細胞增殖的病理生理學

關于細胞增殖的病理生理學第1頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五2受精卵成人200多種細胞約1014個細胞1個細胞“細胞增殖”“細胞分化”第2頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五3第3頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五4受精卵成人200多種細胞約1014個細胞1個細胞“細胞增殖”“細胞分化”“細胞凋亡”第4頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五5細胞增殖的概述細胞增殖異常與疾病細胞周期及其調控細胞周期調控異常與疾病調控細胞周期與疾病的防治第5頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五6細胞增殖(cellproliferation)細胞分化(celldifferentiation)細胞通過生長和分裂使細胞數目增加,使子細胞獲得和母細胞相同遺傳特性的過程。

細胞通過分裂增殖產生結構和功能上有特定差異的子代細胞的過程。兩者關系:相互關聯但有所不同基因型相同基因型相同細胞表型不同

概述第6頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五7生命延續(xù)的保證生長發(fā)育的基礎維持細胞數量穩(wěn)態(tài)細胞增殖分化生物學意義

概述

參與創(chuàng)傷修復第7頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五8細胞周期(cellcycle)指細胞從一次分裂結束，到下一次分裂終了的過程或間隔時間。細胞增殖是通過細胞周期來實現G1期:DNA合成前期

S期:DNA合成期G2期:DNA合成后期

M期:有絲分裂期第8頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五9圖1細胞周期過程特點:

單向性階段性檢查點微環(huán)境影響機體活細胞分類:周期性細胞(連續(xù)分裂細胞)G0期細胞(休眠細胞)終端分化細胞(不分裂細胞)第9頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五102001年10月8日美國人Leland

Hartwell、英國人PaulNurse、Timothy

Hunt因對細胞周期調控機理的研究而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學獎

利蘭.哈特韋爾保羅.諾斯蒂莫西.亨特ControllingGenesCDKscyclins第10頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五11細胞周期的調控細胞周期自身調控細胞外信號對細胞周期的調控第11頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五12細胞周期的調控細胞周期自身調控CDKcyclinCDI檢查機制驅動機制周期素依賴性蛋白激酶(cyclindependentkinase)“引擎”“油門”“剎車”“檢查站關卡”細胞周期檢查點第12頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五13細胞周期自身調控周期素(cyclin)“油門”特點:呈周期性波動功能:激活相應CDK，驅動該期前進Cyclin至少有8種，分三大類G1期cyclinS期cyclinG2/M期cyclin:cyclinD,E等:cyclinA等:cyclinB等第13頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五14細胞周期自身調控周期素(cyclin)“油門”屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶

CDK家族有9種成員（CDK1~9）CDK的激活是細胞周期運行的直接動力

-不同階段有相應的cyclin/CDK

-CDK與相應的cyclin結合才能被激活周期素依賴性激酶(CDK)“引擎”第14頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五15圖2不同階段的cyclin/CDK復合物CDK1/CycB第15頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五16圖3CDK活性的影響因素①cyclin(正調節(jié))Thr161的磷酸化（活性位點）Thr14和Tyr15去磷酸化(抑制位點）②某些氨基酸殘基磷酸化狀態(tài)④CDI(負調節(jié))⑤泛素降解滅活CDK③CAK+第16頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五17周期素(cyclin)“油門”周期素依賴性激酶(CDK)“引擎”細胞周期的調控細胞周期自身調控可特異性抑制CDK的活性周期素依賴性激酶抑制因子(CDI)“剎車”第17頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五18周期素依賴性激酶抑制因子

(cyclindependentkinaseinhibitor,

CDI)Ink4Kip結構特點組成成員作用特點含一個重復結構域錨蛋白P16Ink4a\P15Ink4b\P18Ink4c\P19Ink4d特異性地與CDK4/6結合,抑制激酶活性N端含一個保守的80個氨基酸序列P21wafl\P27kip1\P57kip2與cyclin/CDK復合物結合而抑制CDK第18頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五19周期素(cyclin)“油門”周期素依賴性激酶(CDK)“引擎”周期素依賴性激酶抑制因子(CDI)“剎車”細胞周期的調控細胞周期自身調控DNA損傷檢查點：G1/S、G2/M交界處DNA復制檢查點：S/G2交界處紡錘體組裝檢查點：M/G0交界處

在生物進化過程中，細胞發(fā)展出一套保證細胞周期中DNA復制和染色體分配質量的檢查機制。細胞周期檢查點(checkpoint)“關卡”第19頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五20G1/S檢查點S/G2期檢查點

