zhì)的更強，根據(jù)Elder假說，水溶性47測定CRH的意義：(1)CRH值可作為藥物吸濕性指標，一般CRH愈大，愈不易吸濕；(2)為生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境提供參考；(3)為選擇防濕性輔料提供參考，一般應選擇CRH值大的物料作輔料。測定CRH的意義：(1)CRH值可作為藥物吸濕性指標，一般C48(二)水不溶性藥物的吸濕性水不溶性藥物的吸濕性隨著相對濕度的變化而緩慢發(fā)生變化，沒有臨界點。水不溶性藥物的混合物的吸濕性具有加和性。(二)水不溶性藥物的吸濕性水不溶性藥物的吸濕性隨著相對濕度49粉體學流變學基礎課件50潤濕性(wetting)是指固體界面由固-氣界面變?yōu)楣?液界面現(xiàn)象。粉體的潤濕性對片劑、顆粒劑等到固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。固體的潤濕性用接觸角θ表示。液滴在固體表面上所受的力達平衡時符合Yong’s公式：γsg=γsl+γlgcosθ式中，γsg、γsl、γlg分別固-氣、固-液、氣-液間的界面張力。二、潤濕性(一)潤濕性潤濕性(wetting)是指固體界面由固-氣界面變?yōu)楣?51θ=0o，完全潤濕；θ=180o，完全不潤濕；θ=0-90o，能被潤濕；θ=90-180o，不被潤濕。θ=0o，完全潤濕；θ=180o，完全不潤濕；θ=0-9521.將粉體壓縮成平面水平放置后滴上液滴直接由量角器測定。2.在圓筒管里精密充填粉體下端用濾紙輕輕堵住后接觸水面，測定水在管內(nèi)粉體層中上升的高度與時間。根據(jù)Washburn公式計算接觸角：h2=rtYlcosθ/2η式中，h為t時間內(nèi)液體上升的高度；Yl、η分別為液體的表面張力與粘度；r為粉體層內(nèi)毛細管半徑。由于毛細管半徑不好測定，常用于比較相對潤濕性。（二）接觸角的測定方法1.將粉體壓縮成平面（二）接觸角的測定方法53第六節(jié)粘附性與凝聚性粘附性(adhesion)是指不同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子與器壁間的粘附。凝聚性(cohesion，粘著性)是指同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子之間發(fā)生粘附而形成聚集體(randomfloc)。產(chǎn)生粘附性和凝聚性的原因：1、在干燥狀態(tài)下主要是由于范德華力與靜電力發(fā)揮作用；2、在潤濕狀態(tài)下主要由于粒子表面存在的水分形成液體橋或由于水分的蒸發(fā)而產(chǎn)生固體橋發(fā)揮作用。第六節(jié)粘附性與凝聚性粘附性(adhesion)是指不同54第七節(jié)粉體的壓縮性質(zhì)壓縮性(compressibility)表示粉體在壓力下體積減少的能力。成形性(compactibility)表示物料緊密結合成一定形狀的能力。粉體的壓縮性和成形性簡稱壓縮成形性。壓縮成形理論以及各種物料的壓縮特性，對于處方篩選與工藝選擇具有重要意義。一、粉體的壓縮特性第七節(jié)粉體的壓縮性質(zhì)壓縮性(compressibili55（一）壓縮力與體積的變化粉體的壓縮過程中伴隨著體積的縮小，固體顆粒被壓縮成緊密的結合體，然而其體積的變化較復雜。粒子經(jīng)過滑動或重新排列彈性變形塑性變形或破碎以塑性變形為主的固體晶格壓密過程？（一）壓縮力與體積的變化粉體的壓縮過程中伴隨著體積的縮小，固56（二）壓縮循環(huán)圖1.壓縮過程中力的分析

Fa-上沖力

Fb-下沖力

Fr-徑向傳遞力

Fd-模壁摩擦力（二）壓縮循環(huán)圖1.壓縮過程中力的分析Fa-上沖力

Fb57①徑向力與軸向力的關系式：Fr=νFa/(1-ν)式中，ν為泊松比，是橫向應變與縱向應變之比(ν=|ε橫/ε縱|)，通常為0.4-0.5。②壓力傳遞率(Fb/Fa)：當壓縮達最高點時上、下沖力之比。ln(Fb/Fa)=-4μKh/D式中，μ為顆粒與模壁的摩擦系數(shù)，μ=Fd/Fr；K為徑向力與上沖力之比，K=Fr/Fa；D為成形物直徑；h為成形物高度。③摩擦力Fd=Fa-Fb壓力的傳遞率越高，成形物內(nèi)部的壓力分布越均勻，最高為100%。各力之間關系：①徑向力與軸向力的關系式：58在一個循環(huán)壓縮過程中徑向力與軸向力的變化可用壓縮循環(huán)圖表示。物料為完全彈性物質(zhì)時壓縮循環(huán)圖變?yōu)橹本€，即壓縮過程與解除壓力過程都在一條直線上變化。2.壓縮循環(huán)圖FuFRASCDBO在一個循環(huán)壓縮過程中徑向力與軸向力的變化可用壓縮循環(huán)圖表示。591.壓縮力與沖位移（壓縮曲線）（三）壓縮功與彈性功

ABCQO2314上沖移動距離（mm）壓縮應力（Mpa)1.壓縮力與沖位移（壓縮曲線）（三）壓縮功與彈性功ABCQ602.壓縮功(compressivework)

