消化性潰瘍出血治療之PPI篇

消化道出血的高發(fā)病率和高死亡率治療不容忽視

年發(fā)病率為50-150/10萬(wàn)年病死率為6－10％

而且發(fā)生再出血的死亡率仍在升高,成為了消耗醫(yī)療保健資源的沉重負(fù)擔(dān)。潰瘍性出血是消化道出血的常見(jiàn)病因糜爛癌腫其他診斷食管賁門黏膜撕裂傷食管胃底靜脈曲張血管瘤西方國(guó)家，潰瘍性出血占消化道出血的35－50％國(guó)內(nèi)的潰瘍性出血也占消化道出血的30％－61％消化性潰瘍急性上消化道出血的原因診斷百分比(%)消化性潰瘍35-50胃十二指腸糜爛8-15食管炎5-15靜脈曲張5-10Mallory-Weiss撕裂15上消化道惡性疾病1血管畸形5罕見(jiàn)病因5GUT，2002；51(supplIV):iv1–iv6,PalmarKR.GuidelineGut2002消化性潰瘍(PU)是一項(xiàng)重要醫(yī)學(xué)課題1LauJY,etal.Gastroenterology2008;134(4Suppl1):A32;2BiniEJ&CohenJ.GastrointestEndosc2003;58:707–1;3ChiuPW,etal.Gut2003;52:1403–7;4SonnenbergA&EverhartJE.AmJGastroenterol1997;92:614–20消化性潰瘍發(fā)生率復(fù)發(fā)率死亡率成本在歐洲每100,000人中每年有19.4–79.0例患者130天內(nèi)平均死亡率為8.7%1每年為美國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)約57億美元的成本達(dá)31%190%的再次出血發(fā)生在7天內(nèi)2,3消化性潰瘍的發(fā)生率呈下降趨勢(shì)在每1萬(wàn)名住院病人中的人口組成Elserag,Gut1998;43:327-333010203040701970–

19741975–

19791980–

19841985–

19891990–

1995非白種人5060白種人02040801201801970–19741975–

19791980–

19841985–

19891990–

1995非白種人140160白種人10060胃潰瘍十二指腸潰瘍消化性潰瘍出血(PUB)的發(fā)生率無(wú)顯著變化每10萬(wàn)人中按年齡調(diào)整后的發(fā)生率19931994200013.410.89.70268101441212.0十二指腸潰瘍胃潰瘍nsnsns,notsignificantVanLeerdamME,etal.AmJGastroenterol2003;98:1494–9再出血風(fēng)險(xiǎn)是PUB死亡率的關(guān)鍵因素之一以Forrest分級(jí)判斷內(nèi)鏡下或臨床再出血的患者(%)LaineL&PetersonWL.NEnglJMed1994;331:717–27ForrestI*ForrestIIaForrestIIbForrestIIcForrestIII554322105020406080100*未接受內(nèi)鏡治療的患者抑酸治療消化道出血的理論基礎(chǔ)

——胃pH對(duì)凝血機(jī)制的影響理論基礎(chǔ)：止血過(guò)程為高度pH敏感pH胃蛋白酶原活性降低胃蛋白酶活性降低抑制纖維蛋白血栓溶解止血血小板聚集率增加1，使胃蛋白酶失活2，增強(qiáng)血小板聚集功能使凝血反應(yīng)得以進(jìn)行，穩(wěn)定已形成的血栓pH與胃蛋白酶活性