圖4細胞周期檢查點細胞凋亡失敗細胞周期正常修復機制有問題成功探測器傳感器效應器(CDK)質量情況G2/M檢查點M/G0檢查點DNA損傷第20頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五21P53圖5P53促進CDI中的P21cip1表達第21頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五22周期素(cyclin)“油門”周期素依賴性激酶(CDK)“引擎”周期素依賴性激酶抑制因子(CDI)“剎車”細胞周期檢查點(checkpoint)“關卡”其它因素細胞周期的調控細胞周期自身調控泛素(ubiquitin)依賴的蛋白溶解系統(tǒng)抑癌基因產物P53和Rb蛋白第22頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五23細胞外信號對細胞周期的調控增殖信號：促cyclinD的合成及下調CDI的合成細胞周期的調控細胞周期自身調控抑制信號：增殖信號：肽類生長因子等第23頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五24圖2不同階段的cyclin/CDK復合物CDK1/CycBCyclinD肽類生長因子Ras/Raf/ERK(+)第24頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五25下調cyclin和CDK等表達，誘導CDI產生細胞外信號對細胞周期的調控抑制信號：TGF-β等增殖信號：肽類生長因子等細胞周期的調控細胞周期自身調控第25頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五26絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-βTGFβR細胞膜胞漿胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TGF-β途徑對細胞增殖的負調控作用抑制增殖抑制CDK4的表達誘導CDI的產生第26頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五27-Checkpoint+驅動機制檢查機制CDICyclin-CDK抑制信號-+增殖信號+

--

自身調控

胞外信號

調控細胞周期調控第27頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五28細胞周期調控異常細胞增殖過度細胞增殖缺陷疾病驅動機制異常檢查機制障礙惡性腫瘤、家族性紅細胞增多癥、前列腺肥大等糖尿病腎病、神經退行性疾病、再生障礙性貧血等細胞周期調控異常與疾病第28頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五29細胞增殖過度與腫瘤腫瘤細胞惡性增殖的機制細胞周期調控異常與疾病第29頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五30驅動機制檢查機制CDI-checkpointCDK4,6/cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCyclin-CDK+細胞惡性增殖驅動力增強檢查機制失靈腫瘤細胞惡性增殖的機制第30頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五31腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達細胞增殖過度與腫瘤基因擴增cyclinD1過表達的主要機制染色體倒位cyclinD機制染色體易位第31頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五32腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多細胞增殖過度與腫瘤主要見于CDK4和CDK6過度表達第32頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五33絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-βTGFβR細胞膜胞漿胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-抑制增殖抑制CDK4的表達誘導CDI的產生TGF-β途徑對細胞增殖的負調控作用第33頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五34腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變細胞增殖過度與腫瘤第34頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五35Ink4（-）（-）（-）第35頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五36腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變細胞增殖過度與腫瘤Ink4失活:P16Ink4a失活等Kip含量減少:P21kip1表達減弱使抑制細胞增殖的作用減弱P27kip1表達降低與腫瘤發(fā)生、分化、分級和預后有關第36頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五37腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變細胞增殖過度與腫瘤檢查點功能障礙第37頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五38G1/S檢查點G2/M檢查點DNA損傷細胞阻滯于G1期細胞凋亡修復失敗缺陷的DNAwtP53Kip表達BaxBcl-2修復成功細胞周期Li-Fraumeni癌癥綜合征是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，將近50％的受累家族成員發(fā)生多發(fā)性原發(fā)性腫瘤，可患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結腸癌，腎上腺皮質癌等。預期90%以上的受累家族成員70歲前會發(fā)生腫瘤。第38頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五39腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變檢查點功能障礙細胞增殖過度與腫瘤G1/S檢查點功能障礙P53突變G2/M檢查點功能障礙第39頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五40腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變檢查點功能障礙惡性增殖細胞增殖過度與腫瘤第40頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五41細胞增殖缺陷細胞增殖過度與腫瘤糖尿病腎病細胞增殖缺陷的機制P27過表達細胞周期調控異常與疾病CDK4,6/cyclinD高糖TGF-βP21p27（-）細胞增殖（-）糖尿病腎病、神經退行性疾病、再生障礙性貧血等第41頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五42細胞增殖缺陷細胞增殖過度與腫瘤糖尿病腎病細胞增殖缺陷的機制P27過表達pRb低磷酸化細胞周期調控異常與疾病CDK4高糖TGF-β（-）細胞增殖（-）pRb低磷酸化第42頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五43細胞增殖缺陷細胞增殖過度與腫瘤細胞周期調控異常與疾病衰老細胞增殖缺陷的機制糖尿病腎病細胞增殖缺陷的機制CDK和cyclin均有異常CDK-cyclin復合物活性降低CDI過表達第43頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五44調控細胞周期與疾病的防治合理利用增殖相關信號抑制cyclin或/和CDK的表達和活性提高CDI的表達和活性修復或利用缺陷的細胞周期檢查點上皮生長因子（EGF）Flavopiridol—以腫瘤為例第44頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五45細胞凋亡異常與疾病概述細胞凋亡的過程與調控細胞凋亡失調與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制第45頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五46概述細胞凋亡(apoptosis)由體內外因素觸發(fā)細胞內預存的死亡程序而導致細胞死亡的過程。特點：主動過程細胞死亡的一種方式第46頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五47表1細胞凋亡與細胞壞死的比校

