惡性淋巴瘤免疫治療的進(jìn)展

惡性淋巴瘤免疫治療的進(jìn)展中國及日本淋巴血液惡性腫瘤發(fā)病率

（2008年-2015年）疾病發(fā)病率/100,000日本中國惡性淋巴血液腫瘤31.919.0白血病7.86.1惡性淋巴瘤15.76.9多發(fā)性骨髓瘤4.32.6MDS3.53.4臨床表現(xiàn)細(xì)胞形態(tài)細(xì)胞遺傳細(xì)胞免疫分子生物基因組學(xué)多組學(xué)血液腫瘤診斷的精準(zhǔn)化之路腫瘤的治療手段1200s189919251930s198520012012手術(shù)治療放射治療化學(xué)療法激素療法免疫療法靶向藥物療法基因及免疫治療血液腫瘤治療的歷史粗放化療到個體化精準(zhǔn)治療19461948196019751997.11200120132014發(fā)現(xiàn)氮芥對白血病和霍奇金病有效應(yīng)用甲氨蝶呤治療白血病獲得緩解費(fèi)城染色體的發(fā)現(xiàn)開啟分子靶向治療之門單克隆技術(shù)產(chǎn)生，單抗靶向藥物雨后春筍Rituximab成為FDA獲準(zhǔn)治療腫瘤的第一個單克隆抗體甲磺酸伊馬替尼獲準(zhǔn)用于慢性粒細(xì)胞性白血病治療；慢性粒細(xì)胞白血病的TKI時代，一種慢性病，如高血壓、糖尿病FDA批準(zhǔn)Ibrutinib用于治療套細(xì)胞淋巴瘤，同時，2014年被批準(zhǔn)了治療新診斷的CLL血液腫瘤的10種分子靶向新藥中，有4種通過FDA審批：blinatumomab、belinostat、idelalisib和ibrutinib未來惡性淋巴瘤治療的關(guān)鍵問題能否發(fā)現(xiàn)新的可治療的基因異常？如何理解和應(yīng)對惡性淋巴瘤異質(zhì)性的時空兩維變化？惡性淋巴瘤的免疫治療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是否存在、能否區(qū)分惰性淋巴瘤和侵襲型淋巴瘤？微環(huán)境：可能的突破口？DifferentdiseasewithsamegeneaberrationLymphoma通過基因表達(dá)分析將彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤分成預(yù)后有顯著差異的GCB型和ABC型。通過基因表達(dá)分析可以將彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤分為ABC和GCB這2種治療方法和預(yù)后有顯著差異的亞型。1應(yīng)用外顯子測序技術(shù)對25例NK/T細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變主要發(fā)生在DDX3X,抑癌基因(TP53和MGA)JAK-STAT-信號通路分子(STAT3和STAT5B)和表觀修飾因子(MLL2,ARID1A,EP300和ASXL3)應(yīng)用外顯子和全基因組DNA測序和RNA測序?qū)?0例皮膚T細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)17個基因的突變和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病相關(guān)。GeneticaberrationsAssociatedPTCLentitiesClinicalsignificancet(2;v)(p23;v)/ALKrearrangementALK+ALCLDiagnosis,Prognosist(5;9)(q33;q22)/ITK-SYKtranslocation<20%ofFTCLDiagnosis,Therapy:fostamatinibinhibitsSYKactivityt(6;v)(p25.3;v)/IRF4rearrangement,t(6;7)(p25.3;q32.3)/DUSP22rearrangement20%ofsystemicALK-ALCL,30%ofcutaneousALCLDiagnosisRearrangementofp53-relatedgenes(TP63)6%ofPTCL,ALK-ALCLPrognosis:inferiorOSTET2,IDH2,DNMT3A,RHOAmutationsAITL,othernodalTFHcelllymphomasDiagnosis,Therapy?DDX3X,tumorsuppressor(TP53,MGA),

epigeneticmodifier(e.g.,MLL)mutationsNKTCLPrognosis,Therapy?STAT3(5b)mutationsLGL,GDTCL,NKTCLDiagnosis,Therapy?JAK1/STAT3mutationsALK-ALCLDiagnosis?Therapy?NF-κBsignalingATLL,NKTCL,cutaneousTCL,PTCL,NOS,AITL,ALK-ALCLPrognosis,Therapy:bortezomibSYKsignalingMajorityofPTCLs,subsetofCD30+PTCLsTherapy:fostamatinibinhibitsSYKactivityPDGFαsignalingPTCL,NOS,AITL,NKTCLTherapy:imatinibinhibitsPDGFRαactivityGeneticaberrationsandderegulatedpathwaysinperipheralT/NKcelllymphomas2016ASCORecurrentSTAT5BandSTAT3mutations

inγδTandNKcelllymphomasAuthorsDiseasesSTAT5BSTAT3Nicolaeetal,2014γδHSTCL33%10%Kucucketal,2015γδcutaneous&HSTCL33%8%EATL,II(γδ)36%NKTCL6%6%Nairismagietal,2016EATL,II(αβ&γδ)63%*35%JAK3,24%GNAI22016ASCO淋巴瘤同瘤異治DLBCLCLL/SLLMCLALCLGCB，R±CHOP，R±類CHOPABC，VRB±CTP53，依魯替尼±PD-1±OFA，IDR普通型RFC，RB，RBI，IBR惰性，等待R±CVP高侵型：RB±CHOP+PBSCTALK（+）CHOP類CHOPALK（-）抗CD30±CT未來惡性淋巴瘤治療的關(guān)鍵問題能否發(fā)現(xiàn)新的可治療的基因異常？如何理解和應(yīng)對惡性淋巴瘤異質(zhì)性的時空兩維變化？惡性淋巴瘤的免疫治療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是否存在、能否區(qū)分惰性淋巴瘤和侵襲型淋巴瘤？微環(huán)境：可能的突破口？Intratumorheterogeneityinlocalizedlungadenocarcinomasdelineatedbymultiregionsequencing時間的異質(zhì)性：

腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性的樹干樹枝假說未來惡性淋巴瘤治療的關(guān)鍵問題能否發(fā)現(xiàn)新的可治療的基因異常？如何理解和應(yīng)對惡性淋巴瘤異質(zhì)性的時空兩維變化？惡性淋巴瘤的免疫治療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是否存在、能否區(qū)分惰性淋巴瘤和侵襲型淋巴瘤？微環(huán)境：可能的突破口？2016年度進(jìn)展：腫瘤免疫治療◆兩大策略在2016年均取得了重大進(jìn)步ASCO20162016年度進(jìn)展：腫瘤免疫治療ASCO20162016年度進(jìn)展：腫瘤免疫治療2016年度進(jìn)展：腫瘤免疫治療迄今，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)四個免疫檢查點(diǎn)抑制劑

●Ipilimumab（依匹木單抗，BMS公司，抗CTLA-4），

Nivolumab（納武單抗，BMS公司，抗PD-1）&Pembrolizumab（派姆單抗，默沙東公司，抗PD-1）PDL-1（羅氏公司2016年）

●四藥帶來了超越傳統(tǒng)治療的療效，延長復(fù)發(fā)和生存時間新的臨床試驗(yàn)，積極探索最大化的總體獲益：

●單藥vs.單藥

●單藥vs.聯(lián)合治療細(xì)胞治療與癌癥疫苗治療新進(jìn)展PD-1單抗Nivolumab治療R/RHD

臨床觀察HD(n)用藥治療療程CR(%)PR(%)ORR(%)副作用死亡23nivolumab1-417(4/23)70(16/23)87(20/23)080nivolumab1-68.857.5660由于無發(fā)生死亡副作用，只有22%發(fā)生≥3級不良反應(yīng)，美FDA已批準(zhǔn)對R/RHL進(jìn)行全球Ⅱ期臨床試驗(yàn)。每兩周一次，240mg/次，IV

2016ASCOPD-1單抗Pembrolizumab治療

R/RHD臨床觀察R/RHD(n)用藥及方法治療療程CR(%)PR(%)ORR(%)副作用死亡27Pembrolizumab2年21(6/27)45(13/27)66(19/27)02016ASCO每兩周一次，10mg/kg

PD-1單抗Nivolumab治療抗CD30～PBSCT復(fù)發(fā)難治性HDn治療療程CR(%)PR(%)OS(2Y)PFS(2Y)1510266687%85%2016ASCO每兩周一次，1mg-2mg/kg/次

PD-1單抗Nivolumab治療R/RDLBCL

臨床研究病例(n)藥物及劑量治療療程(年)CR(%)PR(%)ORR(%)副作用29Nivolumab1mg/kg-3mg/kgW.2.1210263602016ASCOPD-1/PD-L1療效評估延遲及應(yīng)用（3種）PD-1/PD-L1治療一般12周后評價療效：1.PR-CR（包括停藥后腫瘤消失）2.SD-繼續(xù)治療12周，CR3%，3年后CR15-38%3.治療后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展（PD），繼續(xù)治療，PD-PR-CR2016ASCO免疫相關(guān)反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)（irRC）

RECIST和WHO標(biāo)準(zhǔn)（irRC2016）irRC的特色irRC的創(chuàng)新之處在于將可測量的新發(fā)病灶計(jì)入總腫瘤負(fù)荷中，并且將其與基線腫瘤負(fù)荷進(jìn)行比較。在此新規(guī)定下，即使有新病變出現(xiàn)，只要總腫瘤負(fù)荷并沒有增加25%以上，也可不認(rèn)定為疾病進(jìn)展。如果腫瘤患者在初次評價時已達(dá)免疫相關(guān)疾病進(jìn)展（irPD），在病情沒有急劇惡化的情況下仍需要繼續(xù)治療并進(jìn)行二次評價，因?yàn)槟[瘤很有可能在irPD確定后4周內(nèi)開始縮小，只有連續(xù)兩次評價腫瘤負(fù)荷均有增加，并且大于25%才被認(rèn)定為irPD。irRC實(shí)際上提高了對RECIST評價PD的限制，讓更多患者判定為irSD。一般而言，與RECIST相比，irRC將免疫治療的疾病控制率（DCR，為CR+PR+SD之和）提高10%左右。但個別免疫哨卡抑制劑臨床試驗(yàn)觀察到irRC評定的DCR反而低于RECIST評定的DCR或二者評定的DCR相當(dāng)。irRC對臨床醫(yī)生的困擾irRC建立時間短，自身也在不斷完善中，其實(shí)用價值有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。臨床醫(yī)生的困擾在于：在PD-1/PD-L1抗體治療過程中應(yīng)該在什么時間點(diǎn)進(jìn)行第一次療效評價？RECIST或irRC評定為PD時應(yīng)該放棄抗體治療嗎？未來惡性淋巴瘤治療的關(guān)鍵問題能否發(fā)現(xiàn)新的可治療的基因異常？如何理解和應(yīng)對惡性淋巴瘤異質(zhì)性的時空兩維變化？惡性淋巴瘤的免疫治療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是否存在、能否區(qū)分惰性淋巴瘤和侵襲型淋巴瘤？微環(huán)境：可能的突破口？WhatistheIndolen