國(guó)外肺表面活性物質(zhì)應(yīng)用進(jìn)展課件

肺表面活性物質(zhì)應(yīng)用進(jìn)展肺表面活性物質(zhì)的組成和作用脂類(lèi)90%磷脂80-90%，主要為含飽和脂肪酸的二棕櫚酰卵磷脂（DPPC);是降低肺泡氣液界面表面張力，維持肺泡在低肺容量時(shí)穩(wěn)定的主要成分，是肺臟能夠有正常呼吸功能的主要基礎(chǔ)。其他磷脂中以磷脂酰甘油（PG)較多。

肺表面活性物質(zhì)的組成和作用蛋白質(zhì)10%含量最多的是親水的表面活性物質(zhì)蛋白A(SP-A),是分子量為28-36KD的糖蛋白。還有分子量較小的疏水表面活性物質(zhì)蛋白SP-B,SP-C和SP-D。從動(dòng)物肺提取的PS制劑含有SP-B,SP-C?？纱龠M(jìn)磷脂在肺泡氣液界面的吸附和擴(kuò)展，并有助于降低肺泡表面張力的PS單分子層的穩(wěn)定。肺表面活性物質(zhì)的組成和作用PS在肺泡II型細(xì)胞內(nèi)合成，分泌到肺泡表面，以?xún)煞N形式存在。大聚集體（LA)和小聚集體(SA)。LA較重，含SP-A,SP-B和SP-C，是有表面活性的成分。SA較輕，是LA的代謝產(chǎn)物，蛋白含量低，無(wú)表面活性。在正常情況下，LA和SA有穩(wěn)定的比例，處于動(dòng)態(tài)平衡。急性呼吸衰竭時(shí)PS的改變磷脂成分的改變：DPPC和PG的減少，其他不重要成分增加。肺灌洗液內(nèi)肺表面活性蛋白減少，血液內(nèi)SP-A,SP-B和SP-C增加，表明PS蛋白從肺泡進(jìn)入血液。LA減少，LA轉(zhuǎn)變?yōu)镾A增加。急性呼衰時(shí)，肺組織通透性增加，血漿蛋白滲漏到肺泡，抑制LA活性，是PS功能改變的主要原因之一。PS改變對(duì)急性呼吸衰竭的影響急性呼吸衰竭時(shí)PS的改變不是始動(dòng)原因，但PS減少和功能異常是導(dǎo)致肺損傷的重要因素。急性呼吸衰竭時(shí),肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和肺泡上皮損害，通透性增高造成滲透性肺水腫可影響肺泡II型細(xì)胞，使PS失活，減少和功能障礙，進(jìn)而使肺水腫進(jìn)一步加重，形成惡性循環(huán)。PS改變對(duì)急性呼吸衰竭的影響不同原因?qū)е碌姆螕p傷造成PS減少，使肺泡表面張力增高，肺萎陷-缺氧-酸中毒-PS進(jìn)一步減少-肺萎陷加重，形成又一個(gè)惡性循環(huán)。PS減少使順應(yīng)性下降，呼吸功增加，呼吸費(fèi)力，通氣不足。肺萎陷和肺水腫使肺內(nèi)分流增加，加重肺的換氣障礙和低氧血癥。肺表面活性物質(zhì)制劑商品名來(lái)源廠家Survata牛肺組織美國(guó)Curosurf豬肺組織意大利Infasurf小牛肺灌洗液美國(guó)Alveofact牛肺灌洗液德國(guó)BLES牛肺灌洗液加拿大Surfaxin合成（KL-4）德國(guó)Venticute合成（重組SP-C）德國(guó)Exosurf合成美國(guó)歐洲２００１年P(guān)S應(yīng)用指南目前，有確切的實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)證明PS治療新生兒RDS和與肺不成熟有關(guān)的疾病是有效的。PS應(yīng)用減少了呼吸支持需要，減少了發(fā)生間質(zhì)性肺氣腫和氣胸的風(fēng)險(xiǎn)。其他早產(chǎn)的并發(fā)癥例如壞死性小腸炎，顱內(nèi)出血，支氣管肺發(fā)育不良或慢性肺疾病和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉在應(yīng)用PS后沒(méi)有受影響。歐洲２００１年P(guān)S應(yīng)用指南關(guān)于子宮內(nèi)給藥需要進(jìn)一步研究。對(duì)于存在RDS風(fēng)險(xiǎn)早產(chǎn)兒出生后１０－１５分鐘給予PS為預(yù)防用藥。對(duì)于孕齡小于３０周的早產(chǎn)兒預(yù)防給藥比延遲給藥效果好。但也存在10-40%不必給藥的可能。建議在產(chǎn)房中給予小于２８周同時(shí)存在RDS風(fēng)險(xiǎn)的早產(chǎn)兒預(yù)防用藥。歐洲２００１年P(guān)S應(yīng)用指南（１）小于２８周的早產(chǎn)兒（２）母親產(chǎn)前未用或未全程應(yīng)用激素（３）男性（４）圍產(chǎn)期窒息（５）出生時(shí)需要?dú)夤懿骞埽ǎ叮┢矢巩a(chǎn)（７）雙胞胎或多胞胎（８）母親糖尿?。