壓縮功=壓縮力×距離3.彈性功(elasticwork)塑性較好的物質(zhì)一般在1~2次壓縮就能完成塑性變形，彈性較強的物質(zhì)在重復壓縮十幾次甚至二十多次才能完成塑性變形。2.壓縮功(compressivework)61二、粉體的壓縮方程有關壓縮的特性方程有20余種，其中在醫(yī)藥品的壓縮成形研究中應用較多的方程為Heckel方程、Cooper-Eaton方程和川北方程等。二、粉體的壓縮方程有關壓縮的特性方程有20余種，其中在醫(yī)藥品62第七章

流變學基礎第七章

流變學基礎63第一節(jié)概述流變學(rheology)系指研究物體變形和流動的科學，1929年由Bengham和Crawford提出。物體的二重性：物體在外力作用下可觀察到變形和流動現(xiàn)象。流變性：物體在外力作用下表現(xiàn)出來的變形性和流動性。流動是液體和氣體的主要性質(zhì)之一，流動的難易程度與流體本身的粘性有關，因此流動可視為一種非可逆性變形過程。一、流變學的基本概念（一）流變學研究內(nèi)容

第一節(jié)概述流變學(rheology)系指研究物體變形和流64剪切應力與剪切速度是表征體系流變性質(zhì)的兩個基本參數(shù)。流體的層流速度不同，形成速度梯度，或稱剪切速度。速度梯度的產(chǎn)生是由于流動阻力的存在，流動較慢的液層阻滯流動較快液層的運動。使各液層間產(chǎn)生相對運動的外力叫剪切力，在單位液層面積（A）上所需施加的這種力稱為剪切應力，簡稱剪切力。（二）剪切應力和剪切速度

剪切應力與剪切速度是表征體系流變性質(zhì)的兩個基本參數(shù)。（二）剪65二、流變學在藥劑學中的應用流變學理論對乳劑、混懸劑、半固體制劑等劑型設計、處方組成以及制備、質(zhì)量控制等研究具有重要意義。二、流變學在藥劑學中的應用流變學理論對乳劑、混懸劑、半固體制66（一）流變學在混懸劑中的應用混懸劑靜止狀態(tài)時的剪切應力忽略不計，但振搖后把制劑從容器中倒出時存在較大的剪切速度。混懸劑在貯藏過程中若剪切速度小，則顯示較高的粘性；若剪切速度大，則顯示較低的粘性?；鞈覄┰谡駬u、倒出及鋪展時能自由流動是形成理想的混懸劑的最佳條件。（一）流變學在混懸劑中的應用混懸劑靜止狀態(tài)時的剪切應力忽略不67乳劑在制備和使用過程中經(jīng)常會受到各種剪切力的影響，大部分乳劑表現(xiàn)為非牛頓流動。在使用和制備條件下乳劑的特性是否適宜，主要由制劑的流動性決定。體現(xiàn)在乳劑鋪展性、通過性、適應性等方面。掌握制劑處方對乳劑流動性的影響非常重要。（二）流變學在乳劑中的應用乳劑在制備和使用過程中經(jīng)常會受到各種剪切力的影響，大部分乳劑68（三）流變學在半固體制劑中的應用半固體制劑的處方組成發(fā)生變化時可改變其流變性質(zhì)。外界因素（如溫度等）也對半固體制劑的流變性質(zhì)有影響。具有適宜的粘度是半固體制劑的處方設計和制備工藝過程優(yōu)化的關鍵。（三）流變學在半固體制劑中的應用半固體制劑的處方組成發(fā)生變化69流變學在藥學中應用

液體半固體固體制備工藝a.混合皮膚表面上制劑的壓片或填充膠囊時裝量的生產(chǎn)能力鋪展性和粘附性粉體的流動

b.由剪切引起的從瓶或管狀容器中粉末狀或顆粒狀操作效率的提高分散系粒子的粉碎制劑的擠出固體充填性c.容器中的液體與液體能夠混合的的流出和流入固體量

d.通過管道輸送從基質(zhì)中藥物的釋放液體的制劑過程

e.分散體系的物理穩(wěn)定性流變學在藥學中應用液體70一、牛頓流動理想的液體服從牛頓粘度法則(1687年，牛頓定律，Newtonianequation)，即剪切應力S與剪切速度D成正比：S=F/A=D

D為剪切速度，S為剪切應力，F(xiàn)為A面積上施加的力，為粘度或粘度系數(shù)[單位Pa·s，1Pa·s=10P(泊)]，流度(fluidity)：=1/,即粘度的倒數(shù)。運動粘度：粘度與同溫度的密度之比值(/),再乘以106，單位mm/s。第二節(jié)流變性質(zhì)一、牛頓流動理想的液體服從牛頓粘度法則(1687年，牛頓定律71牛頓液體：服從牛頓定律的液體。牛頓液體的特點：①一般為低分子的純液體或稀溶液；②在一定溫度下，牛頓液體的粘度為常數(shù)，它只是溫度的函數(shù)，隨溫度升高而減小。一、牛頓流動牛頓液體：服從牛頓定律的液體。一、牛頓流動72二、非牛頓流動非牛頓液體(nonNewtonianfluid):不符合牛頓定律的液體，如乳劑、混懸劑、高分子溶液、膠體溶液、軟膏以及固—液的不穩(wěn)定體系等。粘度曲線(viscostycurve)或流動曲線(flowcurve):把切變速度D隨切應力S而變化的規(guī)律繪制成的曲線。流動方程式(rheologicalequation):表示流動曲線形狀的數(shù)學關系式。按非牛頓液體流動曲線為類型可將非牛頓液分為塑性流動、假塑性流動、脹性流動、觸變流動。二、非牛頓流動非牛頓液體(nonNewtonianflui73A-牛頓流體；B-塑性流體；C-假塑性流體；D-脹性流體；E-觸變性流體A-牛頓流體；B-塑性流體；C-假塑性流體；D-脹74(一)塑性流動(plasticflow)塑性流動：不過原點；有屈服值S0；當切應力S<S0時，形成向上彎曲的曲線；當切應力S>S0時，剪切速度D和剪切應力呈直線關系。塑性(plastisity)屈服值(yieldvalue)：引起塑性液體流動的最低切應力S0。塑性粘度(plasticviscosity):塑性液體的粘度pl。塑性液體的流動公式：D=(S-S0)/pl

