6、藥品GMP檢查中方法和技巧探討-陳偉

藥品GMP檢查中方法和技巧探討南京市食品藥品監(jiān)督管理局陳偉第一頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-22內(nèi)容介紹藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查是整個(gè)藥品GMP認(rèn)證過程的重要環(huán)節(jié)。在有限的人員、有限的時(shí)間、有限的手段的前提下，怎樣高質(zhì)量的完成現(xiàn)場(chǎng)檢查任務(wù)，客觀公正的評(píng)價(jià)企業(yè)的質(zhì)量管理體系，全面系統(tǒng)的評(píng)價(jià)企業(yè)實(shí)施GMP的情況，必須講究檢查方法和技巧，提高現(xiàn)場(chǎng)檢查效率和檢查質(zhì)量。下面結(jié)合本人的實(shí)踐和近幾年陪同國(guó)內(nèi)外檢查員對(duì)企業(yè)檢查的觀察經(jīng)驗(yàn)，和大家一起探討現(xiàn)場(chǎng)檢查的方法和技巧。第二頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-23都什么年代了，有魚吃還捉老鼠！第三頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-24一、常規(guī)GMP檢查關(guān)注企業(yè)的潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原理，合理分配檢查的時(shí)間和重點(diǎn)，預(yù)測(cè)企業(yè)將來是否能按GMP要求執(zhí)行。二、非常規(guī)GMP檢查強(qiáng)調(diào)取證和證據(jù)第四頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-25一、常規(guī)GMP檢查1、檢查軟件和硬件宜交替進(jìn)行。案例：愛爾蘭藥物委員會(huì)〔IrishMedicinesBoard〕對(duì)南京寶利化制藥有限責(zé)任公司進(jìn)行GMP檢查的實(shí)際時(shí)間分配。第五頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-26一、常規(guī)GMP檢查檢查第一天。于8點(diǎn)50到達(dá)公司，9點(diǎn)整召開首次會(huì)議。然后看倉(cāng)庫(kù)，大約5分鐘。制水，5分鐘?？照{(diào)，5分鐘。固體制劑車間，一般區(qū)，10分鐘。凈化區(qū)，40分鐘。約11點(diǎn)半回到會(huì)議室?？床牧希粋€(gè)看偏差處理和投訴，一個(gè)看驗(yàn)證。12點(diǎn)10分在公司食堂吃工作餐，12點(diǎn)半回到會(huì)議室繼續(xù)工作。下午4點(diǎn)50分，結(jié)束今天的檢查。第六頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-27一、常規(guī)GMP檢查檢查第二天。早上9點(diǎn)，檢查員到達(dá)工廠，首先將昨天發(fā)現(xiàn)的一些缺陷工程向公司進(jìn)行了反響。繼續(xù)看文件。11點(diǎn)20分，檢查倉(cāng)庫(kù)。12點(diǎn)20分，離開倉(cāng)庫(kù)，在公司食堂用午餐。13點(diǎn)10分，檢查制水、空調(diào)、壓縮空氣、固體制劑車間。16點(diǎn)，回到會(huì)議室，車間沒有檢查完，太疲勞了。16點(diǎn)10分，向公司反響今天的情況，第七頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-28一、常規(guī)GMP檢查檢查第三天。老外于9點(diǎn)05分到達(dá)公司，

9點(diǎn)15分，進(jìn)入車間繼續(xù)檢查壓片、膠囊充填、包衣、潔具清洗、存放。12點(diǎn)10分，午餐。13點(diǎn)，分頭檢查化驗(yàn)室和車間。16點(diǎn)，結(jié)束化驗(yàn)室和車間檢查，回到會(huì)議室。第八頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-29一、常規(guī)GMP檢查檢查第四天。9點(diǎn)到達(dá)公司。先向公司反響，繼續(xù)檢查驗(yàn)證、培訓(xùn)、OOS處理、文件變更控制與記錄。16點(diǎn)，開始討論，企業(yè)回避。16點(diǎn)30分，向企業(yè)反響檢查的主要情況。第九頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-210一、常規(guī)GMP檢查2、對(duì)不太熟悉的企業(yè)和產(chǎn)品類型，可事先制訂checklist.和方案。案例1：TGA審核日程.doc案例2：WHO對(duì)華北制藥檢查的aidememorie案例3：AFSSAPS的schedule第十頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-211一、常規(guī)GMP檢查3、對(duì)廠區(qū)硬件的檢查，宜事先查看布局圖或流程圖A、對(duì)廠區(qū)的快速瀏覽〔quicktour〕，宜攜帶廠區(qū)總平面圖，對(duì)可疑的建筑物和房間，可要求開門檢查或留待進(jìn)一步檢查。第十一頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-212一、常規(guī)GMP檢查B、對(duì)制水的檢查，應(yīng)先研究水系統(tǒng)流程圖，可發(fā)現(xiàn)一些與實(shí)際不符合或改動(dòng)的地方，改動(dòng)的理由、是否驗(yàn)證？