ǎ梗┘易逡赘畜w質(zhì)建議存在３個(gè)或３個(gè)以上高危因素可用PS預(yù)防歐洲２００１年P(guān)S應(yīng)用指南晚期給藥又稱(chēng)“搶救”給藥：根據(jù)臨床，實(shí)驗(yàn)室和呼吸支持指征，盡可能早期給PS。早期給藥比晚期給藥效果好。在給予PS治療同時(shí)應(yīng)用呼吸機(jī)或持續(xù)正壓通氣（CPAP)。歐洲２００１年P(guān)S應(yīng)用指南推薦劑量：根據(jù)PS制劑和應(yīng)用指征不同，給藥劑量從50-300mg/kg。一般預(yù)防或早期給藥推薦應(yīng)用100mg/kg，晚期搶救治療應(yīng)用200mg/kg。歐洲２００１年P(guān)S應(yīng)用指南對(duì)于NRDS以外的急性呼吸道疾病如胎糞吸入綜合征，肺炎等因存在PS失活，需要較大劑量和更多次數(shù)給藥。對(duì)于胎糞吸入綜合征，有人先應(yīng)用稀釋的PS液清洗胎糞等抑制物，然后給予PS。歐洲２００１年P(guān)S應(yīng)用指南沒(méi)有科學(xué)依據(jù)證明最好的間隔給藥時(shí)間，對(duì)于NRDS傳統(tǒng)間隔12小時(shí)，如果真正需要，推薦間隔4-6小時(shí)。強(qiáng)調(diào)在有必要設(shè)備和有資質(zhì)和經(jīng)過(guò)很好訓(xùn)練過(guò)的ICU醫(yī)護(hù)人員的醫(yī)院應(yīng)用PS。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議（2005年）加拿大兒科協(xié)會(huì)提供資料來(lái)源CochraneCollaboration和DatabaseofAbstractsofReviewsofEffectiveness(DARE).MEDLINE(1986-2003)加拿大新生兒PS應(yīng)用建議推薦級(jí)別A符合1級(jí)水平研究B符合2級(jí)或3級(jí)水平研究C4級(jí)水平研究D5級(jí)水平證據(jù)或不符合或沒(méi)有結(jié)論的任何水平的研究加拿大新生兒PS應(yīng)用建議根據(jù)指南，無(wú)論產(chǎn)后患兒是否能得到PS治療，小于34周存在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)孕婦產(chǎn)前應(yīng)給與激素治療。（A級(jí)）大的cohort研究提示PS和激素聯(lián)合治療比只用PS治療更有效。RCTs證實(shí)產(chǎn)前激素治療減少了患兒不良轉(zhuǎn)歸，減少了RDS，增加了不需呼吸支持的存活率和明顯減少了顱內(nèi)出血。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議氣管插管的MAS患兒應(yīng)得到外源性PS治療。（A級(jí)）外源性PS能對(duì)抗白蛋白，胎糞，血液等對(duì)PS活性的抑制，兩次大的RCTs顯示PS治療效果。一次是MAS患兒在吸入100%氧時(shí)氧合指數(shù)大于15，另一次是吸50%氧時(shí)動(dòng)脈/肺泡氧分壓小于0.22給予PS，死亡率和氣胸治療組和對(duì)照組無(wú)差別，但是治療組明顯減少了ECMO治療例數(shù)。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議重癥肺炎新生兒當(dāng)氧合指數(shù)大于15時(shí)應(yīng)得到外源性PS治療。（C級(jí))對(duì)于重癥肺炎新生兒應(yīng)用PS治療尚未進(jìn)行充分的研究。Lotze的RCT顯示了合并膿毒癥的急性呼吸衰竭新生兒應(yīng)用PS治療減少了40%需要ECMO治療例數(shù)。也有一些個(gè)例系列研究顯示PS治療的益處。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議氣管插管新生兒因肺出血導(dǎo)致病情惡化時(shí)應(yīng)得到PS治療，它是臨床治療的一部分。（C級(jí)）Raju的研究顯示PS應(yīng)用增加了肺出血的發(fā)生率。但是因?yàn)檠t蛋白和纖維蛋白原等其它血液成分對(duì)PS有抑制作用，PS已經(jīng)用于肺出血以對(duì)抗這種抑制。胎齡很小的早產(chǎn)兒肺出血發(fā)生率高達(dá)28%。