pH1-4之間有兩個(gè)最適pH，

可溶解纖維蛋白血栓

pH=4時(shí)活性明顯降低

pH>6時(shí)活性完全喪失020406080100胃蛋白酶最大活性%1234胃液pHpH越高，血小板凝聚能力越強(qiáng)李兆申.重視急性非靜脈曲張性上消化道出血的規(guī)范化診治.中華內(nèi)科雜志.2005；44（1）：3－4GreenFW,KaplanMM,CurtisLE,etal.Effectofacidandpepsinonbloodcoagulationandplateletaggregation.Gastroenterology.1978;74(1):38-43胃內(nèi)pH對(duì)止血過(guò)程的影響止血過(guò)程為高度pH敏感性反應(yīng)酸性環(huán)境不利止血pH7.0止血反應(yīng)正常pH6.8以下 止血反應(yīng)異常pH6.0以下 血小板解聚CT延長(zhǎng)4倍以上pH5.4以下 血小板不能聚集及發(fā)生凝血pH4.0以下 纖維蛋白血栓溶解4.9%0.1%8%10%12%21%44%01020304050其它卓-艾氏綜合癥急性胰腺炎胃或十二指腸潰瘍、反流性食管病、胃炎上消化道出血酸吸入的預(yù)防應(yīng)激性潰瘍預(yù)防420萬(wàn)美國(guó)住院病人靜脈用抑酸藥的常見(jiàn)病因的調(diào)查結(jié)果住院患者靜脈抑酸用藥的最常見(jiàn)原因AbrahamE.CritCareMed2002;30Suppl:S349–350.PPI的問(wèn)世是消化性潰瘍出血內(nèi)科治療領(lǐng)域的最大進(jìn)展是里程碑酸相關(guān)性疾病治療的進(jìn)化H2RAs西米替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁羅沙替丁1980’sPPIs奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑1990’s2000’s埃索美拉唑?????????GeorgeSachs.EuropeanJournalofGastroenterology&Hepatology2001,Vol.13(suppl.1)對(duì)制酸劑的要求推薦應(yīng)用PPI，而H2RA不能可靠和恒定升高pH＞6.0多項(xiàng)多中心研究證實(shí)：靜脈注射或口服劑大量PPI可收到較好的臨床效果降低再出血率降低輸血量降低住院天數(shù)降低死亡率PalmarKR.GuidelineGut

2002對(duì)止血的要求：抑酸快速、持久、高效常用的PPI

奧美拉唑（Omeprazole）口服和針劑蘭索拉唑（Lansoprazole）口服潘托拉唑（Pantoprazole）口服和針劑雷貝拉唑（Rabeprazole）口服埃索美拉唑（Esomeprazole）口服和針劑(新一代)PPIs如埃索美拉唑的特點(diǎn)：1，起效更快，藥效更強(qiáng)，抑酸效果更好，能24小時(shí)持續(xù)抑酸，這和化學(xué)結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，如埃索美拉唑是奧美拉唑（消旋體）中作用強(qiáng)的S-異構(gòu)體，把藥效差的L-異構(gòu)體剔除后，其抑酸作用大大增強(qiáng)埃索美拉唑人體內(nèi)的代謝途徑?bel?etalDrugMetabDispos.2000,28:966-972.代謝產(chǎn)物砜5-羥基5-O-去甲基27%27%2C193A446%94%

4%3A42C19R-PPIs

2%埃索美拉唑細(xì)胞色素P450酶細(xì)胞色素

P450酶埃索美拉唑Clint

明顯低于其他PPIsClint

(慢消除)(快消除)埃索美拉唑?代謝和生物利用度與奧美拉唑不同，抑酸效果更出色代謝優(yōu)勢(shì)內(nèi)在清除率↓CYP3A4途徑代謝↑CYP2C19途徑代謝↓血藥峰濃度↑維持時(shí)間↑藥時(shí)曲線下面積↑（AUC）抑酸更出色個(gè)體間差異↓臨床療效更穩(wěn)定LindT,RydbergL,Kyleb?ckA,etal.AlimentPharmacolTher.2000;14:861-867.2，與其他藥物相互作用少，個(gè)體差異少。新一代PPIs較少依賴肝P450酶系列中的CYP2C19酶代謝，從而提高了藥效，減少個(gè)體藥效差異，減少因和其他藥物互相作用而影響療效或產(chǎn)生不良作用生物利用度和轉(zhuǎn)運(yùn)到壁細(xì)胞的能力，與同等劑量奧美拉唑相比，埃索美拉唑經(jīng)肝臟細(xì)胞色素Ｐ４５０酶系統(tǒng)代謝后所保留的有效成分更多，因此到達(dá)壁細(xì)胞的有效成分也更多

與奧美拉唑相比，埃索美拉唑經(jīng)肝臟代謝

后可有更多的有效成分進(jìn)入壁細(xì)胞

3，埃索美拉唑具有更高的生物利用度

埃索美拉唑?針劑藥時(shí)曲線下面積(AUC)顯著大于奧美拉唑針劑，抑酸更出色AstraZenecadataonfile.03691215第1天第5天**AUC(μmol?h/L)奧美拉唑iv40mg*p<0.001埃索美拉唑?