C、對(duì)空調(diào)系統(tǒng)的檢查，宜調(diào)出空調(diào)系統(tǒng)圖，可發(fā)現(xiàn)一些與實(shí)際不符合或改動(dòng)的地方，改動(dòng)的理由、是否驗(yàn)證？第十二頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-213一、常規(guī)GMP檢查4、對(duì)員工的現(xiàn)場(chǎng)提問，宜結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)的SOP?？砂l(fā)現(xiàn)員工的實(shí)際操作與SOP不吻合。第十三頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-214一、常規(guī)GMP檢查5、對(duì)現(xiàn)場(chǎng)的檢查，宜從該部門的流程開始。A、倉(cāng)庫(kù)，詢問倉(cāng)庫(kù)保管員詳細(xì)的物料進(jìn)出流程，有哪些記錄，保存哪些材料，出現(xiàn)一些異常情況的處理等，從中可發(fā)現(xiàn)一些問題。第十四頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-215一、常規(guī)GMP檢查B、化驗(yàn)室，宜從詢問檢驗(yàn)樣品的取樣、分發(fā)開始，先了解實(shí)驗(yàn)室工作的整個(gè)流程，有哪些文件，有哪些記錄，樣品的保存、電腦數(shù)據(jù)的保存、出現(xiàn)異常情況的處理等等。C、車間內(nèi)的崗位，仔細(xì)詢問崗位操作工實(shí)際的操作流程，受過哪些培訓(xùn)，如何接受培訓(xùn)，出現(xiàn)異常情況的處理等等。第十五頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-216一、常規(guī)GMP檢查6、對(duì)記錄的檢查，可采取反查的方法。如：通過批生產(chǎn)記錄反查倉(cāng)庫(kù)物料的發(fā)放一致性；通過批檢驗(yàn)記錄反查有關(guān)滴定液的配制記錄；通過HPLC圖譜可追蹤哪臺(tái)儀器、哪個(gè)柱子做的，系統(tǒng)適應(yīng)性是如何做的等等。第十六頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-217一、常規(guī)GMP檢查7、每天結(jié)束時(shí)宜將當(dāng)天檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷和公司進(jìn)行交流，防止因誤解產(chǎn)生的沖突，給公司充分的時(shí)間解釋和整改。第十七頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-218一、常規(guī)GMP檢查8、近期接觸的一些國(guó)外檢查員的檢查技巧或關(guān)注點(diǎn)A、交叉污染問題1、廠區(qū)中有青霉素或頭孢類產(chǎn)品。物流？人流？時(shí)間間隔？如原料包裝破損怎么辦？有無防止交叉污染的規(guī)定或措施？取樣人員？取樣工具？頭孢空調(diào)箱是否與普通的空調(diào)箱在一起？歐盟和中國(guó)新GMP要求：高活性的物料或產(chǎn)品應(yīng)儲(chǔ)存在平安的區(qū)域。2、通過對(duì)企業(yè)稱量崗位的詳細(xì)流程，找出潛在的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。是否在同一房間同時(shí)稱量不同的原輔料？工作服上是否沾染物料？有何措施等等。稱量或配料是否有單項(xiàng)流？第十八頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-219一、常規(guī)GMP檢查WHOGMP非無菌藥品的HVAC系統(tǒng)4.3.5稱量或配料站應(yīng)有單向流，以保護(hù)產(chǎn)品和操作人員。中國(guó)新版GMP第五十二條制劑的原輔料稱量通常應(yīng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。歐盟GMP3.13原輔料稱量通常應(yīng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。第十九頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-220一、常規(guī)GMP檢查圖中，稱量站產(chǎn)生的粉塵直接通過多孔的工作面吸除，保護(hù)了操作人員防止吸入粉塵，與此同時(shí)，垂直單向流又保護(hù)產(chǎn)品免受操作人員的污染。第二十頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-221一、常規(guī)GMP檢查3、液體物料包裝桶的回收利用。是否清洗、誰清洗？槽車是否專用？如何追溯？第二十一頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-222一、常規(guī)GMP檢查B、供給商的審計(jì)問題1、問卷調(diào)查表。應(yīng)對(duì)每一種物料制定專用問卷調(diào)查表。2、不合格品退貨分析。要結(jié)合供給商的歷史資料，不能簡(jiǎn)單地一退了之。3、審計(jì)合格及不合格的標(biāo)準(zhǔn)。還要制定再審計(jì)的程序和要求。不能有偏向地制定標(biāo)準(zhǔn)。4、供給商產(chǎn)品的可追溯性。應(yīng)收集產(chǎn)品的工藝、批號(hào)編制規(guī)那么等信息，及時(shí)了解供給商產(chǎn)品的變化。5、物料包裝是否有封簽？