2022年醫(yī)學(xué)專題-肝癌診療現(xiàn)狀講訴

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)的診療(zhěnliáo)現(xiàn)狀第一頁，共四十一頁。內(nèi)容(nèiróng)概要1.流行病學(xué)2.診斷3.腫瘤分期4.治療(zhìliáo)現(xiàn)狀第二頁，共四十一頁。肝癌(ɡānái)流行病學(xué)現(xiàn)狀第三頁，共四十一頁。肝癌:全球第六位最常見(chánɡjiàn)惡性腫瘤肝癌(ɡānái)是第三位最常見腫瘤相關(guān)性死亡原因1HCC是成年人最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤21.ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:74–108

2.Pons-RenedoF,LlovetJM.MedGenMed2003;5:11最常見(chánɡjiàn)惡性腫瘤1第四頁，共四十一頁。世界范圍內(nèi)肝癌的發(fā)病率:存在地區(qū)(dìqū)差異每100,000人口(rénkǒu)的發(fā)病率*南亞(NánYà)中部北歐南美洲澳大利亞/新西蘭北非西亞中美洲北美東歐西歐南非加勒比海地區(qū)南歐西非世界東南亞東非中非東亞0510152025303540男性女性地區(qū)*標(biāo)準(zhǔn)化年齡世界上不同地區(qū)的肝癌發(fā)病率(2002)GLOBOCAN2002database.Availableathttp://www-dep.iarc.fr/第五頁，共四十一頁。中國(zhōnɡɡuó)為HCC高發(fā)地區(qū)GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球(quánqiú)新發(fā)病例626,162中國病例占55％，約344,000男性高發(fā)于女性(2.67:1)第六頁，共四十一頁。HCC的危險因素(yīnsù):地域差異20%

50-70%70%70%10-20%10-20%10-20%≤10%丙肝亞洲(yàzhōu)/非洲**日本(rìběn)除外

LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17酒精其他乙肝日本歐洲/北美所有地區(qū)第七頁，共四十一頁。肝癌的診斷(zhěnduàn)及分期第八頁，共四十一頁。HCC的診斷(zhěnduàn)常見的HCC診斷性檢查:超聲其它放射學(xué)檢查CTMRI胸部X線片活檢(huójiǎn)腫瘤標(biāo)記物血清AFP檢測體格檢查與病史肝功能檢測

腫瘤(zhǒngliú)HCC的CT檢測圖像CT=computedtomography電子計算機斷層攝影法;MRI=magneticresonanceimaging(核)磁共振影像學(xué);AFP=alfa-胎兒球蛋白第九頁，共四十一頁。早期診斷率低，確診(quèzhěn)時多數(shù)已達(dá)到中晚期1。早期診斷率低、預(yù)后(yùhòu)不良疾病分期總生存率%1年2年3年中期806550晚期291682個隨機研究中未經(jīng)治療的HCC患者的自然生存(shēngcún)時間（n＝102）2-41.LlovetJM.Gatroenterology2005;40:225–352.LlovetJM.Hepatology1999;29:62–7

3.BruixJ,etal.Hepatology1998;27:1578–83

4.CastellsA,etal.Gastroenterology1995;109:917–225.CancerFacts&Figures2004.AmericanCancerSociety.Availableat:.AccessedApril6,2005.

5年生存率低：2％－16％,1992-19995第十頁，共四十一頁。HCC分期(fēnqī):簡介對腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確分期有利于判定預(yù)后及指導(dǎo)治療1HCC的準(zhǔn)確期難度較大：1大多數(shù)患者有潛在的肝臟疾病患者預(yù)后的關(guān)鍵評價指標(biāo)尚不完全明確不同疾病階段的預(yù)后指標(biāo)可能不同治療指南推薦較好的HCC分期系統(tǒng)應(yīng)同時(tóngshí)考慮2腫瘤發(fā)展階段肝臟功能患者健康狀況治療對患者的影響目前已經(jīng)制定了多種分期系統(tǒng)1.LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35

2.MarreroJA,etal.Hepatology2005;41:707–16第十一頁，共四十一頁。常見HCC分期(fēnqī)系統(tǒng):概述分期系統(tǒng)瘤體數(shù)量腫瘤大小侵襲血管組織學(xué)分級肝臟功能*腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤癥狀TNM1Okuda2JISS3

