病理生理學(xué)-第六章脂代謝紊亂

病理生理學(xué)

（Pathophysiology）

第六章脂代謝紊亂

病理生理學(xué)教學(xué)大綱掌握:高脂血癥、低脂血癥、混合型高脂血癥的概念;高脂蛋白血癥的發(fā)生機(jī)制及對(duì)機(jī)體的影響。熟悉:脂代謝紊亂的分型；高脂蛋白血癥的病因及影響因素。了解:脂蛋白的組成、分類和功能；脂蛋白的正常代謝；低脂蛋白血癥的病因、發(fā)生機(jī)制及對(duì)機(jī)體的影響；高脂蛋白血癥、低脂蛋白血癥的防治。脂質(zhì)：脂肪酸和醇生成的酯及衍生物甘油三酯磷脂膽固醇脂代謝的核心是血脂代謝

病理生理學(xué)血脂腸道吸收脂類肝腸合成脂類脂庫動(dòng)員釋放構(gòu)成生物膜氧化供能轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)協(xié)助維生素吸收保持體溫防機(jī)械壓力脂質(zhì)+載脂蛋白=脂蛋白脂蛋白是脂質(zhì)成分在血液中存在、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝的形式。血漿脂蛋白代謝紊亂是脂代謝紊亂的主要形式，可引起一些嚴(yán)重危害人體健康的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病、肥胖癥、脂肪肝等。

病理生理學(xué)第一節(jié)概述

病理生理學(xué)一、脂蛋白的組成、分類和功能

病理生理學(xué)血漿脂蛋白組成★★★★★分類乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）中間密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）

病理生理學(xué)密度顆粒CMVLDLLDLHDL密度﹤0.950.95-1.0061.006-1.0631.063-1.210組成特點(diǎn)含TG最多，占80%-95%含TG50%-70%含膽固醇及其酯最多含蛋白質(zhì)最多,50%生理功能轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝外源性TG轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝內(nèi)源性TG轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝Ch（肝→肝外）逆向轉(zhuǎn)運(yùn)Ch（肝外→肝）血漿脂蛋白的功能二、脂蛋白的正常代謝

病理生理學(xué)（一）脂蛋白代謝相關(guān)的蛋白脂蛋白顆粒中的蛋白質(zhì)，起到結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)的作用而被命名。

病理生理學(xué)載脂蛋白（apolipoprotein，apo）載脂蛋白的類型種類：20多種apoA：apoAⅠ、apoAⅡ、apoAⅣ、apoAⅤapoB：apoB48、apoB100apoC：apoCⅠ、apoCⅡ、apoCⅢ、apoCⅣapoDapoE

病理生理學(xué)載脂蛋白功能CMVLDLLDLHDL密度﹤0.950.95-1.0061.006-1.0631.063-1.210組成特點(diǎn)含TG最多，占80%-95%含TG50%-70%含膽固醇及其酯最多含蛋白質(zhì)最多,50%載脂蛋白組成apoB48、AⅠ、AⅡ、AⅣ、CⅠ、CⅡ、CⅢ、EapoB100、E、CⅠ、CⅡ、CⅢapoB100apoAⅠ、AⅡapoCⅡ激活LPL，催化CM和VLDL水解被LDL受體識(shí)別激活LCAT,催化CE的生成載脂蛋白的功能其他相關(guān)蛋白（轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）CETP

膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

HDL

VLDL、LDL

PLTP磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MTP微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

病理生理學(xué)CE（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)受體：LDL受體（LDLreceptor，LDLR）：識(shí)別和結(jié)合含apoB、apoE的脂蛋白殘粒和LDL.apoE受體清道夫受體（scavengerreceptor，SR）：識(shí)別ox-LDL

病理生理學(xué)（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)的酶：脂蛋白脂酶（lipoproteinlipase，LPL）卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（lecithincholesterolacyltransferas，LCAT）羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoAR）：膽固醇合成的限速酶

病理生理學(xué)（三）脂蛋白代謝途徑外源性代謝途徑內(nèi)源性代謝途徑膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)

