外科醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師例分析專題報告（口服西羅莫司治療淋巴管畸形）

外科醫(yī)師晉升副高（正高）職稱病例分析專題報告單位：***姓名：***現(xiàn)任專業(yè)技術(shù)職務(wù)：***申報專業(yè)技術(shù)職務(wù)：***2022年**月**日口服西羅莫司成功治療一嬰幼兒嚴(yán)重淋巴管畸形病例報告淋巴管畸形是一種先天性脈管畸形疾病，生長于顏面、軀干等特殊部位的淋巴管畸形可能導(dǎo)致毀容、畸形、壓迫重要器官等長期后遺癥，在遭受創(chuàng)傷、感染及發(fā)生囊內(nèi)出血或不適當(dāng)治療后，常突然增大，嚴(yán)重者可危及生命。2016年7月我們收治1例涉及軀干、縱隔及肺部合并囊內(nèi)出血的嚴(yán)重淋巴管畸形患兒，采用西羅莫司口服藥物治療后取得良好效果。一、病例介紹患兒女，5個月，主因發(fā)現(xiàn)左胸腹部腫物漸大5個月，加重10d，腫物擴大至左側(cè)胸壁來院就診?；純喝嗽呵?個月曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院口服普萘洛爾治療，未見好轉(zhuǎn)，入院前10d腫物明顯增大，并伴有反復(fù)肺部感染，行肺部cT發(fā)現(xiàn)縱隔及胸壁亦有明顯占位，且壓迫肺部。血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)11．42x109／L，嗜中性粒細(xì)胞總數(shù)2．67×109／L，淋巴細(xì)胞總數(shù)7．20×109／L，血紅蛋白95g／L，血小板總數(shù)552×109／L。門診行胸腹部病灶診斷性穿刺，可見淡黃色清亮淋巴液，送生化檢測結(jié)果：白蛋白46．6g／L，葡萄糖6．20mmol／L，乳酸脫氫酶93Iu兒，腺苷脫氨酶8．7Iu／L。胸腹部MRI示：頸根部、上縱隔、下縱隔中后部、左側(cè)胸腹壁皮下、左中下肋骨肋間隙及肋下腹腔內(nèi)見彌漫性長Tl長T2信號影，可見多發(fā)分隔(圖1，2)。診斷為涉及軀干、縱隔及胸壁的嚴(yán)重淋巴管畸形。因人院前10d腫物明顯增大，并出現(xiàn)貧血癥狀，考慮為淋巴管畸形合并囊內(nèi)出血。二、治療方案及結(jié)果患兒入院前反復(fù)發(fā)生肺部炎性反應(yīng)，考慮與縱隔及胸壁病灶壓迫支氣管和肺部有關(guān)，于當(dāng)?shù)貎嚎浦委煼尾扛腥尽Ｅc家長充分溝通，簽署知情同意書后，暫?？诜蛰谅鍫査幬镏委?，開始行西羅莫司(PfizerIrelandPharmaceuticals，國藥準(zhǔn)字H20120483)方案試驗性治療：起始口服劑量為0．8mg／(m2·d)，1次／d。每周復(fù)查西羅莫司血藥濃度，并根據(jù)血藥濃度，將口服藥量由最初的0．8mg／(m2·d)，1次／d，調(diào)整至0．5mg／(m2·d)，1次／d，以使血藥濃度維持在10～15ng／ml。患兒口服藥物治療后大約2周可見腫瘤有縮小趨勢。治療4個月后肉眼觀胸腹部腫物明顯縮小(圖3)。復(fù)查胸腹部MRI：左側(cè)胸壁、腹壁皮下見最厚約1．0cm的多發(fā)不均勻性斑片狀rI、2高信號影，雙側(cè)后縱隔及中縱隔大血管間隙見相同信號影。對比治療前影像學(xué)結(jié)果，可見瘤體體積縮小30％以上，頸根部、上縱隔、部分肋間隙瘤體已基本消失?