D為切變速度，S為切應力，S0為屈服值，pl為塑性粘度。在制劑中表現(xiàn)為塑性流動的劑型有濃度較高的乳劑、混懸劑、單糖漿、涂劑。(一)塑性流動(plasticflow)塑性流動：不過原點75塑性流體的結構變化示意圖塑性流體的結構變化示意圖76(二)假塑性流動(pseudoplasticflow)假塑性流動：沒屈服值；過原點；剪切速度增大，形成向下彎的上升曲線，粘度下降，液體變稀。假塑性液體的流動公式：D=Sn/a或logD=log1/a+nlogSD為剪切速度；S為剪切應力；a為表觀粘度(隨切變速度的不同而不同）；n>1，a隨S增加而增加。在制劑中表現(xiàn)為假塑性流動的劑型有某些親水性高分子溶液及微粒分散體系處于絮凝狀態(tài)的液體。(二)假塑性流動(pseudoplasticflow)假塑77假塑性流體的結構變化示意圖假塑性流體的結構變化示意圖78(三)脹性流動(dilatantflow)脹性流動：沒屈服值；過原點；剪切速度很小時，液體流動速度較大，當剪切速度逐漸增加時，液體流動速度逐漸減小，液體對流動的阻力增加，表觀粘度增加，流動曲線向上彎曲。在制劑中表現(xiàn)為脹性流動的劑型為含有大量固體微粒的高濃度混懸劑如50%淀粉混懸劑、糊劑等。(三)脹性流動(dilatantflow)脹性流動：沒屈服79脹性流體的結構變化示意圖脹性流體的結構變化示意圖80(四)觸變流動(thixotropicflow)隨著剪切應力增大，粘度下降，剪切應力消除后粘度在等溫條件下緩慢地恢復到原來狀態(tài)的現(xiàn)象稱為觸變性。產(chǎn)生觸變的原因：對流體施加剪切力后，破壞了液體內(nèi)部的網(wǎng)狀結構，當剪切力減小時，液體又重新恢復原有結構，恢復過程所需時間較長，因而觸變流動曲線中上行線和下行線就不重合。觸變流動的特點：等溫的溶膠和凝膠的可逆轉換。塑性流體、假塑性流體、脹性流體中多數(shù)具有觸變性。(四)觸變流動(thixotropicflow)隨著剪切應81(五)粘彈性(viscoelasticity)高分子物質(zhì)或分散體系具有粘性(viscosity)和彈性(elasticity)雙重特性，稱之為粘彈性(viscoelasticity)。物質(zhì)被施加一定的壓力而變形，并使其保持一定應力時，應力隨時間而減少，此現(xiàn)象稱為應力緩和(stressrelaxation)。對物質(zhì)附加一定的重量時，表現(xiàn)為一定的伸展性或形變，而且隨時間變化，此現(xiàn)象稱為蠕變性(creep)。(五)粘彈性(viscoelasticity)高分子物質(zhì)或分82第三節(jié)蠕變性質(zhì)的測定方法第三節(jié)蠕變性質(zhì)的測定方法83EndEnd84第六章粉體學基礎第六章粉體學基礎85第一節(jié)概述粉體學(micromeritics)是研究無數(shù)個固體粒子集合體的基本性質(zhì)及其應用的科學。通常<100μm的粒子叫“粉”，容易產(chǎn)生粒子間的相互作用而流動性較差；>100μm的粒子叫“?！?，較難產(chǎn)生粒子間的相互作用而流動性較好。單體粒子叫一級粒子（primaryparticles)；聚結粒子叫二級粒子（secondparticle)。