iv40mg4，藥代動(dòng)力學(xué)方面更具優(yōu)勢(shì)解離常數(shù)（pKa）值較高，因此在壁細(xì)胞中能更快聚積，更快和更好地發(fā)揮作用單次靜脈途徑給予埃索美拉唑40mg，最高血藥濃度（Cmax）隨靜脈滴注速度加快而升高。但是無(wú)論滴注速度快慢，血藥濃度—時(shí)間曲線下面積（AUC）總是相對(duì)恒定的（7.07~7.38μmol/L），提示其生物利用度是一致的。埃索美拉唑?針劑抑制基礎(chǔ)胃酸分泌優(yōu)于奧美拉唑針劑GillianM.KeatingandDavidP.Figgitt.Drugs.2004;64(8):875-882.0.00.20.40.60.81.01.21.41.63–5.5小時(shí)23–25.5小時(shí)平均BAO(mmol/小時(shí))奧美拉唑iv40mg靜脈滴注qdn=23*P<0.05埃索美拉唑?iv40mg靜脈滴注qd給藥后時(shí)間**用藥后第1天，埃索美拉唑?針劑快速起效，

1小時(shí)即能達(dá)到胃內(nèi)pH>4012345671234給藥后時(shí)間（h）中位pH第1天pH=40基線泮托拉唑iv40mg靜脈滴注qd埃索美拉唑iv40mg靜脈滴注qdn=25Wilder-SmithCetal.,AMJGastroenterol.2003;98Suppl1:S24-5Wilder-SmithC,R?hss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

用藥后第5天，埃索美拉唑?針劑仍較泮托拉唑針劑更快速、有效提高胃內(nèi)pH值基線泮托拉唑iv40mg靜脈滴注qd埃索美拉唑iv40mg靜脈滴注qdn=250123456701234pH=4給藥后時(shí)間（h）中位pH第5天Wilder-SmithCetal.,AMJGastroenterol.2003;98Suppl1:S24-5Wilder-SmithC,R?hss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

用藥后第5天，埃索美拉唑?針劑仍較泮托拉唑針劑更快速、有效提高胃內(nèi)pH值GillianM.KeatingandDavidP.Figgitt.Drugs.2004;64(8):875-882.泮托拉唑

iv40mg靜脈滴注qdn=25**P<0.0001埃索美拉唑iv40mg靜脈滴注qd第5天0-4小時(shí)0-24小時(shí)0123456平均pH****用藥后第1天，埃索美拉唑?針劑胃內(nèi)pH>4的時(shí)間較泮托拉唑顯著延長(zhǎng)3小時(shí)泮托拉唑iv40mg靜脈滴注qd埃索美拉唑iv40mg靜脈滴注qdn=25024681012141618202224胃內(nèi)pH>4的時(shí)間（h）8.3H5.3H第1天，24小時(shí)P<0.001Wilder-SmithC,R?hss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

用藥后第5天，埃索美拉唑?針劑胃內(nèi)pH>4的時(shí)間較泮托拉唑顯著延長(zhǎng)5小時(shí)泮托拉唑iv40mg靜脈注射qd埃索美拉唑iv40mg靜脈注射qdn=25024681012141618202224胃內(nèi)pH>4的時(shí)間（h）13.9H9.0H第5天，24小時(shí)P<0.0001Wilder-SmithC,R?hss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

長(zhǎng)期PPI治療的安全性副反應(yīng)與H2RAs相似超過(guò)11年的全球使用經(jīng)驗(yàn)全球79個(gè)國(guó)家超過(guò)10億人次使用PPI的經(jīng)驗(yàn)無(wú)臨床證據(jù)顯示長(zhǎng)期PPI治療會(huì)引起:胃腫瘤萎縮性胃炎腸化生胃腺癌脂肪和礦物質(zhì)的吸收未受影響常規(guī)無(wú)須監(jiān)控維生素B12水平1datasuppliedbyIMS,1998,2Walanetal,Gastroenterology1999Frestonetal,DrugSafety1999;20:195;Laineetal,APT2000;14:651Howden,JClinGastroenterol2000;30:29埃索美拉唑?針劑的不良反應(yīng)發(fā)生率與口