課件-中文p2015年會(huì)議演講稿

22015年會(huì)議

稿維樂(lè)福?與ISS：相似但并不相同CHONGQING,

SEPTEMBER

13,

2015PROF.

STEFAN

MüHLEBACH,

PHD

(SWITZERLAND)REGULATORY

SCIENCE

LEAD

NON

BIOLOGICAL

COMPLEX

DRUGSVIFOR

FRESENIUS

MEDICAL

CARERENAL

PHARMA

.議程背景介紹維樂(lè)福VS.ISS缺乏等效性的相關(guān)維樂(lè)福特征（NBCD）法案結(jié)論3ID/IDA失血或經(jīng)期延長(zhǎng)（HMB）6經(jīng)期大4,6分娩5,6胃腸道手術(shù)6獻(xiàn)血6鐵攝入減少素食主義或其它類(lèi)型的不均衡飲食1進(jìn)食2疾病相關(guān)的厭食癥3鐵吸收減少乳糜瀉7吸收不良6慢性炎癥性或惡性疾病6伴隨用藥6鐵需求增加妊娠期及哺乳期1,5,6嬰兒期1,6?1,6耐力運(yùn)動(dòng)8ID/IDA的最常見(jiàn)病因1.

Zimmermann

MB

&

Hurrell

RF.

Lancet

2007;370:511–5205.

Milman

N.Ann

Hematol

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Disorders

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Oncol

2012;23:1954–1962Crichton

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Verlag

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2008Goodnough.Transfusion

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H

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Eur

J

Obst

GynReprod

Biol

2010;152:133–137 8.

SteinJet

al.

Nat

Rev

Gastroenterol

Hepatol

2010;7:599–6104議程背景介紹維樂(lè)福VS.ISS缺乏等效性的相關(guān)維樂(lè)福特征（NBCD）法案結(jié)論5原研藥蔗糖鐵和ISS（HD）的治療等效性6Rottembourg

et

al.

Nephrol

DialTransplant

2011;26:3262–3267第1階段：維樂(lè)福?（08年12月-09年6月過(guò)渡階段（09年6月8日-

28日）第2階段：ISS（09年6月-10年1月）中心Hb目標(biāo)范圍（11.5-12.0g/dl6一項(xiàng)前瞻性，觀察性的多中心研究，入組了342個(gè)血透患者，比較連續(xù)13個(gè)月的每一個(gè)治療期血紅蛋白水平在兩個(gè)治療周期之后，保持穩(wěn)定在轉(zhuǎn)換成維樂(lè)福之后，TSAT

從28.6±7.2%上升到了30.7±7.6%(p<0.001)在轉(zhuǎn)換成維樂(lè)福之后，鐵蛋白從507ng/ml

上升到了579

ng/ml

(p<0.001)*

1

syringe

of

epoetin-

calculated

as

weekly

dose

of

3’000

IE/0,3

ml,

(25,2

μg/0,3

ml)1

Agüera

ML

et

al.

Nefrología

Vol.

34

(1)

2014每一個(gè)HD-patient/year,減少了960

mg靜脈鐵使用從ISS轉(zhuǎn)換成維樂(lè)福之后，減少了34.3%的靜脈鐵使用從ISS轉(zhuǎn)換成維樂(lè)福之后，減少了12.5%的ESA使用量每一個(gè)HD-patient/year,減少了190.8

μg使用量*==副反應(yīng)的顯著減少8Lee

et

al.

CMRO

2013頭疼 注射部位不適 靜脈炎議程背景介紹維樂(lè)福VS.ISS缺乏等效性的相關(guān)維樂(lè)福特征（NBCD）法案結(jié)論9納米膠體蔗糖鐵10蔗糖（二糖）pn

Fe（III）氫氧化物pn-鐵-氫氧化物核由蔗糖固定核體積、糖化學(xué)及顆粒特征（納米粒子）的不同決定了藥物體內(nèi)特性（PK、PD安全性、免疫原性）。鐵復(fù)合物的穩(wěn)定性影響靜脈鐵制劑的療效和耐受性：（鐵分離、活性反應(yīng)組分的形成）。1011純化程序程序（分離核然后加入蔗糖配體；配體存在時(shí)生產(chǎn)核）起始物料（鐵來(lái)源（如FeCl3或Fe2（SO4）3）；堿（如NaOH、Na2CO3或NH3）試劑濃度不同階段反應(yīng)混合物的PH值反應(yīng)溫度反應(yīng)時(shí)間影響蔗糖鐵生產(chǎn)工藝的參數(shù)Sc ekens

et

al.