第一節(jié)概述粉體學(micromeritics)是研究無86粉體的物態(tài)特征：①具有與液體相類似的流動性；②具有與氣體相類似的壓縮性；③具有固體的抗變形能力。粉體學是藥劑學的基礎理論，對制劑的處方設計、制劑的制備、質(zhì)量控制、包裝等都有重要指導意義。粉體的物態(tài)特征：87一、粒子徑與粒度分布二、粒子形態(tài)三、粒子的比表面積第二節(jié)粉體粒子的性質(zhì)一、粒子徑與粒度分布第二節(jié)粉體粒子的性質(zhì)88一、粒子徑與粒度分布粉體的粒子大小也稱粒度，含有粒子大小和粒子分布雙重含義，是粉體的基礎性質(zhì)。對于一個不規(guī)則粒子，其粒子徑的測定方法不同，其物理意義不同，測定值也不同。一、粒子徑與粒度分布粉體的粒子大小也稱粒度，含有粒子大小和粒891.幾何學粒子徑根據(jù)幾何學尺寸定義的粒子徑，一般用顯微鏡法、庫爾特計數(shù)法等測定。(1)三軸徑：在粒子的平面投影圖上測定長徑l與短徑b，在投影平面的垂直方向測定粒子的厚度h。反映粒子的實際尺寸。（一）粒子徑的表示方法幾何學粒子徑篩分徑有效徑表面積等價徑1.幾何學粒子徑（一）粒子徑的表示方法幾何學粒子徑篩分徑有效90(2)定向徑（投影徑）：Feret徑(或Green徑)：定方向接線徑，即一定方向的平行線將粒子的投影面外接時平行線間的距離。Krummbein徑：定方向最大徑，即在一定方向上分割粒子投影面的最大長度。Martin徑：定方向等分徑，即一定方向的線將粒子投影面積等份分割時的長度。(2)定向徑（投影徑）：91(3)Heywood徑：投影面積圓相當徑，即與粒子的投影面積相同圓的直徑，常用DH表示。(4)體積等價徑（equivalentvolumediameter)：與粒子的體積相同的球體直徑，也叫球相當徑。用庫爾特計數(shù)器測得，記作Dv。

粒子的體積V=πDv3/6(3)Heywood徑：投影面積圓相當徑，即與粒子的投影面積92又稱細孔通過相當徑。當粒子通過粗篩網(wǎng)且被截留在細篩網(wǎng)時，粗細篩孔直徑的算術或幾何平均值稱為篩分經(jīng)，記作DA。2.篩分徑（sievingdiameter）算術平均徑

DA=(a+b)/2幾何平均徑DA=(ab)1/2式中，a—粒子通過的粗篩網(wǎng)直徑；b—粒子被截留的細篩網(wǎng)直徑。粒徑的表示方式是（-a+b），即粒徑小于a，大于b。又稱細孔通過相當徑。當粒子通過粗篩網(wǎng)且被截留在細篩網(wǎng)時，粗細93粒徑相當于在液相中具有相同沉降速度的球形顆粒的直徑。該粒經(jīng)根據(jù)Stocks方程計算所得，因此有叫Stocks徑，記作DStk.3.有效徑（effectdiameter）DStk=18η(ρp-ρ1)·ght·[]1/2式中，ρp，ρ1—分別表示被測粒子與液相的密度；η—液相的粘度；h——等速沉降距離；t—沉降時間。粒徑相當于在液相中具有相同沉降速度的球形顆粒的直徑。該粒經(jīng)根94與欲測粒子具有等比表面積的球的直徑，記作DSV。采用透過法、吸附法測得比表面積后計算求得。這種方法求得的粒徑為平均徑，不能求粒度分布。DSV=Ф/SW·ρ式中，SW—比表面積，Ф—粒子的性狀系數(shù)，球體時Ф=6，其他形狀時一般情況下Ф=6.5~8。4.比表面積等價徑（equivalentspecificsurfacediameter）與欲測粒子具有等比表面積的球的直徑，記作DSV。采用透過法、95粒度分布（particlessizedistribution)表示不同粒徑的粒子群在粉體中所分布的情況，反映粒子大小的均勻程度。粒子群的粒度分布可用簡單的表格、繪畫和函數(shù)等形式表示。（二）粒度分布粒度分布（particlessizedistributi96頻率分布（frequncysizedistribution）表示與各個粒徑相對應得粒子在全粒子群中所占的百分數(shù)（微分型）累積分布（cumulativesizedistribution)表示小于（pass）或大于（on）某粒徑的粒子在全粒子群中所占的百分數(shù)（積分型）。1.頻率分布與累積分布頻率分布（frequncysizedistributio97百分數(shù)的基準可用個數(shù)基準（countbasis）、質(zhì)量基準（massbasis）、面積基準（surfacebasis）、體積基準（volumnbasis）、長度基準（lengthbasis）等表示。表示粒度分布時必須注明測定基準，不同的測定基準，所獲得的粒度分布曲線也不一樣。不同基準的粒度分布理論上可以互相換算。實際應用較多的是質(zhì)量和個數(shù)基準分布。百分數(shù)的基準可用個數(shù)基準（countbasis）、質(zhì)量基準98是指由不同粒徑組成的粒子群的平均粒徑。中位徑是最常用的平均徑，也叫中值徑，在累積分布中累積值正好為50%所對應的粒子徑，常用D50表示。（三）平均粒子徑是指由不同粒徑組成的粒子群的平均粒徑。中位徑是最常用的平均徑99

粒徑的測定方法與適用范圍（四）粒子徑的測定方法測定方法粒子經(jīng)(μm)

