2022年醫(yī)學(xué)專題-第七章-鎮(zhèn)痛藥(Analgescis)

第七章鎮(zhèn)痛藥

（Analgescis）疼痛:是人類(rénlèi)的一個(gè)基本感覺。各種疾病都能帶來疼痛感。鎮(zhèn)痛藥：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性減輕痛覺而不影響其它感受的藥物阿片樣鎮(zhèn)痛劑：鴉片嗎啡與解熱鎮(zhèn)痛藥區(qū)別：機(jī)理解熱鎮(zhèn)痛藥與花生四烯合成和代謝有關(guān)，一般消炎止痛。鎮(zhèn)痛藥作用于阿片受體（Opoidreceptor），抑制神經(jīng)痛覺。具有中樞(zhōngshū)副作用（麻醉、抑制呼吸、成癮，有戒斷癥。第一頁，共四十五頁。阿片(āpiàn)受體的亞型：1973nian，發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)阿片受體（Opioidreceptors）

μ、κ（kappa）、δ受體，進(jìn)一步可分為(fēnwéi)μ1…,κ1…和δ1…。

μ受體激動(dòng)劑：成癮性高，副作用大；

κ受體激動(dòng)劑：成癮性較低，副作用小，近年來有較多研究；

δ受體激動(dòng)劑：大腦中有多肽物質(zhì)，已有品種應(yīng)用于臨床；第二頁，共四十五頁。第一節(jié)嗎啡(mafēi)及其衍生物1發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)和來源

阿片（opium）是罌粟科植物，罌粟的未成熟的蒴果被劃破后流出的白色漿汁，干燥后呈棕黑色膏狀物，內(nèi)含生物堿，三萜類和甾類等多種復(fù)雜成分。

1805年從阿片中分離(fēnlí)出嗎啡，1923年確定了嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)，1952年完成了化學(xué)全合成工作。第三頁，共四十五頁。1）五個(gè)環(huán)：菲環(huán)結(jié)構(gòu)的生物堿；2）5個(gè)手性中心：5R，6S，9R，13S,14R，立體結(jié)構(gòu)復(fù)雜；3）5個(gè)重要官能團(tuán)：3-羥基，6-羥基，7，8-雙鍵(shuānɡjiàn)，17-叔胺基，二氫呋喃環(huán)；

“555”4）B/C順式、C/D反式、C/D反式；5）質(zhì)子化狀態(tài)時(shí)的構(gòu)象成三維的“T”形。

2嗎啡(mafēi)的結(jié)構(gòu)第四頁，共四十五頁。物理(wùlǐ)和化學(xué)性質(zhì)：

1）3位OH酚：弱酸性，17位N堿性------酸堿兩性；3性質(zhì)(xìngzhì)生物活性：

立體結(jié)構(gòu)(jiégòu)決定嗎啡活性左旋嗎啡---有生物活性，鎮(zhèn)痛，易成癮；右旋嗎啡---沒有生物活性。第五頁，共四十五頁。2）嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應(yīng)，經(jīng)分子重排生成(shēnɡchénɡ)的阿撲嗎啡(Apomorphine)，具有鄰二酚結(jié)構(gòu)，更易被氧化，在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時(shí)，水層呈綠色，醚層呈紅色，中國藥典用此反應(yīng)對(duì)鹽酸嗎啡中的雜質(zhì)阿撲嗎啡作限量檢查。第六頁，共四十五頁。4）嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應(yīng)(fǎnyìng)，生成亞鐵氰化鐵（普魯士藍(lán)）顯藍(lán)綠色，可待因無此反應(yīng)(fǎnyìng)，可供鑒別。3）氧化(yǎnghuà)反應(yīng)：光照條件下，3位羥基被氧化，N被氧化第七頁，共四十五頁。4嗎啡的構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造（P136）第八頁，共四十五頁。第九頁，共四十五頁。第十頁，共四十五頁。第十一頁，共四十五頁。帝巴因，天然阿片成分，但是產(chǎn)生(chǎnshēng)驚厥副作用。具有雙烯結(jié)構(gòu)。第十二頁，共四十五頁。1、哌啶類（Piperidines）嗎啡(mafēi)