Reg

Tox

Pharmacol.20111112注射后復(fù)合物是否被改變（體內(nèi)性能、等效性）12生理PH值穩(wěn)定性反應(yīng)性（保質(zhì)期內(nèi)）穩(wěn)定性反應(yīng)性

(NTBI)鐵碳水化物復(fù)合物的處置13部分不穩(wěn)定性核配體分離（表面修飾）（單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞）攝取/處置（吞噬作用）鐵從復(fù)合物釋放穩(wěn)定膠體靜脈鐵復(fù)合物臨時(shí)儲(chǔ)備RES復(fù)合物降解Fe2+被Fe3+轉(zhuǎn)鐵蛋白循環(huán)氧化損傷NTBIRES：網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)

NTBI：轉(zhuǎn)鐵蛋白未結(jié)合鐵維樂(lè)福pH值11pH值7.4中的《維樂(lè)?！纷罱K組織儲(chǔ)備超敏反應(yīng)13議程背景介紹維樂(lè)福VS.ISS缺乏等效性的相關(guān)維樂(lè)福特征（NBCD）法案結(jié)論14市場(chǎng)準(zhǔn)入：仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)質(zhì)量療效安全性MA原研藥MA仿制藥治療等效性！可交換可替代（可比性）PMS：上市后監(jiān)測(cè)

REMS：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估&減低策略1515PMS(REMS)Ph

I-III時(shí)間通用模式（EMA、FDA）無(wú)效藥劑等效性（相同的API…）在健康受試者中的生物等效性：PK相當(dāng)（CI90%范圍為80-125%）作用方式已知（PK≈PD）不要求臨床療效及安全性研究非專利藥（相同）（可互換）不需要臨床實(shí)驗(yàn)通用模式僅適用于已充分表征的藥物小分子 復(fù)合物藥物1616“非專利”MP的批準(zhǔn)：忽略了某些東西小分子藥物(m.w.<500)

e.g.

ASA已充分表征通用模式復(fù)合（生物）藥物（

m.范圍5-150kDa

）如EPO未充分表征生物仿制方法（NBCD）

（納米）仿制？復(fù)合（非生物）藥物（m.范圍43[IS]-150kDa）如pn氫氧化鐵碳水化物復(fù)合物未充分表征Adaptedfrom

Trinkle

S

et

al.

Ann.

N.Y.

Acad.

Sci.2014;313:35–561717（NBCD）：各項(xiàng)的重要性由于NBCD由一類(lèi)與小分子量藥品大相徑庭的分子復(fù)合物組成，所以在術(shù)語(yǔ)上區(qū)分NBCD預(yù)期仿制藥（非復(fù)合物藥品的仿制藥）和非專利藥是很重要的。G.

Borchard

G

et

al

Reg

Toxicol

Pharmacol

2012;64:324-8類(lèi)別實(shí)例藥物小分子生物藥物非生物復(fù)合物藥物氨基水楊酸紅細(xì)胞生成素α蔗糖鐵充分表征未充分表征非專利藥生物仿制藥/生物二代藥仿制藥18科學(xué)

：第二代產(chǎn)品的1919EMA

RP

2013：IV鐵納米膠體與RLD比較的數(shù)據(jù)要求質(zhì)量受大小和表面特性影響的鐵

（質(zhì)量、毒性）碳水化合物涂層特性（動(dòng)力學(xué)、超敏反應(yīng)性、安全性、雜質(zhì)）藥物可比性化學(xué)成分和物理化學(xué)特征（強(qiáng)制降解測(cè)試）生產(chǎn)控制非臨床血液/血漿、RES及組織比較生物分布