測定方法粒子經(jīng)(μm)光學顯微鏡0.5~電子顯微鏡0.001~篩分法40~沉降法0.5~200庫爾特計數(shù)法1~600氣體透過法1~100氮氣吸附法0.03~1粒徑的測定方法與適用范圍（四）粒子徑的測定方法測100是將粒子放在顯微鏡下，根據(jù)投影像測得粒徑的方法，主要測定幾何粒徑。光學顯微鏡可以測定微米級的粒徑，電子顯微鏡可以測定納米級的粒徑。測定時應避免粒子間的重疊，以免產(chǎn)生測定的誤差。主要測定以個數(shù)、面積為基準的粒度分布。1.顯微鏡法（microscopicmethod）是將粒子放在顯微鏡下，根據(jù)投影像測得粒徑的方法，主要測定幾何101將粒子群混懸于電解質(zhì)溶液中，隔壁上設有一個細孔，孔兩側各有電極，電極間有一定電壓，當粒子通過細孔時，粒子容積排除孔內(nèi)電解質(zhì)而電阻發(fā)生改變。利用電阻與粒子的體積成正比的關系將電信號換算成粒徑，以測定粒徑與其分布。測得的是等體積球相當徑，粒徑分布以個數(shù)或體積為基準?；鞈覄?、乳劑、脂質(zhì)體、粉末藥物等可以用本法測定。2.庫爾特計數(shù)法（coultercountermethod）將粒子群混懸于電解質(zhì)溶液中，隔壁上設有一個細孔，孔兩側各有電102是液相中混懸的粒子在重力場中恒速沉降時，根據(jù)Stocks方程求出粒徑的方法。Stocks方程適用于100μm以下的粒徑的測定，常用Andreasen吸管法。測得的粒徑分布是以重量為基準的。Stocks徑的測定方法還有離心法、比濁法、沉淀天平法、光掃描快速粒度測定法等。3.沉降法（sedimentationmethod）是液相中混懸的粒子在重力場中恒速沉降時，根據(jù)Stocks方程103是利用粉體的比表面積隨粒徑的減少而迅速增加的原理，通過粉體層中比表面積的信息與粒徑的關系求得平均粒徑的方法。可測定100μm的粒子，但不能測定粒度分布。4.比表面積法（specificsurfaceareamethod）是利用粉體的比表面積隨粒徑的減少而迅速增加的原理，通過粉體層104是應用最廣的測量方法。常用的測定范圍在45μm以上。方法：將篩子由粗到細按篩號順序上下排列，將一定量粉體樣品置于最上層中，振動一定時間，稱量各個篩號上的粉體重量，求得各篩號上的不同粒徑重量百分數(shù)，獲得以重量為基準的篩分粒徑分布及平均粒徑。5.篩分法（sievingmethod）是應用最廣的測量方法。常用的測定范圍在45μm以上。5.篩105篩號與篩號尺寸：篩號常用“目”表示?！澳俊毕抵冈诤Y面的25.4mm（1英寸）長度上開有的孔數(shù)。如開有30個孔，稱30目篩，孔徑大小是24.5mm/30再減去篩繩的直徑。所用篩繩的直徑不同，篩孔大小也不同。因此必須注明篩孔尺寸。各國的標準篩號及篩孔尺寸有所不同，中國藥典在R40/3系列規(guī)定了藥篩的九個篩號。5.篩分法（sievingmethod）篩號與篩號尺寸：篩號常用“目”表示?！澳俊毕抵冈诤Y面的25.106系指一個粒子的輪廓或表面上各點所構成的圖像。定量描述粒子幾何形狀的方法：形狀指數(shù)（shapeindex）和形狀系數(shù)（shapefactor）。將粒子的各種無因次組合稱為形狀指數(shù)，將立體幾何各變量的關系定義為形狀系數(shù)。二、粒子形態(tài)系指一個粒子的輪廓或表面上各點所構成的圖像。二、粒子形態(tài)1071.球形度（degreeofsphericility）也叫真球度，表示粒子接近球體的程度。某粒子的球形度越接近于1，該粒子越接近于球。（一）形狀指數(shù)φ=粒子投影面相當徑粒子投影最小外接圓直徑1.球形度（degreeofsphericility）1082.圓形度（degreeofcircularity）：表示粒子的投影面接近于圓的程度。（一）形狀指數(shù)Φc=πDH/L式中，DH—Heywood徑(DH=(4A/π)1/2)；L—粒子的投影周長。2.圓形度（degreeofcircularity）：109將平均粒徑為D，體積為Vp，表面積為S的粒子的各種形態(tài)系數(shù)包括：1.體積形態(tài)系數(shù)Φv=Vp/D32.表面積形態(tài)系數(shù)Φs=S/D23.比表面積形態(tài)系數(shù)Φ=Φs/Φv粒子的比表面積形狀系數(shù)越接近于6，該粒子越接近于球體或立方體，不對稱粒子的比表面積形態(tài)系數(shù)大于6，常見粒子的比表面積形狀系數(shù)在6~8范圍內(nèi)。（二）形狀系數(shù)將平均粒徑為D，體積為Vp，表面積為S的粒子的各種形態(tài)系數(shù)包110三、粒子的比表面積（一）比表面積的表示方法粒子的比表面積(specificsurfacearea)的表示方法根據(jù)計算基準不同可分為體積比表面積SV和重量比表面積SW。Sw=6/dvs；Sv=6/dvsSw,Sv分別為重量和體積比表面積，為粒子真密度，dvs體積面積平均數(shù)徑。比表面積是表征粉體中粒子粗細的一種量度，也是表示固體吸附能力的重要參數(shù)?？捎糜谟嬎銦o孔粒子和高度分散粉末的平均粒徑。三、粒子的比表面積（一）比表面積的表示方法111直接測定粉體比表面積的常用方法有：