有一個(gè)回顧性的Cohort研究顯示PS明顯改善了肺出血患兒的氧合。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議存在明顯RDS風(fēng)險(xiǎn)的患兒在氣管插管后幾分鐘內(nèi)，情況穩(wěn)定下盡早給予自然PS預(yù)防治療。（A級(jí)）目前還沒(méi)有前瞻性的RCT來(lái)評(píng)價(jià)合成PS預(yù)防治療的效果。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議所有的PS替代治療都是從氣管內(nèi)滴入的。僅有一個(gè)小的臨床試驗(yàn)比較了緩慢滴入和一下子推入PS的作用，治療效果沒(méi)有差別。目前沒(méi)有證據(jù)支持應(yīng)用PS治療時(shí)使患兒采取不同的體位。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議不同臨床實(shí)驗(yàn)中，單次劑量從25-200mg磷脂/kg。固爾蘇（Curosurf），一種自然豬肺提取PS。200mg/kg比100mg/kg更有效。低劑量適用于RDS預(yù)防治療，高劑量適用于搶救治療,尤其存在PS抑制物時(shí)。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議RDS患兒在出生后72小時(shí)內(nèi)持續(xù)或再次需要氧療和呼吸機(jī)支持，應(yīng)該重復(fù)給藥。（A級(jí)）應(yīng)用三次以上劑量并沒(méi)有顯示更好效果。（A級(jí)）加拿大新生兒PS應(yīng)用建議當(dāng)持續(xù)或再次需要吸入30%或更高濃度氧時(shí)應(yīng)重復(fù)給予PS，最早可以首次劑量后2小時(shí)給予，通常首次劑量后4-6小時(shí)。（A級(jí)）重復(fù)治療策略依靠應(yīng)用何種PS，因?yàn)椴煌琍S對(duì)抗蛋白抑制不同。沒(méi)有比較不同PS制劑之間重復(fù)治療間隔加拿大新生兒PS應(yīng)用建議在早產(chǎn)兒預(yù)防給PS后應(yīng)及時(shí)調(diào)節(jié)呼吸機(jī)參數(shù)，包括用藥后1小時(shí)內(nèi)迅速撤機(jī)和拔管，改用鼻塞CPAP治療。（B級(jí)）給藥后有時(shí)來(lái)不及做血?dú)夥治觯筛鶕?jù)患兒情況，自主呼吸，血氧飽和度和經(jīng)皮二氧化碳監(jiān)測(cè)決定拔管。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議目前沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明迅速拔管和撤機(jī)比傳統(tǒng)撤機(jī)改善遠(yuǎn)期效果。兩個(gè)小的隨機(jī)試驗(yàn)顯示迅速拔管減少了需要機(jī)械通氣時(shí)間。確切建議需要進(jìn)一步研究。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議氣管插管的RDS患兒在轉(zhuǎn)運(yùn)前應(yīng)得到PS治療。（C級(jí)）PS治療明顯減少了發(fā)生氣胸風(fēng)險(xiǎn)前瞻性研究需要確定是否轉(zhuǎn)運(yùn)前給予PS治療改善了患兒轉(zhuǎn)歸。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議給新生兒應(yīng)用PS的醫(yī)療中心應(yīng)具備有資質(zhì)和稱(chēng)職的醫(yī)務(wù)人員，能隨時(shí)處理輔助通氣和應(yīng)用PS后的并發(fā)癥。（D級(jí)）有關(guān)醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該學(xué)會(huì)氣管插管，了解應(yīng)用PS后患兒肺順應(yīng)性和通氣改變和短期的副作用。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議如果可能，32孕周前存在生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)孕婦應(yīng)轉(zhuǎn)送到3級(jí)醫(yī)院。（B級(jí)）非常小的早產(chǎn)兒（小于32周）在3級(jí)以外醫(yī)院出生增加了死亡率和遠(yuǎn)期發(fā)病率。（2b)加