可否被人在運(yùn)輸中做手腳?第二十二頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-223一、常規(guī)GMP檢查C、無菌灌封區(qū)問題1、高溫滅菌柜的密封性問題歐盟GMP附錄一無菌藥品的生產(chǎn)中第93條在滅菌高溫階段后，應(yīng)有措施防止冷卻過程中已滅菌品遭受污染。中國(guó)新版GMP無菌藥品附錄第七十四條應(yīng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中遭受污染。2、濕熱滅菌柜脈動(dòng)次數(shù)問題歐盟和中國(guó)GMP無菌藥品附錄中在規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸第二十三頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-224一、常規(guī)GMP檢查3、膠塞滅菌后的轉(zhuǎn)運(yùn)問題

4、洗瓶隧道烘箱降溫段問題

5、門把手問題

6、過濾器的安裝位置問題歐盟和中國(guó)GMP無菌藥品附錄中與其它滅菌方法相比，除菌過濾的風(fēng)險(xiǎn)最大，因此，宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再過濾一次藥液。最終的除菌過濾濾器應(yīng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。

7、A級(jí)區(qū)的概念理解問題

8、操作工的操作細(xì)節(jié)問題第二十四頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-225一、常規(guī)GMP檢查D、通過對(duì)企業(yè)的偏差處理和用戶投訴處理情況，考察企業(yè)的質(zhì)量管理系統(tǒng)的運(yùn)行情況E、通過對(duì)企業(yè)容器具間軟管的擺放方式，找出可能的問題。第二十五頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-226一、常規(guī)GMP檢查F、金屬探測(cè)器問題。如何驗(yàn)證有效性？G、稱量磅秤的每日校驗(yàn)和打印記錄問題。中國(guó)新版GMP九十條應(yīng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)方案定期對(duì)生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。歐盟GMP3.41應(yīng)按照適當(dāng)?shù)姆椒ǘㄆ趯?duì)測(cè)量、稱重、記錄和控制設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。第二十六頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-227一、常規(guī)GMP檢查H、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證問題。數(shù)據(jù)備份是否及時(shí)？備份方式？地點(diǎn)？數(shù)據(jù)修改？人員是否分級(jí)授權(quán)？密碼？批記錄用電腦打印也涉及驗(yàn)證問題。I、房間記錄問題。歐盟GMP4.29用于產(chǎn)品生產(chǎn)的主要或關(guān)鍵設(shè)備以及生產(chǎn)區(qū)，應(yīng)按年月日次序作好使用記錄。J、召回演練問題。歐盟及中國(guó)新版GMP第300條召回處理應(yīng)能隨時(shí)啟動(dòng)，并迅速實(shí)施。第305條應(yīng)定期對(duì)產(chǎn)品召回系統(tǒng)的有效性進(jìn)行評(píng)估。第二十七頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-228一、常規(guī)GMP檢查K、純水系統(tǒng)中的過濾器及紫外燈問題。L、返工和重新加工的理解問題。M、滅蠅燈的安裝位置、數(shù)量問題。第二十八頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-229二、非常規(guī)GMP檢查〔一〕、質(zhì)量事故的調(diào)查全面、系統(tǒng)、科學(xué)的分析，加上有針對(duì)性的追查第二十九頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-230案例一、美國(guó)FDA對(duì)中國(guó)常州凱普公司肝素鈉原料藥的GMP檢查流程介紹背景資料據(jù)媒體報(bào)道，在2022年2月中上旬，美國(guó)四位患者，在使用美國(guó)百特醫(yī)療公司(下稱“美國(guó)百特〞)所產(chǎn)抗凝血?jiǎng)└嗡剽c(Heparin)后死亡，另有300多人出現(xiàn)了過敏反響和其他副作用。而患者死亡和過敏反響事件的根本原因目前尚不清楚。中國(guó)常州的一家公司是美國(guó)百特的供給商之一。FDA已檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝素鈉原料中有異物。美國(guó)方面已經(jīng)派調(diào)查組進(jìn)入中國(guó)進(jìn)行有關(guān)事宜的調(diào)查。第三十頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-231第一天下午的檢查首先對(duì)常州凱普公司的根本情況進(jìn)行調(diào)查了解。精品肝素鈉何時(shí)開始生產(chǎn)？原料供給商是誰？對(duì)所購(gòu)粗品肝素鈉是否檢驗(yàn)？做什么檢驗(yàn)？FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第三十一頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-232檢驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)是什么？精品肝素鈉的生產(chǎn)工藝過程？成品是否做病毒檢測(cè)？是否測(cè)出精品肝素鈉中有哪些雜質(zhì)？是否在同一車間生產(chǎn)其他產(chǎn)品？是否共用設(shè)備？FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第三十二頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-233對(duì)倉(cāng)庫(kù)、生產(chǎn)車間進(jìn)行檢查向倉(cāng)庫(kù)保管員詳細(xì)詢問了物料購(gòu)進(jìn)來的方式、包裝倉(cāng)庫(kù)的驗(yàn)收記錄？隨機(jī)抽取了一些批號(hào)的原料和成品核對(duì)庫(kù)存數(shù)量復(fù)印從2004年以來倉(cāng)庫(kù)所有物料的入庫(kù)驗(yàn)收記錄FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第三十三頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-234回到會(huì)議室詳細(xì)詢問了PCR試驗(yàn)的情況從何時(shí)開始做？為什么要做？檢驗(yàn)的結(jié)果如何？吸收度為260和280nm的雜質(zhì)是什么東西？最后將今天檢查中發(fā)現(xiàn)的一些GMP的問題給公司進(jìn)行了反響。FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第三十四頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-235第二天與凱普公司老總探討了肝素鈉粗品的可能來源，如從牛肺、羊腸的情況，是否使用過病豬？天普公司收購(gòu)粗品的來源？各加工點(diǎn)的名稱和地址？生產(chǎn)的精品肝素鈉有無退貨，有無投訴？吸收度為260和280nm的雜質(zhì)是什么東西？有沒有進(jìn)行過雜質(zhì)分析〔impurityprofile〕？FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第三十五頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-236肝素鈉可能的降解成份？生產(chǎn)工藝是否變更過？檢驗(yàn)方法是否變更過？有沒有增加過新設(shè)備？是何時(shí)得知美國(guó)發(fā)生肝素鈉不良反響的？如何得知的？有沒有做過一些調(diào)查？FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第三十六頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-237然后到化驗(yàn)室，重點(diǎn)看資料室，并要求提供2007年全年的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和偏差數(shù)據(jù)。查看了留樣柜，并從留樣中抽了25個(gè)批號(hào)的樣品。豬藍(lán)耳病是怎么回事？在中國(guó)發(fā)生的地區(qū)？何時(shí)發(fā)生？天普公司和瑞華公司是否從疫區(qū)采購(gòu)過粗品？開始對(duì)批生產(chǎn)記錄進(jìn)行檢查。最后將今天檢查中發(fā)現(xiàn)的一些GMP的問題給公司進(jìn)行了反響。FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第三十七頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-238第三天與凱普公司探討了雜質(zhì)分析〔impurityprofile〕、重金屬？蛋白？核苷酸(nucleotide)？是原料中的還是加工過程中帶入的？使用什么樣的塑料薄膜袋包裝精品肝素鈉？是同美國(guó)SPL公司同樣的嗎？FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第三十八頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-239對(duì)粗品肝素鈉的供給商審計(jì)資料進(jìn)行了仔細(xì)的檢查，詳細(xì)詢問了粗品肝素鈉的生產(chǎn)工藝，對(duì)審計(jì)未通過的點(diǎn)的名稱、地址、理由？從批號(hào)上看，天普公司有一批返工產(chǎn)品，是如何返工的？要求公司提供四年來所有銷到美國(guó)的粗品、精品肝素鈉的信息〔批號(hào)、數(shù)量、日期等〕。最后將這三天檢查中發(fā)現(xiàn)的一些GMP的問題給公司進(jìn)行了反響。FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第三十九頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-240第四天又對(duì)凱普公司提出要抽三批樣品檢查組今天又檢查了凱普從2004年以來的物料供給商和物料的變化記錄，天普是否從未經(jīng)審計(jì)的供給商處購(gòu)進(jìn)過粗品？對(duì)粗品加工點(diǎn)供給商的審計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和問卷是什么？