（納米粒子）包括毒理學(xué)目標(biāo)組織（降解）臨床PK療效和短期安全性（長(zhǎng)期PV）基于現(xiàn)有的科學(xué)和 知識(shí)/經(jīng)驗(yàn)2020仿制藥的上市

規(guī)則非專利方法仿制藥特征未充分表征復(fù)合物產(chǎn)品（大分子）治療等效性（可互換）仿制方法（NBCDs）治療等效性（不可互換）治療等效性（可互換）生物仿制方法（生物制品）藥物等效性生物等效性

藥劑等效性非臨床等效性（相（藥理學(xué)等效性）(物理化學(xué)可比性）

同的動(dòng)物生物處置/毒性）臨床等效性（結(jié)局/療效）已充分定義并表征小分子Sc

ekens

et

al.

Reg

Tox

Pharmacol

2011

(Leiden

proposal)2121議程背景介紹維樂(lè)福VS.ISS缺乏等效性的相關(guān)維樂(lè)福特征（NBCD）法案結(jié)論22關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：維樂(lè)福和ISS≠相同蔗糖鐵的生產(chǎn)工藝是決定其物理化學(xué)特性的關(guān)鍵所在，而物理化學(xué)特性可影響鐵的代謝和生物分布。1,3,4體外和體內(nèi)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了可能在臨床環(huán)境中導(dǎo)致有害效應(yīng)的區(qū)別。2,3,4臨床研究和病例報(bào)告顯示了以下方面的顯著增加：–接受ISS治療的HD患者中的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡5–ISS給藥后的不良事件6,7–為維持HD患者的目標(biāo)Hb水平而消耗的藥物量（靜脈用鐵劑和ESA）8231Sc ekens

et

al.

Reg

Tox

Pharmacol.2011,

2Toblli

et

al.

Drug

Res

2009,

3Toblli

et

al.

Port

J

Nephrol

Hypert

2009,4Toblli

et

al.

Inflamm

Allergy

Drug s

2012,

5Martin-Malo

A,

et

al.

Nephrol

Dial

Transplant

20116Stein

J

et

al.,

Curr

Med

Res

Opin

2012,

7Lee

et

al.

Curr

Med

Res

Opin

2013,

8Rottembourg

J

et

al.

,Nephrol

Dial

Transplant

201123維樂(lè)福?擁有已被證實(shí)的安全性和療效鐵，有利于最維樂(lè)福?向靶佳

和利用視角越來(lái)越關(guān)注管理不當(dāng)時(shí)的潛在鐵毒性維樂(lè)福?：鐵靶向療法含穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝10,1424蔗糖鐵納米粒子可通過(guò)物理化學(xué)參數(shù)充分表征15蔗糖鐵制劑粒度分布或生產(chǎn)工藝的任何變化都可能顯著影響其物理化學(xué)特性和生物特性13維樂(lè)福?為骨髓快速鐵攝取及紅細(xì)胞鐵利用提供鐵16謝謝關(guān)注Q

&

A252526納米藥物納米藥物為藥物性產(chǎn)品[MP]，在其開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中使用了納米材料和納米技術(shù)（原子或分子水平的指定大小設(shè)計(jì)及生產(chǎn)，在較大尺寸水平無(wú)法完成）：可能是藥物發(fā)生性改變，但也有安全性問(wèn)題Hoet

P

et

al.

DrugSafety.

2009;32(8),

625-636.Trinkle

S

et

al.Ann.

N.Y.

Acad.

Sci.

2014;313:35–56

Mühlebach

S

et

al.

Nanomedicine

2015;10(4):659-74,

納米藥物：解決科學(xué)和差距2727治療等效性：從生產(chǎn)到療效&安全性2828Adapted

from

Waslon

Ph.

et.