凋亡壞死性質生理性或病理性,特異性病理性,非特異性誘因較弱刺激，非隨機發(fā)生強烈刺激，隨機發(fā)生基因調控有無形態(tài)變化第47頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五48核固縮或碎裂凋亡小體形成

(apoptotsisbody)細胞皺縮出芽染色質邊集炎癥反應無炎癥反應ApoptotsisbodynecrosisReleaseofintracellularcontentsInflammationapoptosis細胞腫脹細胞結構全面破壞細胞凋亡與壞死形態(tài)學改變的差別第48頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五49細胞凋亡的生化改變內源性核酸內切酶的激活DNA片段化DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數的片段。凋亡蛋白酶caspase的激活第49頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五50核小體30nm染色質的基本結構DNA片段長度約為200bp酶切點第50頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五51細胞凋亡的生化改變內源性核酸內切酶的激活DNA片段化DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數的片段。電泳呈特征性的“梯”狀條帶(ladderpattern)第51頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五52“梯”狀條帶(ladderpattern)壞死條帶第52頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五53細胞凋亡的生化改變:內源性核酸內切酶的激活凋亡蛋白酶caspase的激活滅活凋亡抑制蛋白分解與細胞骨架構成相關的蛋白直接作用于細胞結構使之解體瓦解核結構成核碎片含半胱氨酸的門冬氨酸特異水解酶

(cysteine-containingaspartate-specificprotease)第53頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五54表1細胞凋亡與細胞壞死的比校

凋亡壞死性質生理性或病理性,特異性病理性,非特異性誘因較弱刺激強烈刺激凋亡小體

有無基因調控有無形態(tài)變化細胞皺縮，胞膜及細胞器相對完整，核固縮細胞腫脹細胞結構全面破壞主動過程,有新蛋白合成被動過程,無新蛋白合成DNA電泳DNA片狀不規(guī)則，電泳多呈涂抹狀DNA片段化電泳呈“梯”狀條帶

無有

炎癥反應生化特點第54頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五55細胞凋亡異常與疾病概述細胞凋亡的過程與調控細胞凋亡失調與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制第55頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五56

細胞凋亡的過程與調控

凋亡信號凋亡信號轉導

凋亡相關基因激活

細胞凋亡的執(zhí)行

凋亡細胞的清除?第56頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五57凋亡信號生理性凋亡信號激素或生長因子的直接作用病理性凋亡信號激素或生長因子的間接作用第57頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五58誘導性因素理化因素射線、化療藥微生物學因素細菌、病毒免疫性因素抑制性因素病理性凋亡信號化學促癌物質病毒EB病毒第58頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五59

細胞凋亡的過程與調控

凋亡信號凋亡信號轉導

凋亡相關基因激活

細胞凋亡的執(zhí)行

凋亡細胞的清除?第59頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五60細胞凋亡信號的轉導(transduction)死亡受體介導的凋亡通路內質網介導的凋亡通路線粒體介導的凋亡通路死亡受體介導的凋亡通路第60頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五61死亡受體--是一類通過與相應配體結合，傳遞細胞凋亡信號的膜受體配體：TNF-α、FasL、TRAIL等死亡受體介導的凋亡通路第61頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五62死亡受體介導的凋亡通路第62頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五63死亡受體介導的凋亡通路第63頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五64Fas細胞膜FasL腫瘤壞死因子受體家族Caspase-1降解H1組蛋白DNA暴露酶切位點胞外抗Fas抗體、免疫細胞表面的FasL及可溶性FasL等神經鞘磷脂酶活性神經酰胺激活蛋白激酶caspases級聯反應Ca2+信號系統(tǒng)核酸內切酶細胞凋亡第64頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五65細胞凋亡信號的轉導(transduction)死亡受體介導的凋亡通路線粒體介導的凋亡通路由死亡受體非依賴的凋亡信號啟動第65頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五66線粒體內外膜間通透性轉換孔(PTP)開放