溶解罐、沉淀罐的材質(zhì)是什么？?jī)龈蓹C(jī)是否進(jìn)行過清潔驗(yàn)證？FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第四十頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-241其清潔的方法、取樣方法、和檢驗(yàn)方法？直接接觸精品肝素鈉的塑料薄膜袋是否做過瀝濾〔leachable〕試驗(yàn)？有無退回過粗品肝素鈉？粗品和成品是如何取樣的？并對(duì)精品肝素鈉的生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行了詳細(xì)的詢問。下午繼續(xù)分頭核對(duì)記錄或查看驗(yàn)證材料。FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第四十一頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-242第五天要求凱普公司提供所有抽樣的28批產(chǎn)品原料購(gòu)進(jìn)的檢驗(yàn)報(bào)告及天普的檢驗(yàn)報(bào)告。又檢查收集了一些資料，下午1點(diǎn)鐘，老外要求凱普公司人員回避，開始討論483表格中的缺陷工程。約下午5點(diǎn)鐘左右結(jié)束，開始打印483表。FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第四十二頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-243約5點(diǎn)半左右，F(xiàn)DA官員開始與凱普公司交流483表中的缺陷工程，共計(jì)11條，凱普公司老總對(duì)每一個(gè)缺陷工程談了其整改的打算。最后，F(xiàn)DA官員認(rèn)為常州凱普公司沒有完全掌握精品肝素鈉的純化生產(chǎn)工藝，對(duì)雜質(zhì)的分析和去除缺乏足夠的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，對(duì)關(guān)鍵的三步病毒滅活工序未見到驗(yàn)證材料。凱普公司對(duì)此作了一些解釋，并表示將會(huì)和美國(guó)SPL公司一起，盡快改正上述缺陷工程。FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第四十三頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-244第六天老外到達(dá)天普公司，并表示他們將在天普公司待兩天檢查組詳細(xì)了解了天普公司的根本情況，如公司的成立時(shí)間、組成、組織機(jī)構(gòu)圖、股東及股份比例、與常州SPL的關(guān)系、人員數(shù)量、共有哪些產(chǎn)品、年銷售額、工作時(shí)間等。并要求公司提供2006年—2007年供給腸粘膜粗品加工廠的清單及粗品加工流程圖。FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第四十四頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-245檢查組然后對(duì)照粗品加工工藝流程圖，對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行了仔細(xì)地詢問，如：每批粗品的生產(chǎn)周期？年產(chǎn)批次?批重量?批收率?酸堿調(diào)節(jié)和酒精沉淀去除了什么東西?粗品近來是否包在樹脂上?粗品購(gòu)進(jìn)來前是否有標(biāo)準(zhǔn)并檢測(cè)?FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第四十五頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-246加工后的粗品是否有標(biāo)準(zhǔn)并檢測(cè)?從常州凱普購(gòu)進(jìn)的精品肝素鈉是否有標(biāo)準(zhǔn)并檢測(cè)?生產(chǎn)肝素鈉的廠房是否專用?共用哪些設(shè)施?有沒有做穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)?對(duì)不符合客戶要求的產(chǎn)品如何處理?是否返工?有多少批?是哪一批?FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第四十六頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-247檢查組然后現(xiàn)場(chǎng)查看了倉(cāng)庫(kù)、粗品生產(chǎn)車間。在倉(cāng)庫(kù)時(shí)，對(duì)天普公司包裝粗品肝素鈉所使用的蘇州慶誼生產(chǎn)的塑料薄膜袋非常感興趣，并不顧企業(yè)的反對(duì)，對(duì)塑料薄膜袋進(jìn)行了拍照，然后企圖將塑料薄膜袋的貨位卡復(fù)印讓其帶走。FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第四十七頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-248下午，檢查組針對(duì)06年和07年的批生產(chǎn)記錄，進(jìn)行了查對(duì)，從粗品肝素鈉的批記錄中，反查原料腸粘膜粗品的來源，是否是從凱普審計(jì)通過的腸粘膜粗品加工點(diǎn)采購(gòu)進(jìn)來的？進(jìn)來的數(shù)量、批號(hào)是否有記錄？是否有相應(yīng)的票據(jù)支持？是否購(gòu)進(jìn)前經(jīng)過檢驗(yàn)？