病理生理學(xué)22VLDLIDLLDLCⅡCECⅡAⅠAⅠLPLLPL三、脂代謝紊亂的分型

病理生理學(xué)（一）高脂血癥我國一般以成人空腹12至14小時(shí)血總膽固醇（TotalCholesterol，TC）≥6.22mmol/L（240mg/dl），TG≥2.26mmol/L（200mg/dl）為高脂血癥的標(biāo)準(zhǔn)。

病理生理學(xué)由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和運(yùn)輸，因此，高脂血癥也表現(xiàn)為高脂蛋白血癥。（一）高脂蛋白血癥1.病因分型原發(fā)性高脂蛋白血癥；繼發(fā)性高脂蛋白血癥。2.表型分型按各種血漿脂蛋白升高的程度不同而進(jìn)行分型，目前多采用1970年世界衛(wèi)生組織修訂的分類系統(tǒng)，將高脂蛋白血癥分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ共六型。

病理生理學(xué)表型分型中各型高脂蛋白血癥特點(diǎn)

病理生理學(xué)表型脂質(zhì)變化脂蛋白變化易患疾病相當(dāng)于簡易分型ⅠTC↑或正常，TG↑↑↑CM↑胰腺炎高甘油三酯血癥ⅡaTC↑↑LDL↑冠心病高膽固醇血癥ⅡbTC↑↑，TG↑↑VLDL↑，LDL↑冠心病混合型高脂血癥ⅢTC↑↑，TG↑↑β-VLDL↑冠心病混合型高脂血癥ⅣTG↑↑VLDL↑冠心病高甘油三酯血癥ⅤTC↑，TG↑↑↑CM↑，VLDL↑胰腺炎混合型高脂血癥（一）高脂蛋白血癥3.簡易分型（1）高膽固醇血癥：血清TC升高，相當(dāng)于WHO分型的Ⅱa型；（2）高甘油三酯血癥：血清TG升高，相當(dāng)于WHO分型的Ⅰ、Ⅳ型；（3）混合型高脂血癥：血清TC、TG均升高，相當(dāng)于WHO分型的Ⅱb、Ⅲ、Ⅴ。

病理生理學(xué)（二）低脂血癥目前對(duì)低脂血癥沒有統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為血漿TC低于3.1mmol/L（120mg/dl）為有臨床意義的判斷標(biāo)準(zhǔn)。低脂血癥表現(xiàn)為低脂蛋白血癥

病理生理學(xué)（二）低脂蛋白血癥原發(fā)性低脂蛋白血癥：主要由基因突變所致，包括低α-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性低脂蛋白血癥：繼發(fā)于其他疾病。

病理生理學(xué)第二節(jié)高脂蛋白血癥

病理生理學(xué)熟悉：病因與影響因素掌握：發(fā)病機(jī)制和對(duì)機(jī)體的影響一、病因及影響因素LDLR基因異常：配體apoB100、E

LPL基因異常apoB100基因異常apoE基因異常其他

病理生理學(xué)1.遺傳性因素最重要的內(nèi)在因素血液血液血液VLDLLDL受體血液血液血液VLDL3.疾病糖尿病腎病綜合征甲狀腺功能減退癥

病理生理學(xué)2.營養(yǎng)性因素：最重要的外在因素高膽固醇、飽和脂肪酸、高糖飲食4.其它：不健康的生活方式酗酒：降低LPL活性缺乏運(yùn)動(dòng)：

病理生理學(xué)病因及影響因素發(fā)病機(jī)制脂質(zhì)來源↑分解代謝↓血脂↑內(nèi)源性脂質(zhì)合成↑外源性脂質(zhì)攝入↑脂質(zhì)分解代謝↓高脂血癥引起嚴(yán)重高膽固醇血癥的單基因突變

病理生理學(xué)常染色體顯性遺傳家族性高膽固醇血癥LDLRLDL清除減少伴（FamilialHypercholesterolemia，F(xiàn)H）LDL產(chǎn)生增加家族性載脂蛋白B100缺陷癥apoBLDL清除減少（FamilialdefectiveapoB-100，F(xiàn)DB）家族性高膽固醇血癥3PCSK9LDL清除減少（FamilialHypercholesterolemia3，F(xiàn)H3）