CLIP4

BCLC5CUPI61.AJCCCancerStagingManual6thEdition.2002;2.SchaferDF,SorrellMF.Lancet1999;353:1253–7;3.MakuuchiM,KokudoN.WorldJGastroenterol2006;12:828–9;4.CLIP.Hepatology1998;28:751–5;5.LlovetJM,etal.SeminLiverDis1999;19:329–38;6.LeungT,etal.Cancer2002;94:1760–9TNM=腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移tumor–node–metastases;JISS=日本綜合分期系統(tǒng)JapaneseIntegratedStagingSystem;CLIP=意大利肝癌評分系統(tǒng)CanceroftheLiverItalianProgram;BCLC=巴塞羅那臨床(línchuánɡ)分期;CUPI=香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)ChineseUniversityPrognosticIndex第十二頁，共四十一頁。巴塞羅那臨床肝癌分期(fēnqī)與治療策略(BCLC)極早期(zǎoqī)

(0)早期(zǎoqī)(A)PS0中期(B)PS0晚期(C)PS1-2終末期(D)肝移植化療栓塞新藥治療手術(shù)切除PEI/RF系統(tǒng)治療治愈性療法(30%)隨機對照試驗(50%)門脈轉(zhuǎn)移,N1,M1伴隨疾病有無3個瘤體≤3cm上升正常單個HCC,<2cm肝門靜脈壓力/

膽紅素HCC AdaptedfromLlovetJM,etal,Lancet2003;362:1907–17Copyright2003,withpermissionfromElsevier第十三頁，共四十一頁。原發(fā)性肝癌(ɡānái)的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)：

中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會2001年9月廣州會議第十四頁，共四十一頁。分期(fēnqī)系統(tǒng)尚存爭議亟待統(tǒng)一認(rèn)識，明確(míngquè)治療方案第十五頁，共四十一頁。肝癌治療(zhìliáo)現(xiàn)狀第十六頁，共四十一頁。HCC的治療(zhìliáo)現(xiàn)狀治愈性治療方案為早期HCC患者的治療首選手術(shù)切除、肝移植、局部消融覆蓋約30－40％的HCC早期患者中晚期HCC患者：~70%無法(wúfǎ)接受治愈性治療肝動脈化療栓塞（TACE）僅對部分患者有益放化療均不敏感LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17第十七頁，共四十一頁。手術(shù)切除的最佳條件： －單發(fā)(dānfā)性HCC

－Child-PughA

－無門脈高壓 －膽紅素正常LlovetJM,etal.Hepatology1999無門脈高壓（n＝35）門脈高壓但膽紅素正常（n＝15）門脈高壓伴膽紅素≥1mg/dL（n＝27）早期HCC的治療(zhìliáo):手術(shù)切除第十八頁，共四十一頁。早期HCC的治療:手術(shù)(shǒushù)切除

作者,年份

n1年生存率(%)5年生存率(%)Fongetal,1999

100

8342Llovetetal,1999

77

8551Takayamaetal,2000*

74

10062Wayneetal,2002

249

8341LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35手術(shù)(shǒushù)切除:回顧性研究中患者的生存率*手術(shù)切除后的隨機試驗±輔助(fǔzhù)療法第十九頁，共四十一頁。近20年來盡管小肝癌切除例數(shù)增加(zēngjiā)10+倍，5年生存率提高緩慢上海復(fù)旦大學(xué)肝癌(ɡānái)研究所資料N=194N=2516早期HCC的治療(zhìliáo):手術(shù)切除第二十頁，共四十一頁。外科手術(shù)切除(qiēchú)的局限性

適用于單發(fā)(dānfā)腫瘤且肝功能良好的患者5年生存率尚不理想>70%的患者在5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)輔助療法尚未被證實第二十一頁，共四十一頁。早期HCC的治療(zhìliáo):肝臟移植