檢驗(yàn)?zāi)男┕こ?？是否符合?biāo)準(zhǔn)？從倉(cāng)庫(kù)、車間、化驗(yàn)室等部門的記錄中的數(shù)據(jù)是否相吻合？FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹第四十八頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-249案例二、復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析背景介紹根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品平安監(jiān)管司藥品評(píng)價(jià)處和浙江省藥品不良反響監(jiān)測(cè)中心的通報(bào)，在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院發(fā)現(xiàn)9例病人疑似使用重慶賽諾生物藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的復(fù)方紅豆杉膠囊〔批號(hào)070501〕引起溶血性貧血的不良反響。有兩個(gè)藥品檢驗(yàn)所對(duì)局部批次的復(fù)方紅豆杉膠囊成品中均檢出苯殘留。第四十九頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-250調(diào)查分析過程分析可能產(chǎn)生苯污染的來源該公司生產(chǎn)的產(chǎn)品類型，原料藥、制劑？〔該廠區(qū)只生產(chǎn)制劑〕是否有其他產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用了苯或含苯的物料？〔否〕到原輔料庫(kù)現(xiàn)場(chǎng)檢查，未發(fā)現(xiàn)苯或含苯的物料。查倉(cāng)庫(kù)近期物料購(gòu)進(jìn)臺(tái)帳，也未發(fā)現(xiàn)苯或含苯的物料。復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析第五十頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-251該產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用了哪些物料？對(duì)這些物料分別取樣檢驗(yàn)其中是否含有苯。查該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，發(fā)現(xiàn)使用了紅參和甘草浸膏及紅豆杉浸膏，來源？何處提??？提取中使用了那些有機(jī)溶劑？這些有機(jī)溶劑中是否含有苯？復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析第五十一頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-252發(fā)現(xiàn)未用完的紅豆杉浸膏中含有苯。查紅豆杉浸膏的提取工藝及批生產(chǎn)記錄，發(fā)現(xiàn)共使用了六種有機(jī)溶劑〔甲醇、丙酮、無水乙醇、乙酸乙酯、正己烷和二氯甲烷〕，查這六種有機(jī)溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)工業(yè)正已烷國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中有允許含量不得超過0.1%的苯。復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析第五十二頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-253查工業(yè)正已烷的來源，記錄顯示2007年3月10日在重慶大渡口華越化工有限責(zé)任公司購(gòu)進(jìn)5070kg正己烷，查批生產(chǎn)記錄應(yīng)尚未用完，但庫(kù)存無貨。對(duì)重慶大渡口華越化工有限責(zé)任公司進(jìn)行核查，其否認(rèn)銷售正己烷給該公司。是否使用了正己烷？復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析第五十三頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-254查紅豆杉浸膏的原藥材，實(shí)際為紅豆杉樹皮，而不是處方中所說的樹枝。查紅豆杉浸膏的提取批生產(chǎn)記錄，記錄為事發(fā)后編造的假記錄。真實(shí)的記錄在哪里？〔無法提供〕石油醚是何用途？為什么有空桶存在？石油醚的組成？與正己烷的市場(chǎng)價(jià)格的比較？復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析第五十四頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-255由于石油醚可替代正已烷使用，且企業(yè)不能提供生產(chǎn)的真實(shí)記錄，所以檢查組無法判斷企業(yè)生產(chǎn)紅豆杉浸膏時(shí)所實(shí)際使用的提取工藝及溶劑，因此無法判別造成苯殘留的真實(shí)原因。復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析第五十五頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-256對(duì)上述兩類調(diào)查雜質(zhì)來源案例的個(gè)人體會(huì)：1、對(duì)生產(chǎn)環(huán)境和生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行全面排查〔可用魚骨分析法〕，排除不可能的因素。