；純嚎诜幬锲陂g，未出現(xiàn)肺部感染及口腔潰瘍等不良反應(yīng)。定期復(fù)查血常規(guī)、血脂、肝腎功能等相關(guān)指標(biāo)，未見血脂升高、白細(xì)胞減少及肝腎功能損害等癥狀，目前血紅蛋白已改善至正常水平。至隨訪之日(2016年12月18日)，患兒仍在口服西羅莫司治療中。圖l胸腹部病灶MRI冠狀面(A～c)和橫斷面(D～F)A．D：口服西羅莫司治療前B，E：口服兩羅莫司治療2個月后；c，F(xiàn)：口服西羅莫司治療4個月后圖2E縱隔病灶MRI冠狀面(A—c)和橫斷面(D—F)AB，E：u服西羅莫司治療2個月后；c，F(xiàn)：口服西羅莫司治療4個圖3A，D：口服西羅莫司治療前；B．E：口服西羅奠司治療2個月后；，F(xiàn)：口服西羅莫司治療4個月后三、討論嚴(yán)重的淋巴管畸形可緩慢地侵入或壓迫周圍組織，導(dǎo)致鄰近器官組織萎縮，進而出現(xiàn)功能障礙。淋巴管畸形侵及縱隔時常壓迫相鄰的肺部組織，誘發(fā)肺部反復(fù)感染，甚至危及生命。手術(shù)治療在過去被認(rèn)為是最主要的治療手段。然而本例患兒病灶增長速度較快，病情加重迅速，且范圍較大，部位鄰近肺部及腹腔等重要器官，且MRI顯示瘤體呈多房囊性、多發(fā)分隔，并可見囊壁及分隔的強化信號，符合囊性淋巴管瘤的影像學(xué)表現(xiàn)；胸部病灶包繞雙側(cè)后縱隔及中縱隔大血管，故手術(shù)難以完全切除，且不適宜行硬化劑注射等傳統(tǒng)治療方法。西羅莫司，即雷帕霉素，mTOR抑制劑，其對淋巴管畸形的治療機制主要為阻斷與淋巴血管生成相關(guān)的P13／AKT／mTOR細(xì)胞通路。從2010年開始，Blatt等陸續(xù)報道了5例口服西羅莫司在難治性危及生命的嬰幼兒卡波西型血管內(nèi)皮瘤(KHE)治療中的成功經(jīng)驗。2011年，Hammill等首次報道了西羅莫司在不同類型脈管畸形中的應(yīng)用，其中包括1例KHE、1例淋巴靜脈畸形和4例彌漫性微囊型淋巴管畸形，患者在其他治療方案失敗改用口服西羅莫司后，病情均得到明顯改善。與本例患兒家屬充分溝通后，予采用口服西羅莫司藥物治療，效果顯著。西羅莫司作為一種新的治療難治性淋巴管畸形的方法，國內(nèi)外僅有少量治療經(jīng)驗和相關(guān)的文獻報道。對于西羅莫司在淋巴管畸形中的治療指征和治療方案，我們回顧了過去國內(nèi)外的相關(guān)報道，并結(jié)合實際的臨床經(jīng)驗，總結(jié)如下：首先，由于較明顯的不良反應(yīng)，西羅莫司治療僅適用于嚴(yán)重的淋巴管畸形，包括在手術(shù)治療與硬化劑注射不可行或治療失敗，并且病情進展較快的患者；對于出現(xiàn)臟器的功能障礙或者其他危及生命的合并癥的患者應(yīng)及早開始西羅莫司治療。其次，根據(jù)既往的臨床實驗結(jié)果，我們建議西羅莫司的治療窗為血藥濃度在10～15ng／ml。但由于淋巴管畸形的持續(xù)生長特性和高復(fù)發(fā)率，西羅莫司維持治療的最小劑量及其長期毒性的監(jiān)測仍需進一步探索。過去的臨床報道表明，多數(shù)患者口服西羅莫司6～12個月以后，病灶均明顯縮小舊。我們認(rèn)為，患者治療期間病灶明顯縮小后應(yīng)繼續(xù)維持治療3～6個月，之后可逐漸減量至停藥；若病灶復(fù)發(fā)，則再次口服藥物治療。最后，由于西羅莫司對低齡患兒生長發(fā)育的影響仍有許多