氣體吸附法氣體透過法氣體透過法只能測粒子外部比表面積，粒子內(nèi)部空隙的比表面積不能測，因此不適合用于多孔形粒子的比表面積的測定。還有溶液吸附、浸潤熱、消光、熱傳導、陽極氧化原理等方法。（二）比表面積的測定方法直接測定粉體比表面積的常用方法有：（二）比表面積的測定方法112第三節(jié)粉體的密度與空隙率（一）粉體密度的概念粉體的密度系指單位體積粉體的質(zhì)量。由于粉體的顆粒內(nèi)部和顆粒間存在空隙，粉體的體積具有不同的含義。粉體的密度根據(jù)所指的體積不同分為：真密度、顆粒密度、松密度三種。一、粉體的密度第三節(jié)粉體的密度與空隙率（一）粉體密度的概念一、粉體的密1131.真密度（truedensity)ρt是指粉體質(zhì)量（W）除以不包括顆粒內(nèi)外空隙的體積（真體積Vt）求得的密度。ρt=w/Vt2.顆粒密度（granuledensity)ρg是指粉體質(zhì)量除以包括開口細孔與封閉細孔在內(nèi)的顆粒體積Vg所求得密度。ρg=w/Vg1.真密度（truedensity)ρt是指粉體質(zhì)量（W114是指粉體質(zhì)量除以該粉體所占容器的體積V求得的密度，亦稱堆密度。填充粉體時，經(jīng)一定規(guī)律振動或輕敲后測得的密度稱振實密度（tapdensity）ρbt。3.松密度（bulkdensity)ρbρb=w/Vt若顆粒致密，無細孔和空洞，則ρt=ρg一般：ρt≥ρg

＞ρbt

≥ρb是指粉體質(zhì)量除以該粉體所占容器的體積V求得的密度，亦稱堆密度1151.真密度與顆粒粒度的測定：常用的方法是用液體或氣體將粉體置換的方法。（1）液浸法：采用加熱或減壓脫氣法測定粉體所排開的液體體積，即為粉體的真體積。當測定顆粒密度時，方法相同，但采用的液體不同，多采用水銀或水。（2）壓力比較法常用于藥品、食品等復雜有機物的測定。（二）粉體密度的測定方法1.真密度與顆粒粒度的測定：常用的方法是用液體或氣體將粉體置116將粉體裝入容器中所測得的體積包括粉體真體積、粒子內(nèi)空隙、粒子間空隙等。測量容器的形狀、大小、物料的裝填速度及裝填方式等均影響粉體體積。不施加外力時所測得的密度為最松松密度，施加外力而使粉體處于最緊充填狀態(tài)下所測得的密度是最緊松密度。最終振蕩體積不變時測得的振實密度即為最緊松密度。2.松密度與振實密度的測定將粉體裝入容器中所測得的體積包括粉體真體積、粒子內(nèi)空隙、粒子117空隙率（porosity）是粉體層中空隙所占有的比率。粒子內(nèi)孔隙率內(nèi)=Vg-Vt/Vg=1-g/t粒子間孔隙率間=V-Vg/V=1-b/g總孔隙率總=V-Vt/V=1-b/t二、粉體的空隙率空隙率（porosity）是粉體層中空隙所占有的比率。二、粉118第四節(jié)粉體的流動性與充填性粉體的流動性（flowability）與粒子的形狀、大小、表面狀態(tài)、密度、空隙率等有關。對顆粒劑、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異以及正常的操作影響很大。粉體的流動包括重力流動、壓縮流動、流態(tài)化流動等多種形式。一、粉體的流動性第四節(jié)粉體的流動性與充填性粉體的流動性（flowabil119靜止狀態(tài)的粉體堆積體自由表面與水平面之間的夾角為休止角，用表示，越小流動性越好。tan=h/r常用的測定方法有注入法、排出法、傾斜角法等，測定方法不同所得數(shù)據(jù)有所不同，重現(xiàn)性差。粘性粉體或粒徑小于100~200μm的粉體粒子間相互作用力較大而流動性差，相應地所測休止角較大。（一）粉體流動性的評價與測定方法1.休止角(angleofrepose)

靜止狀態(tài)的粉體堆積體自由表面與水平面之間的夾角為休止角，用120是將物料加入漏斗中，測量全部物料流出所需的時間，即為流出速度。粉體流動性差時可加入100

μm的玻璃球助流。流出速度越大，粉體流動性越好。2.流出速度(flowvelocity)

是將物料加入漏斗中，測量全部物料流出所需的時間，即為流出速度121C=(ρf-ρ0)/ρf×100%式中，C為壓縮度；ρ0為最松密度；ρf為最緊密度。壓縮度是粉體流動性的重要指標，其大小反映粉體的凝聚性、松軟狀態(tài)。壓縮度20%以下流動性較好。壓縮度增大時流動性下降。3.壓縮度(compressibility)