作者,年份

n1年生存率(%)5年生存率(%)Mazzaferroetal,1996

488474Bismuthetal,1999

458274Llovetetal,1999

878469Jonasetal,2001

1209071LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35肝臟移植:回顧性研究(yánjiū)中患者的生存率肝移植的局限性肝源不足適于年輕且無其他重大疾病的患者適用于不能接受外科手術(shù)切除的患者（如肝硬化）移植后排斥(páichì)反應(yīng)、移植后復(fù)發(fā)、病毒再感染是潛在問題第二十二頁，共四十一頁。早期HCC治療(zhìliáo)：經(jīng)皮消融用于不適合手術(shù)的早期患者化學(xué)或加熱消融(xiāoróng)使腫瘤細(xì)胞壞死PEI（經(jīng)皮無水酒精注射）被廣泛應(yīng)用對于Child－PughA且單一病灶<3cm的患者療效最好（5年生存率達(dá)40％－50％）射頻消融（RFA）：對于病灶<2cm的患者，其疾病控制率和生存率比PEI更好，不過并發(fā)癥較多LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35BruixJ,Hepatology2005;42:1208-36第二十三頁，共四十一頁。晚期HCC治療：動脈(dòngmài)栓塞/化療栓塞 AdaptedfromLlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17

Copyright2003,reproducedwithpermissionfromElsevier試驗 患者人數(shù)(rénshù)

隨機效應(yīng)模型的優(yōu)勢比(95%置信區(qū)間)Linetal,1998

63GETCH,1995 96Bruixetal,1998 80Pelletieretal,1998 73Loetal,2002 79Llovetetal,2002 112總計 503異質(zhì)性p=0.14

0.01 0.1 0.5 1 2 10 100 有利于治療(zhìliáo)組 有利于對照組p=0.017meta分析顯示TACE治療總體顯示生存獲益1第二十四頁，共四十一頁。介入(jièrù)治療的現(xiàn)狀：局限性僅適用于不能切除的非轉(zhuǎn)移性HCC患者大肝癌(ɡānái)難以徹底清除，需要反復(fù)多次治療不適宜肝功能失代償者可伴嚴(yán)重并發(fā)癥TACE后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率較高栓塞不全、側(cè)支循環(huán)建立TACE后VEGF上調(diào)、新生血管增生1.LiouTC．eta1．Pulmonarymetastasishepatocellularcarcinomaassociatedwithtransarterialchemoembolization．JHepatology．1995，23：563—568．2.SergioA,etal.AmJGastroenterol2007;23:563-568抗血管生成藥物可能(kěnéng)減少介入后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率第二十五頁，共四十一頁。晚期HCC的治療:全身(quánshēn)單藥化療作者,年份

試驗類型

治療藥物

nPR(%)CR(%)生存期Sciarrino

etal,1985回顧性試驗阿霉素109

911年13%Tanetal,1986II期試驗表柔比星13

2302.75個月Hochster

etal,1985II期試驗表柔比星18

170NDPohletal,2001回顧性試驗表柔比星44

7216.2個月*Yinetal,2005II期試驗氟尿嘧啶261506個月Okada

etal,1993II期試驗順鉑28

150NDPR=部分(bùfen)應(yīng)答;CR=完全應(yīng)答第二十六頁，共四十一頁。晚期HCC的治療:全身(quánshēn)單藥化療作者,年份

試驗類型

治療藥物

nPR(%)CR(%)

生存期P值差異Laietal,1988隨機臨床試驗阿霉素Vs60N/AN/A10.6周0.036未進(jìn)行治療46N/AN/A7.5周Yeoetal,2005III期隨機臨床試驗阿霉素

vs氟尿嘧啶9410.5027.2周0.839420.9034.8周Choietal,1998

隨機臨床試驗阿霉素vs2061714.4周ND5-FU,甲氨喋呤,環(huán)磷酰胺+長春新堿19N/AN/A6.5周PIAF=順鉑,阿霉素,5-氟尿嘧啶(5-FU)與干擾素-α(IFN-α)第二十七頁，共四十一頁。晚期(wǎnqī)HCC的治療:全身聯(lián)合化療作者,年份試驗類型治療藥物nPR(%)CR(%)中位生存期Morstynetal,1983II期試驗阿霉素+鏈唑霉素23