2、結(jié)合檢驗(yàn)分析手段，對(duì)可能發(fā)生問題的環(huán)節(jié)進(jìn)行深入細(xì)致的調(diào)查。第五十六頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-2573、對(duì)調(diào)查中所涉及到的記錄的真實(shí)性要進(jìn)行分析，防止被不真實(shí)的記錄誤導(dǎo)，必要時(shí)可對(duì)記錄中的操作人員進(jìn)行單獨(dú)調(diào)查。第五十七頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-258〔二〕、舉報(bào)投訴的核查在分析情況的根底上，有重點(diǎn)的突擊性追查。生人好辦事。疑心一切。特別注意記錄的真實(shí)性問題。如果發(fā)現(xiàn)企業(yè)記錄造假，檢查就成功了一半。取證。第五十八頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-259區(qū)分記錄真實(shí)性的一些技巧：1、通過現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)的一些不符合GMP要求或常理的現(xiàn)象，深入追查。例1、某企業(yè)抽樣記錄造假例2、某企業(yè)物料記錄造假2、第一時(shí)間檢查現(xiàn)場(chǎng)，也許會(huì)抓到現(xiàn)場(chǎng)造假。例1、某企業(yè)物料貨位卡及出入庫(kù)帳造假例2、某企業(yè)物料需料單造假第五十九頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-2603、通過記錄中的物料平衡計(jì)算，發(fā)現(xiàn)企業(yè)造假行為。例1、某企業(yè)批生產(chǎn)記錄及留樣造假〔物料平衡問題〕例2、某企業(yè)批生產(chǎn)記錄造假〔標(biāo)簽不平衡〕例3、某企業(yè)批生產(chǎn)記錄造假〔包裝材料平衡問題〕第六十頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-2614、通過仔細(xì)核對(duì)記錄中簽名，發(fā)現(xiàn)疑點(diǎn)。例1、某企業(yè)批生產(chǎn)記錄造假〔簽字處有鉛筆痕跡、同一人不同的簽名筆跡等〕5、防范企業(yè)用兩套假記錄來忽悠你。例1、某企業(yè)先后提供了兩套假批生產(chǎn)記錄。第六十一頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-2626、對(duì)非常規(guī)ＧＭＰ檢查，僅僅疑心記錄造假是不夠的，要采取各種方法和手段，讓企業(yè)主動(dòng)成認(rèn)造假行為并及時(shí)取證。例１、例２、第六十二頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-263外購(gòu)粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查分析案例、對(duì)某企業(yè)外購(gòu)粗品熒光素鈉未經(jīng)精制，直接投入使用的調(diào)查分析調(diào)查前掌握的信息舉報(bào)信：舉報(bào)該公司外購(gòu)化學(xué)試劑廠粗品熒光素鈉未經(jīng)精制，直接投入使用第六十三頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-264調(diào)查組初步調(diào)查的情況：查企業(yè)提供的熒光素鈉粗品精制的工藝為：取熒光素鈉，加水溶解，濾過，加鹽酸使熒光素鈉析出，洗滌，再置于適量水中，加氫氧化鈉調(diào)PH，濃縮后枯燥制得成品。查該企業(yè)倉(cāng)庫(kù)原料驗(yàn)收記錄，發(fā)現(xiàn)企業(yè)分別于2007年及2022年從某化學(xué)試劑廠購(gòu)進(jìn)5個(gè)批號(hào)共582kg熒光素鈉粗品。外購(gòu)粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查分析第六十四頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-265企業(yè)提供了上述5個(gè)批號(hào)粗品的精制記錄，經(jīng)查上述5個(gè)批號(hào)粗品的精制記錄，發(fā)現(xiàn)其中的“物料領(lǐng)、退料單〞的領(lǐng)料日期和領(lǐng)用數(shù)量有局部與倉(cāng)庫(kù)的貨位卡發(fā)放記錄不吻合，在對(duì)倉(cāng)庫(kù)的現(xiàn)場(chǎng)檢查中，外購(gòu)的粗品無庫(kù)存?，F(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)有熒光素鈉精制后的成品180kg。企業(yè)一直否認(rèn)其有舉報(bào)信中所說的外購(gòu)粗品熒光素鈉未經(jīng)精制，直接投入使用的情況。如何開展進(jìn)一步的調(diào)查？外購(gòu)粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查分析第六十五頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-266個(gè)人對(duì)調(diào)查此類舉報(bào)的經(jīng)驗(yàn)1、粗品與精制品的差異？外觀、熔點(diǎn)、含量、效價(jià)等工程的比照，判斷是否粗品不經(jīng)過精制就可到達(dá)精制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？