GabiJ

2013;2(4):204-7以下兩方面的評(píng)價(jià)生產(chǎn)體內(nèi)表現(xiàn)藥物等效性特定納米粒子配方藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)復(fù)合物專有工藝過(guò)程控制不可充分表征結(jié)構(gòu)、表面、粒子形態(tài)學(xué)穩(wěn)定性、反應(yīng)性質(zhì)量療效

效率

耐受性毒性組織靶向攝取進(jìn)入生理代謝生物處置非臨床：大鼠肝臟中的鐵沉積ISS

vs.維樂(lè)福?20181614121086420百分比/面積*ISS試驗(yàn)1*維樂(lè)福**對(duì)照品ISS試驗(yàn)2ISS試驗(yàn)1&ISS試驗(yàn)2各組中的顯著鐵沉積可提示ISS復(fù)合物穩(wěn)定性較低。ISS比維樂(lè)福更容易誘導(dǎo)氧化應(yīng)激1ISS1ISS2對(duì)照品維樂(lè)福40只大鼠隨機(jī)接受每周40mg/kg鐵劑靜脈給藥4周普魯士藍(lán)染色29G.Borchard

G

etal

Reg

Toxicol

Pharmacol

2012;64:324-829*與維樂(lè)福和對(duì)照品相比p<0.01**與所有試驗(yàn)組相比p<0.01非生物復(fù)合藥物非生物復(fù)合藥物不同于典型的小分子藥物制劑NBCD是復(fù)合藥物，由較大的高分子量聚合體組成，常為納米粒子結(jié)構(gòu)活性藥物成分為整個(gè)復(fù)合物物理化學(xué)分析并不能充分描述其特性生產(chǎn)工藝是制造正確原研產(chǎn)品的基礎(chǔ)Mühlebach

S.

etal.

EAHP

Vienna

PHC030

(2011)傳統(tǒng)藥物復(fù)合藥物尺寸?。▎蝹€(gè)分子）大（混合物）結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、明確復(fù)雜、由特定的嚴(yán)格控制的生產(chǎn)工藝確定修飾定義明確多個(gè)選擇生產(chǎn)可

的化學(xué)工藝可生產(chǎn)出等同的仿制藥從起始物料到API成品的控制較不可能包裝等同的仿制品標(biāo)準(zhǔn)容易充分表征無(wú)法充分表征（相關(guān)分子的混合物）實(shí)例5-對(duì)氨水楊酸（5-ASA）、他莫昔芬）蛋白（如單克隆抗體、促紅細(xì)胞生成藥物）（A）

大碳水化物部分（如肝素（B）、鐵碳水化合物復(fù)合物（C））脂質(zhì)混合物（

如脂

）（D）肽混合物（

glatiramoids

）3030鐵穩(wěn)態(tài)/鐵缺乏Fe3+

庫(kù)（鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白）.Modified

from:Henzte

et

al.

Cell

2004;117:285–297Crichton

R

et

al.Iron

therapy

with

special

emphasis

on

intravenous

administration.

London:

Uni-

Med

Verlag

AG;

2008.

十二指腸網(wǎng)狀內(nèi)皮巨噬細(xì)胞~600mg肝實(shí)質(zhì)~1000mg鐵原子鐵蛋白1-2mg/天鐵隨著衰老腸上皮細(xì)胞（及皮膚細(xì)胞）脫落育齡婦女

期損耗1-2mg/天轉(zhuǎn)鐵蛋白鐵其他組織~100mg紅系骨髓~300mg肌肉~300mg3131體內(nèi)50%的鐵被用于紅細(xì)胞生成促紅細(xì)胞生成素鐵第0天多潛能干細(xì)胞第12天紅細(xì)胞系爆裂樣生成單位第18天集落形成單位紅細(xì)胞32第20天前幼紅細(xì)胞+幼紅細(xì)胞第22天網(wǎng)織紅細(xì)胞第25天RBCSKalantar-Zadeh

K

et

al.

Adv

ChronicKid

Dis

2009;16:143–51CKD

（HD）尿毒癥中的紅細(xì)胞縮短：

2×1011個(gè)新RBC/天

4個(gè)月Schrier

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UpToDate

2011Kruse

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.Contributions

to

Nephrology

161,

Pages:

247-54

(2008)炎癥導(dǎo)致的吞噬紅細(xì)胞作用使得半衰期

：僅45-80天3333鐵缺乏（不伴貧血）鐵儲(chǔ)備：鐵蛋白*有效

Tsat鐵（trsp）功能性

Hb鐵

（RBC）其他功能性鐵？X3434*鐵蛋白是一種急性相蛋白：炎癥時(shí)升高Adapted

from

Crichton

R.

e