常染色體隱性遺傳常染色體隱性高膽固醇血癥ARHLDL清除減少（Autosomalrecessivehypercholesterolemia，ARH）谷固醇血癥ABCG5或ABCG8LDL排泄減少伴（Sitosterolemia）LDL清除減少疾病突變基因簡明發(fā)病機(jī)制（一）外源性脂質(zhì)或其他相關(guān)物質(zhì)攝取增加1.飲食脂質(zhì)含量高2.飲食飽和脂肪酸含量高3.腸道脂質(zhì)攝取增加

病理生理學(xué)1.飲食脂質(zhì)含量高甘油三酯攝入↑脂質(zhì)攝入↑膽固醇攝入↑小腸CM合成↑肝臟游離脂酸↑肝cellLDLR表達(dá)↓合成VLDL↑血膽固醇↑（一）外源性脂質(zhì)或其他相關(guān)物質(zhì)攝取增加1.飲食脂質(zhì)含量高2.飲食飽和脂肪酸含量高：肝內(nèi)HMGCoA還原酶活性↑、LDLR活性↓血膽固醇↑41

病理生理學(xué)（一）外源性脂質(zhì)或其他相關(guān)物質(zhì)攝取增加1.飲食脂質(zhì)含量高2.飲食飽和脂肪酸含量高3.腸道脂質(zhì)攝取增加：ABCG5、ABCG8基因突變,造成血中谷固醇、膽固醇升高。42

病理生理學(xué)（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加肝臟是內(nèi)源性脂質(zhì)合成的主要部位，肝臟脂蛋白合成增加的機(jī)制主要包括：（1）攝取高糖、高飽和脂肪酸膳食后，肝臟膽固醇合成限速酶HMGCoA還原酶活性增加，膽固醇合成增加；同時(shí)甘油三酯合成也增加。（2）血液中胰島素增多時(shí)，能誘導(dǎo)肝HMGCoA還原酶表達(dá)增加，膽固醇合成增加；

病理生理學(xué)（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加（3）肥胖或胰島素抵抗等因素導(dǎo)致脂肪動(dòng)員時(shí)，大量游離脂肪酸釋放進(jìn)入血液循環(huán)，肝臟以其為底物合成VLDL增加。

病理生理學(xué)脂質(zhì)分解代謝障礙1.CM和VLDL分解代謝異常血液血液血液VLDL（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常1.CM和VLDL分解代謝異常

（1）LPL活性降低或不能表達(dá)正常：CM和VLDL降解減少，血漿甘油三酯水平升高；（2）apoCⅡ表達(dá)減少或功能異常：LPL不能被充分激活，CM和VLDL中甘油三酯分解受阻，使得CM和VLDL水平上升；

病理生理學(xué)血液血液血液VLDL（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常（3）apoE基因多態(tài)性：apoE2與受體的結(jié)合力差，使得含有apoE的脂蛋白CM和VLDL分解代謝障礙。

病理生理學(xué)2.LDL轉(zhuǎn)運(yùn)與分解代謝異常（1）LDL受體基因突變；（2）載脂蛋白B基因突變；（3）LDL受體表達(dá)或活性降低：高膽固醇、飽和脂肪酸飲食

病理生理學(xué)血液血液血液VLDL2.LDL轉(zhuǎn)運(yùn)與分解代謝異常（1）LDL受體基因突變；（2）載脂蛋白B基因突變；（3）LDL受體表達(dá)或活性降低：高膽固醇、飽和脂肪酸飲食53

病理生理學(xué)LDLR基因突變類型與脂代謝特點(diǎn)