線粒體膜通透性增大

凋亡啟動因子釋放

細胞凋亡線粒體跨膜電位(ψm)凋亡誘導因素Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等？線粒體介導的凋亡通路第66頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五67線粒體介導的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等第67頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五68線粒體介導的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等第68頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五69線粒體介導的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等第69頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五70細胞凋亡信號的轉導(transduction)死亡受體介導的凋亡通路內質網介導的凋亡通路線粒體介導的凋亡通路第70頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五71Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體通路小結第71頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五72

細胞凋亡的過程與調控

凋亡信號凋亡信號轉導

凋亡相關基因激活

細胞凋亡的執(zhí)行

凋亡細胞的清除?第72頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五73

凋亡相關基因的激活--凋亡相關基因按預定程序激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類內源性核酸內切酶凋亡蛋白酶Caspases組織型轉谷氨酰胺酶需鈣蛋白酶可使肌動蛋白、纖維連接蛋白和粘附蛋白Ⅱ等交聯形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小體參與酶的活化和膜的再塑第73頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五74

細胞凋亡的過程與調控

凋亡信號凋亡信號轉導

凋亡相關基因激活

細胞凋亡的執(zhí)行

凋亡細胞的清除第74頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五75凋亡誘導因素信號轉導啟動凋亡程序凋亡雙向調控基因C-myc抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL-促進凋亡基因wtp53Bax+

凋亡的調控基因第75頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五76促凋亡基因wtP53細胞凋亡修復失敗細胞阻滯于G1期缺陷的DNAwtP53CIP表達修復成功細胞周期“分子警察”?第76頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五77P53介導的凋亡反應模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解細胞凋亡CtyCATPApaf-1線粒體BidFas

DRSCaspase-8,10銜接子第77頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五78抑制凋亡基因Bcl-2

抗凋亡機制:抑制促凋亡性調節(jié)蛋白(Bax等)抑制caspases的激活抗氧化作用抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白維持細胞鈣穩(wěn)態(tài)即B細胞淋巴瘤/白血病-2基因(B

celllymphoma/leukemia-2，Bcl-2)第78頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五79C-myc(癌基因)

對細胞凋亡具有雙向調節(jié)作用C-myc增殖

有GF凋亡無GF雙向調控基因第79頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五80

細胞凋亡的過程與調控

凋亡信號凋亡信號轉導

凋亡相關基因激活

細胞凋亡的執(zhí)行

凋亡細胞的清除?第80頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五81凋亡細胞的清除吞噬細胞受體對凋亡細胞識別（凋亡細胞有死亡標記）凝集素：識別細胞表面糖類Victronectin受體：由血小板反應蛋白介導磷脂酰絲氨酸受體：磷脂酰絲氨酸第81頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五82

凋亡信號凋亡信號轉導凋亡相關基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除小結：生理性凋亡信號病理性凋亡信號死亡受體介導的凋亡通路線粒體介導的凋亡通路內質網介導的凋亡通路激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類內源性核酸內切酶

凋亡蛋白酶caspases等吞噬細胞凝集素的作用血小板反應蛋白介導吞噬磷脂酰絲氨酸受體的作用第82頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五83細胞凋亡與疾病概述細胞凋亡的過程與調控細胞凋亡失調與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制第83頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五84細胞凋亡異常發(fā)生機制氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷死亡受體的激活第84頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五85超氧陰離子（O2-·）羥自由基（OH.）過氧化氫（H2O2）等氧化損傷氧化應激(oxidativestress)電離輻射等氧自由基生物大分子氧化損傷細胞凋亡異常發(fā)生機制第85頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五86氧化應激致細胞凋亡的機制:引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡及線粒體損傷促進凋亡基因的表達激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內切酶損傷DNA，激活P53基因脂質過氧化作用損傷細胞膜第86頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五87鈣穩(wěn)態(tài)失衡胞內Ca2+濃度升高TNF-α,抗CD3抗體等激活核酸內切酶激活谷氨酰胺轉移酶Ca2+使DNA易被切割促凋亡基因表達細胞凋亡第87頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五88Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體通路線粒體損傷第88頁，共100頁，2022年，5月20日，19點5分，星期五89凋亡信號轉導凋亡相關基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除凋亡誘導因素