為典型的μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于嗎啡(mafēi)的l／6～l／8，作用時(shí)間較短,第一個(gè)合成鎮(zhèn)痛藥。第二節(jié)合成(héchéng)鎮(zhèn)痛藥同型原理：1.1概述第十三頁，共四十五頁。1.2結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造和構(gòu)效關(guān)系1.2.1哌啶環(huán)N上用較大(jiàodà)烷基取代，可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。苯哌利定匹米諾定第十四頁，共四十五頁。1.2.2將哌替啶4-位轉(zhuǎn)變成哌替啶醇丙酸酯，三位再引入甲基，得到α，β－羅定；鎮(zhèn)痛作用(zuòyòng)增強(qiáng)。鎮(zhèn)痛作用：

α－羅定與嗎啡(mafēi)相當(dāng)，β－羅定是倍嗎啡5倍。α－羅定β－羅定第十五頁，共四十五頁。1.2.34-位修飾(xiūshì)成苯胺基，鎮(zhèn)痛作用極大增強(qiáng):4－苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥。

芬太尼（Fentanyl），鎮(zhèn)痛作用是哌替啶的500倍，嗎啡(mafēi)的80倍；但作用時(shí)間短，有成癮性。第十六頁，共四十五頁。1.2.3在芬太尼哌啶環(huán)4－位引入含氧基團(tuán)，N－上連接雜環(huán)烷基，治療指數(shù)增強(qiáng)(zēngqiáng)，作用時(shí)間短。第十七頁，共四十五頁。1.3代表(dàibiǎo)藥物1-甲基-4-苯基(běnjī)-4－哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽4-phenyl-1-methyl-4－piperidinecarboxylicacidethylesterHydrochloride鹽酸(yánsuān)哌替啶（PethidineHydrochloride）又名：杜冷?。―olantin）第十八頁，共四十五頁。應(yīng)用：

哌替啶為μ激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1／10，作用時(shí)間較短，鎮(zhèn)靜作用也比嗎啡小。臨床主要用于創(chuàng)傷，手術(shù)(shǒushù)后，癌癥晚期等引起的劇烈疼痛。也用于麻醉前給藥起鎮(zhèn)靜作用。特征反應(yīng)：

其水溶液與苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反應(yīng)，生成黃色(huángsè)哌替啶苦味酸鹽沉淀。第十九頁，共四十五頁。去甲基哌替啶去甲(qùjiǎ)哌替啶酸代謝(dàixiè)：第二十頁，共四十五頁。合成(héchéng)：課本P140第二十一頁，共四十五頁。枸櫞酸芬太尼（FentanylCitrate）名稱(míngchēng)：

N-苯基-N-［1-（2-苯乙基）-4-哌啶基］丙酰胺枸櫞酸鹽

N-phenyl-N-［1-（2-phenylethyl）-4-piperidinylpropanaminecitrate第二十二頁，共四十五頁。作用和應(yīng)用：為μ受體純激動(dòng)劑，具有高效，高親脂性和作用時(shí)間短的特點(diǎn)(tèdiǎn)。鎮(zhèn)痛作用發(fā)生快，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡75-100倍。臨床用于外科手術(shù)中和手術(shù)后的鎮(zhèn)痛藥，與麻醉藥合用作為輔助麻醉用藥。經(jīng)皮膚給藥，在3天內(nèi)藥物將以恒定的速率釋放。臨床上用于癌癥等止痛。第二十三頁，共四十五頁。合成(héchéng)P141：第二十四頁，共四十五頁。2氨基(ānjī)酮類或苯基丙胺類（Ｐhenylpropylamines）嗎啡(mafēi)哌替啶美沙酮可看成(kànchénɡ)開環(huán)類哌替啶。美沙酮第二十五頁，共四十五頁。也稱達(dá)爾豐，其右旋體具有(jùyǒu)活性，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1／15第二十六頁，共四十五頁。代表藥物(yàowù)：鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride），又名芬那酮（Phenadone),阿米酮（Amidone）?；瘜W(xué)名稱：

4，4-二苯基-6-二甲(èrjiǎ)氨基-3-庚酮鹽酸鹽

6-dimethylamine-4,4-diphenly-3-heptanoneHydrochlride鑒別：水溶液與甲基橙試液反應(yīng)(fǎnyìng)生成黃色復(fù)鹽沉淀。藥效和應(yīng)用：

臨床使用為外消旋體，但僅左旋體有效。鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，為μ受體激動(dòng)劑。特點(diǎn)是可以口服且作用時(shí)間長(zhǎng)。臨床用于創(chuàng)傷、癌癥劇痛及外科手術(shù)后止痛。還可用于對(duì)嗎啡、海洛因成癮的戒毒。第二十七頁，共四十五頁。代謝(dàixiè)：