C=(ρf-ρ0)/ρf×100%3.壓縮度(1221.增大粒子大小對于粘附性的粉狀粒子進行造粒，以減少粒子間的接觸點數(shù)，降低粒子間的附著力、凝聚力。2.粒子形態(tài)及表面粗糙度球形粒子的光滑表面，能減少接觸點數(shù)，減少摩擦力。3.含濕量適當干燥有利于減弱粒子間的作用力。4.加入助流劑的影響加入0.5%～2%滑石粉、微粉硅膠等助流劑可大大改善粉體的流動性。但過多使用反而增加阻力。（二）粉體流動性的影響因素與改善方法1.增大粒子大?。ǘ┓垠w流動性的影響因素與改善方法123（一）粉體的填充性的表示方法粉體的填充性是粉體集合體的基本性質(zhì)，在片劑、膠囊劑的填充過程中具有重要意義。填充性可用松比容(specific)、松密度(bulkdensity)、空隙率(porosity)、空隙比(voidratio)、充填率(packingfraction)、配位數(shù)(coordinationnumber)來表示。二、粉體的填充性（一）粉體的填充性的表示方法粉體的填充性是粉體集合體的基本性124（二）顆粒的排列模型顆粒的裝填方式影響到粉體的體積與空隙率。粒子的排列方式中最簡單的模型是大小相等的球形粒子的充填方式。Graton-Fraser模型。（二）顆粒的排列模型顆粒的裝填方式影響到粉體的體積與空隙率。125容器中輕輕加入粉體后給予振蕩或沖擊時，粉體層的體積減少。充填速度可由久野方程和川北方程分析。久野方程:n/C=1/ab+n/a川北方程:ln(ρf-ρn)=-kn+ln(ρf-ρ0)式中，ρ0、ρn、ρf分別表示最初(0次)，n次，最終(體積不變)的密度；C為體積的減少度，C=(V0-Vn)/V0；a為最終的體積減少度，a值越小流動性越好；k、b為充填速度常數(shù)，其值越大充填速度越大，充填越容易。（三）充填狀態(tài)的變化與速度方程容器中輕輕加入粉體后給予振蕩或沖擊時，粉體層的體積減少。（三126（四）助流劑對充填性的影響助流劑的粒徑一般為40μm左右，與粉體混合時在粒子表面附著，減弱粒子間的粘附從而增強流動性，增大充填密度。用量為0.05%-0.1%(w/w)。（四）助流劑對充填性的影響助流劑的粒徑一般為40μm左右，與127第五節(jié)粉體的吸濕性與潤濕性第五節(jié)粉體的吸濕性與潤濕性128吸濕性(moistureabsorption)是指固體表面吸附水分的現(xiàn)象。危害：可使粉末的流動性下降、固結、潤濕、液化等，甚至促進化學反應而降低藥物的穩(wěn)定性。藥物的吸濕特性可用吸濕平衡曲線表示。一、吸濕性吸濕性(moistureabsorption)是指固體表面129水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當相對濕度增大到一定值時，吸濕性急劇增加，一般把這個吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度(criticalrelativehumidity,CRH)。（一）水溶性藥物的吸濕性水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當相對濕度增130混合物的吸濕性：水溶性物質(zhì)的更強，根據(jù)Elder假說，水溶性藥物混合物的CRH約等于各成分CRH的乘積，而與各成分的量無關。

CRHAB=CRHA·CRHB使用Elder方程的條件是各成分間不發(fā)生相互作用，因此該假說不適用于含同離子或水溶液中形成復合物的體系?；旌衔锏奈鼭裥裕核苄晕镔|(zhì)的更強，根據(jù)Elder假說，水溶性131測定CRH的意義：(1)CRH值可作為藥物吸濕性指標，一般CRH愈大，愈不易吸濕；(2)為生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境提供參考；(3)為選擇防濕性輔料提供參考，一般應選擇CRH值大的物料作輔料。測定CRH的意義：(1)CRH值可作為藥物吸濕性指標，一般C132(二)水不溶性藥物的吸濕性水不溶性藥物的吸濕性隨著相對濕度的變化而緩慢發(fā)生變化，沒有臨界點。水不溶性藥物的混合物的吸濕性具有加和性。(二)水不溶性藥物的吸濕性水不溶性藥物的吸濕性隨著相對濕度133粉體學流變學基礎課件134潤濕性(wetting)是指固體界面由固-氣界面變?yōu)楣?液界面現(xiàn)象。粉體的潤濕性對片劑、顆粒劑等到固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。固體的潤濕性用接觸角θ表示。液滴在固體表面上所受的力達平衡時符合Yong’s公式：γsg=γsl+γlgcosθ式中，γsg、γsl、γlg分別固-氣、固-液、氣-液間的界面張力。二、潤濕性(一)潤濕性潤濕性(wetting)是指固體界面由固-氣界面變?yōu)楣?135θ=0o，完全潤濕；θ=180o，完全不潤濕；θ=0-90o，能被潤濕；θ=90-180o，不被潤濕。θ=0o，完全潤濕；θ=180o，完全不潤濕；θ=0-91361.將粉體壓縮成平面水平放置后滴上液滴直接由量角器測定。2.在圓筒管里精密充填粉體下端用濾紙輕輕堵住后接觸水面，測定水在管內(nèi)粉體層中上升的高度與時間。根據(jù)Washburn公式計算接觸角：h2=rtYlcosθ/2η式中，h為t時間內(nèi)液體上升的高度；Yl、η分別為液體的表面張力與粘度；r為粉體層內(nèi)毛細管半徑。由于毛細管半徑不好測定，常用于比較相對潤濕性。（二）接觸角的測定方法1.將粉體壓縮成平面（二）接觸角的測定方法137第六節(jié)粘附性與凝聚性粘附性(adhesion)是指不同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子與器壁間的粘附。凝聚性(cohesion，粘著性)是指同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子之間發(fā)生粘附而形成聚集體(randomfloc)。產(chǎn)生粘附性和凝聚性的原因：1、在干燥狀態(tài)下主要是由于范德華力與靜電力發(fā)揮作用；2、在潤濕狀態(tài)下主要由于粒子表面存在的水分形成液體橋或由于水分的蒸發(fā)而產(chǎn)生固體橋發(fā)揮作用。第六節(jié)粘附性與凝聚性粘附性(adhesion)是指不同138第七節(jié)粉體的壓縮性質(zhì)壓縮性(compressibility)表示粉體在壓力下體積減少的能力。成形性(compactibility)表示物料緊密結合成一定形狀的能力。粉體的壓縮性和成形性簡稱壓縮成形性。壓縮成形理論以及各種物料的壓縮特性，對于處方篩選與工藝選擇具有重要意義。一、粉體的壓縮特性第七節(jié)粉體的壓縮性質(zhì)壓縮性(compressibili139（一）壓縮力與體積的變化粉體的壓縮過程中伴隨著體積的縮小，固體顆粒被壓縮成緊密的結合體，然而其體積的變化較復雜。粒子經(jīng)過滑動或重新排列彈性變形塑性變形或破碎以塑性變形為主的固體晶格壓密過程？（一）壓縮力與體積的變化粉體的壓縮過程中伴隨著體積的縮小，固140（二）壓縮循環(huán)圖1.壓縮過程中力的分析