2、從以下幾個(gè)方面開展進(jìn)一步的調(diào)查：------是否具備精制的生產(chǎn)條件？------從生產(chǎn)車間的空調(diào)、制水等公用設(shè)施的運(yùn)行和使用記錄，判斷是否進(jìn)行了生產(chǎn)操作？第六十六頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-267------根據(jù)被調(diào)查品種的生產(chǎn)工藝，選擇有唯一性的物料進(jìn)行平衡。3、對(duì)調(diào)查中所涉及到的記錄的真實(shí)性要進(jìn)行分析，防止被不真實(shí)的記錄誤導(dǎo)，必要時(shí)可對(duì)記錄中的操作人員進(jìn)行單獨(dú)調(diào)查。第六十七頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-268進(jìn)一步的調(diào)查過程：在現(xiàn)場(chǎng)翻開包裝檢查發(fā)現(xiàn)，其包裝為：25kg的紙板桶中，裝有1kg/袋熒光素鈉25袋〔兩層塑料袋〕，再外加兩層大的塑料袋，未見該批生產(chǎn)記錄中所描述的牛皮紙袋及5kg/袋的塑料薄膜包裝袋。對(duì)此，企業(yè)解釋為2022年3月，根據(jù)車間的要求改為1kg/袋的包裝。外購(gòu)粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查分析第六十八頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-269查企業(yè)的包裝材料購(gòu)進(jìn)和發(fā)放記錄，該企業(yè)未購(gòu)進(jìn)過1kg/袋的塑料薄膜包裝袋。經(jīng)對(duì)化驗(yàn)室取樣人員的調(diào)查詢問，其在以前對(duì)購(gòu)進(jìn)粗品的取樣檢驗(yàn)時(shí)，就發(fā)現(xiàn)購(gòu)進(jìn)來的粗品是25kg的紙板桶中，裝有1kg/袋熒光素鈉25袋。外購(gòu)粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查分析第六十九頁(yè)，共七十一頁(yè)。2022-270謝謝大家！聯(lián)系聯(lián)系電話：０２５－８４６３９０３６１３８０９０２７３９５Ｅ－ＭＡＩＬ：chenwei@第七十頁(yè)，共七十一頁(yè)。內(nèi)容總結(jié)藥品GMP檢查中方法和技巧探討。12點(diǎn)10分在公司食堂吃工作餐，12點(diǎn)半回到會(huì)議室繼續(xù)工作。頭孢空調(diào)箱是否與普通的空調(diào)箱在一起。WHOGMP非無菌藥品的HVAC系統(tǒng)4.3.5稱量或配料站應(yīng)有單向流，以保護(hù)產(chǎn)品和操作人員。歐盟GMP3.13原輔料稱量通常應(yīng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。是否清洗、誰清洗。生產(chǎn)的精品肝素鈉有無退貨，有無投訴。是否有其他產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用了苯或含苯的物料。１３８０９０２７３９５第七十一頁(yè)，共七十一頁(yè)。觀察思考想一想我們?cè)谛枰赃@些藥品時(shí)應(yīng)該注意些什么呢？醫(yī)生在治病時(shí)，最常見的就是給病人吃口服藥。你知道嗎？需要吃藥時(shí)，一定要遵醫(yī)囑用藥??！因?yàn)槌运幍膶W(xué)問可大啦！仔細(xì)觀察上面兩張圖片中的藥品，你能說出它們之間有什么區(qū)別嗎？如果藥品的服用方法和服用時(shí)間不正確，與飲食的搭配不合理，不僅不利于藥效的發(fā)揮，還可能導(dǎo)致各種意想不到的危險(xiǎn)，所以，藥品應(yīng)慎用！

通過觀察上面兩張圖片中的藥品，從常見的劑型來看，口服藥主要分為沖劑、片劑和膠囊，它們服用時(shí)的喝水方法區(qū)別如下：（1）沖劑是在中醫(yī)湯藥的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，用水沖開后即相當(dāng)于煎好的湯劑。例如飲用感冒清熱顆粒等中藥沖劑，每次可用150毫升水沖開服下，再用一口水漱漱口即可。（2）片劑通常用150—200毫升水送服，用水太多會(huì)稀釋胃液，加速胃排空，反而不利于藥物的吸收。例如用于治療脾胃虛弱、消化不良的健胃消食片，服用時(shí)甚至可以咀嚼。（3）膠囊是用膠質(zhì)把藥品裝起來，以保護(hù)藥物、遮蓋異味以及改變?nèi)芙馑俣然蛉芙馕恢谩榉乐狗煤竽z囊附著在食道壁上，造成損傷甚至潰瘍，所以，送服時(shí)一定要多喝水，其飲水量往往是片劑的1.5—2倍，以保證藥物確實(shí)被送達(dá)胃部。例如在服用治療暑濕感冒、頭痛發(fā)熱、嘔吐泄瀉的藿香正氣膠囊時(shí)，除多喝水外，還應(yīng)注意咽下時(shí)應(yīng)稍稍低頭，這樣，膠囊就會(huì)更順利地服下了。注意：特殊藥物需水量更大！讀一讀吃藥有大講究按時(shí)吃藥，非常重要。很多因素決定服藥時(shí)間，比如要考慮讓藥品能及時(shí)地在胃腸道里被吸收，或者為讓藥品可以安全地進(jìn)入血液；有時(shí)要考慮減少藥品對(duì)消化道的傷害，或者為避免藥物之間的交互作用以及避免藥物副作用等。飯前服藥：指飯前一小時(shí)，或飯后兩小時(shí)；飯后服藥：指飯后一小時(shí)以內(nèi)；服用抗生素類藥物要間隔4小時(shí)或6小時(shí)，主要是為了使藥品在血液中維持一定的濃度，以達(dá)到治療效果。

吃藥時(shí)間吃藥與飲食服藥期間不合理的飲食會(huì)降低藥效，嚴(yán)重的還可能危及生命。一些常用藥物服用期間的飲食禁忌如下：