病理生理學(xué)突變類型特點(diǎn)Ⅰ型突變細(xì)胞膜上無LDL受體存在Ⅱ型突變LDLR合成后不能轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體修飾，細(xì)胞膜上LDLR明顯減少Ⅲ型突變LDLR不能與LDL結(jié)合Ⅳ型突變LDLR與LDL結(jié)合后不能內(nèi)移Ⅴ型突變LDLR不能與LDL分離而循環(huán)使用3.HDL介導(dǎo)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)異常參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的主要蛋白有：LCAT、CETP和B族Ⅰ型清道夫受體（ScavengerReceptorClassBTypeI，SR-BI）等。編碼這些蛋白的基因突變常導(dǎo)致膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。

病理生理學(xué)膽固醇膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)3.HDL介導(dǎo)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)異常參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的主要蛋白有：LCAT、CETP和B族Ⅰ型清道夫受體（ScavengerReceptorClassBTypeI，SR-BI）等。編碼這些蛋白的基因突變常導(dǎo)致膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。57

病理生理學(xué)三、對(duì)機(jī)體的影響

病理生理學(xué)（一）動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）是指在多種危險(xiǎn)因素作用下，血管內(nèi)膜結(jié)構(gòu)或功能受損，導(dǎo)致通透性發(fā)生改變，血脂異常沉積到血管壁為主要特征的漸進(jìn)性病理過程，伴隨有炎性細(xì)胞浸潤，中膜平滑肌細(xì)胞遷移增殖，泡沫細(xì)胞形成和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。動(dòng)脈粥樣硬化病變中的脂質(zhì)主要是膽固醇和膽固醇酯。

病理生理學(xué)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

病理生理學(xué)（一）動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素分類

病理生理學(xué)可控危險(xiǎn)因素不可控危險(xiǎn)因素不合理的飲食結(jié)構(gòu)遺傳高脂肪，高熱量等性別不健康的生活方式年齡

吸煙、酗酒、缺乏運(yùn)動(dòng)、心理應(yīng)激等種族疾病高脂血癥、糖尿病、高血壓、肥胖、高同型半胱氨酸血癥、感染等

（一）動(dòng)脈粥樣硬化

病理生理學(xué)（一）動(dòng)脈粥樣硬化（一）動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：（1）細(xì)胞外脂質(zhì)核體積相對(duì)小。（2）纖維帽厚而均勻。（3）局部有較多的膠原成分和較多的平滑肌細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞較少。

病理生理學(xué)（一）動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：（1）具有偏心性的、相對(duì)體積大且質(zhì)軟的脂質(zhì)核。（2）纖維帽薄而不均勻，膠原含量和平滑肌細(xì)胞數(shù)量減少。（3）斑塊內(nèi)有大量炎性細(xì)胞聚集。（4）斑塊內(nèi)有大量的新生血管。

病理生理學(xué)（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcholicfattyliverdisease，NAFLD）是指明確排除酒精和其他肝損傷因素外發(fā)生的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，主要包括三種：非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)的肝硬化。肝臟中沉積的脂質(zhì)主要是甘油三酯（triglyceride，TG）。

病理生理學(xué)（二）非酒精性脂肪性肝病

病理生理學(xué)（三）肥胖肥胖是指由于食物能量攝入過多或機(jī)體代謝異常而導(dǎo)致體內(nèi)脂質(zhì)沉積過多，造成以體重過度增長為主要特征并可能引起人體一系列病理、生理改變的一種狀態(tài)。肥胖時(shí)的脂質(zhì)沉積以甘油三酯為主。

病理生理學(xué)（四）對(duì)大腦的影響高脂蛋白血癥可能通過兩種機(jī)制影響腦組織脂質(zhì)代謝：（1）血腦屏障受損，通透性增加，使本來不能通過血腦屏障的血脂進(jìn)入腦組織異常沉積。（2）血液中能通過血腦屏障且脂質(zhì)合成必須的成分（如不飽和脂肪酸）進(jìn)入腦組織增加，使得腦組織中脂質(zhì)合成增加。

病理生理學(xué)（五）腎臟高脂血癥對(duì)腎臟的損傷表現(xiàn)在2個(gè)方面：腎動(dòng)脈粥樣硬化病變和腎小球損傷。