Fa-上沖力

Fb-下沖力

Fr-徑向傳遞力

Fd-模壁摩擦力（二）壓縮循環(huán)圖1.壓縮過程中力的分析Fa-上沖力

Fb141①徑向力與軸向力的關系式：Fr=νFa/(1-ν)式中，ν為泊松比，是橫向應變與縱向應變之比(ν=|ε橫/ε縱|)，通常為0.4-0.5。②壓力傳遞率(Fb/Fa)：當壓縮達最高點時上、下沖力之比。ln(Fb/Fa)=-4μKh/D式中，μ為顆粒與模壁的摩擦系數(shù)，μ=Fd/Fr；K為徑向力與上沖力之比，K=Fr/Fa；D為成形物直徑；h為成形物高度。③摩擦力Fd=Fa-Fb壓力的傳遞率越高，成形物內(nèi)部的壓力分布越均勻，最高為100%。各力之間關系：①徑向力與軸向力的關系式：142在一個循環(huán)壓縮過程中徑向力與軸向力的變化可用壓縮循環(huán)圖表示。物料為完全彈性物質(zhì)時壓縮循環(huán)圖變?yōu)橹本€，即壓縮過程與解除壓力過程都在一條直線上變化。2.壓縮循環(huán)圖FuFRASCDBO在一個循環(huán)壓縮過程中徑向力與軸向力的變化可用壓縮循環(huán)圖表示。1431.壓縮力與沖位移（壓縮曲線）（三）壓縮功與彈性功

ABCQO2314上沖移動距離（mm）壓縮應力（Mpa)1.壓縮力與沖位移（壓縮曲線）（三）壓縮功與彈性功ABCQ1442.壓縮功(compressivework)

壓縮功=壓縮力×距離3.彈性功(elasticwork)塑性較好的物質(zhì)一般在1~2次壓縮就能完成塑性變形，彈性較強的物質(zhì)在重復壓縮十幾次甚至二十多次才能完成塑性變形。2.壓縮功(compressivework)145二、粉體的壓縮方程有關壓縮的特性方程有20余種，其中在醫(yī)藥品的壓縮成形研究中應用較多的方程為Heckel方程、Cooper-Eaton方程和川北方程等。二、粉體的壓縮方程有關壓縮的特性方程有20余種，其中在醫(yī)藥品146第七章

流變學基礎第七章

流變學基礎147第一節(jié)概述流變學(rheology)系指研究物體變形和流動的科學，1929年由Bengham和Crawford提出。物體的二重性：物體在外力作用下可觀察到變形和流動現(xiàn)象。流變性：物體在外力作用下表現(xiàn)出來的變形性和流動性。流動是液體和氣體的主要性質(zhì)之一，流動的難易程度與流體本身的粘性有關，因此流動可視為一種非可逆性變形過程。一、流變學的基本概念（一）流變學研究內(nèi)容

第一節(jié)概述流變學(rheology)系指研究物體變形和流148剪切應力與剪切速度是表征體系流變性質(zhì)的兩個基本參數(shù)。流體的層流速度不同，形成速度梯度，或稱剪切速度。速度梯度的產(chǎn)生是由于流動阻力的存在，流動較慢的液層阻滯流動較快液層的運動。使各液層間產(chǎn)生相對運動的外力叫剪切力，在單位液層面積（A）上所需施加的這種力稱為剪切應力，簡稱剪切力。（二）剪切應力和剪切速度

剪切應力與剪切速度是表征體系流變性質(zhì)的兩個基本參數(shù)。（二）剪149二、流變學在藥劑學中的應用流變學理論對乳劑、混懸劑、半固體制劑等劑型設計、處方組成以及制備、質(zhì)量控制等研究具有重要意義。二、流變學在藥劑學中的應用流變學理論對乳劑、混懸劑、半固體制150（一）流變學在混懸劑中的應用混懸劑靜止狀態(tài)時的剪切應力忽略不計，但振搖后把制劑從容器中倒出時存在較大的剪切速度?；鞈覄┰谫A藏過程中若剪切速度小，則顯示較高的粘性；若剪切速度大，則顯示較低的粘性?；鞈覄┰谡駬u、倒出及鋪展時能自由流動是形成理想的混懸劑的最佳條件。（一）流變學在混懸劑中的應用混懸劑靜止狀態(tài)時的剪切應力忽略不151乳劑在制備和使用過程中經(jīng)常會受到各種剪切力的影響，大部分乳劑表現(xiàn)為非牛頓流動。在使用和制備條件下乳劑的特性是否適宜，主要由制劑的流動性決定。體現(xiàn)在乳劑鋪展性、通過性、適應性等方面。掌握制劑處