美沙酮代謝美沙醇及其衍生物均有活性，因此鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用時(shí)間較長(zhǎng)。第二十八頁，共四十五頁。合成(héchéng)：課本P163。第二十九頁，共四十五頁。3嗎啡(mafēi)烴類和嗎喃類（MorphinaneBenzomorphane)嗎啡(mafēi)B／C環(huán)呈順式，C／D環(huán)呈反式，與嗎啡立體(lìtǐ)結(jié)構(gòu)相同C9，C13和C14的絕對(duì)構(gòu)型與天然嗎啡相同，B／C環(huán)順式，與嗎啡構(gòu)象相似第三十頁，共四十五頁。苯嗎喃類（Benzomorphans）

打開(dǎkāi)C環(huán)，得到苯嗎喃類鎮(zhèn)痛藥。第三十一頁，共四十五頁。代表(dàibiǎo)藥物：酒石酸左啡諾（LevorphanolBitartrate）1）化學(xué)名：17-甲基嗎啡喃-3-醇酒石酸鹽二水合物，又名左嗎喃。2）旋光性：左旋。3）作用：為強(qiáng)μ激動(dòng)劑，作用約為嗎啡的4倍。4）特點(diǎn)：作用時(shí)間長(zhǎng)，可維持約8小時(shí)。長(zhǎng)期(chángqī)使用可成癮。第三十二頁，共四十五頁。代表(dàibiǎo)藥物：噴他佐辛（Pentazocine）第三十三頁，共四十五頁。合成(héchéng)：課本P144；第三十四頁，共四十五頁。5、氨基(ānjī)四氫萘類（Aminotetralins）

具有激動(dòng)-拮抗(jiékànɡ)雙重作用，成癮性小。第三十五頁，共四十五頁。第三節(jié)阿片(āpiàn)受體和阿片(āpiàn)樣物質(zhì)阿片受體一種具有高度親合力、可飽和的、得在腦膜(nǎomó)上與阿片生物堿進(jìn)行立體化學(xué)特異性結(jié)合的受體。阿片(āpiàn)受體亞型第三十六頁，共四十五頁。阿片(āpiàn)受體活性部位模型：三點(diǎn)結(jié)合的受體模型（早期）

從受體模型和鎮(zhèn)痛藥分子(fēnzǐ)的構(gòu)效關(guān)系可知至少有以下幾個(gè)藥效基團(tuán)：①具有一個(gè)堿性中心。此堿性中心在生理pH下部分(bùfen)解離后帶有正電荷（叔胺部分(bùfen)），與受體表面的陰離子受點(diǎn)締合。②具有一個(gè)平面的芳環(huán)結(jié)構(gòu)與受體的平坦區(qū)，通過范德華力相互作用。③烴基鏈部分（嗎啡結(jié)構(gòu)中C15／C16）凸出于平面，正好與受體的凹槽相適應(yīng)。第三十七頁，共四十五頁。第三十八頁，共四十五頁。

嗎啡及嗎啡喃類，苯嗎喃類合成鎮(zhèn)痛藥均具有多環(huán)剛性結(jié)構(gòu)，其構(gòu)象均與嗎啡相似。哌啶類和芳基丙胺類為柔性結(jié)構(gòu)，哌替啶結(jié)構(gòu)中芳環(huán)和哌啶環(huán)間以單鍵相連，通過(tōngguò)單鍵自由旋轉(zhuǎn)，與嗎啡保持相似構(gòu)象，美沙酮?jiǎng)t通過(tōngguò)羰基碳原子上帶有部分正電荷，與氨基上孤電子相互吸引，與哌替啶構(gòu)象一致，它們均與嗎啡有相同的藥效構(gòu)象(Pharmacophoricconformation)。第三十九頁，共四十五頁。－ABCD埃托啡PEO四點(diǎn)結(jié)合(jiéhé)的受體模型A親脂部位(bùwèi)

B負(fù)離子部位C凹槽D親脂部位（適合芳環(huán)的平坦區(qū)）第四十頁，共四十五頁。2阿片(āpiàn)樣物質(zhì)（Opiate－LikeSubstance）第四十一頁，共四十五頁。作用(zuòyòng)機(jī)理：四點(diǎn)結(jié)合的受體模型。第四十二頁，共四十五頁。Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-GlnTyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-151015Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly20253031強(qiáng)啡肽1510151