903個月Falksonetal,1999II期試驗阿霉素+氯苯吩嗪28

007周Ikedaetal,2005II期試驗5-FU,鹽酸米托蒽醌+順鉑51

27011.6個月Kimetal,2006II期試驗表柔比星,順鉑,優(yōu)福定與甲酰四氫葉酸53

17024.6周Tanakaetal,2007II期試驗經(jīng)碘化油乳化的表柔比星20

5012.4個月UFT=尿嘧啶第二十八頁，共四十一頁。內(nèi)科治療(zhìliáo)現(xiàn)狀：問題對化療藥物具有普遍耐藥性隨機對照試驗中，尚沒有(méiyǒu)化療方案顯示出生存受益大量的毒性反應(yīng)限制了細(xì)胞毒性化療方案的使用最常用的試驗藥物是阿霉素1.Laicancer（1988）62：479一項隨機對照試驗中，阿霉素治療(zhìliáo)組25%的患者出現(xiàn)致死性并發(fā)癥1迫切需要有效治療晚期HCC的藥物第二十九頁，共四十一頁。HCC的靶向治療(zhìliáo)：分子病理學(xué)肝癌形成中的多種機制1肝硬化后的組織損傷1種或多種腫瘤基因(jīyīn)或腫瘤抑制基因(jīyīn)發(fā)生突變細(xì)胞信號通路異常，包括2血管原性信號通路Wnt/β-catenin通路PI3K/AKT/mTOR通路Raf/MEK/ERK通路這些信號通路提供了分子靶向治療的理論依據(jù)AKT=蛋白激酶BproteinkinaseB

PI3K=磷酸肌醇3激酶phosphoinositide3-kinase

ERK=細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶extracellularsignal-regulatedkinase

MEK=胞外促細(xì)胞分裂激酶mitogen-extracellularkinase

mTOR=哺乳類動物(dòngwù)的雷帕霉素靶蛋白

mammaliantargetofrapamycin1.MarottaF,etal.ClinTher2004;155:187–992.AvilaMA,etal.Oncogene2006;25:3866–84第三十頁，共四十一頁。HCC發(fā)病(fābìng)機理中的多重分子信號通路細(xì)胞膜c-MYCc-JUNWnt受體BcL-XLBADERK1/2MEK1/2-cateninGSK3GBPDSHHBxAktmTORRafPKCNF-?BRasNF-?BPLCSHCGrB2GEFPI3KPTENp53存活(cúnhuó)轉(zhuǎn)錄/翻譯-cateninHBxRTK:FGFR

EGFR

IGF-IR

c-MET受體AdaptedfromAvilaMA,etal.Oncogene2006;25:3866–84第三十一頁，共四十一頁。細(xì)胞增殖與存活(cúnhuó)的信號通路:

Raf/MEK/ERK細(xì)胞膜c-MYCc-JUNWnt受體BcL-XLBADERK1/2MEK1/2-cateninGSK3GBPDSHAktmTORRafPKCNF-?BRasNF-?BPLCPI3KPTENp53存活(cúnhuó)轉(zhuǎn)錄/翻譯-catenin1.FeitelsonMA,etal.SurgClinNAm2004;84:339–542.ThorgeirssonS,GrishamJW.NatGenet2002;31:339–463.WiesenauerCA,etal.JAmCollSurg2004;198:410–214.HwangYH,etal.HepatolRes2004;29:113–21RTK:FGFR

EGFR

IGF-IR

c-MET受體rSHCGrB2GEFHBxxxxx作用(zuòyòng)部位

埃羅替尼

吉非替尼

拉帕替尼

RAD001

多吉美

舒尼替尼xxxxxx第三十二頁，共四十一頁。在HCC中,許多促血管生成因子過度分泌，包括：血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)血小板衍生(yǎnshēnɡ)生長因子(PDGF)胎盤生長因子轉(zhuǎn)化生長因子α與β基本的成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)表皮生長因子(EGF)肝細(xì)胞生長因子血管生成素白介素(IL)-4,IL-8HCC與血管(xuèguǎn)發(fā)生SemelaD,DufourJ-F.JHepatol2004;41:864–80第三十三頁，共四十一頁。HCC治療(zhìliáo)中的分子靶向藥物:概述資料(zīliào)來源:TrialTrove,ClinicalT(NCI),EvaluatePharma,IMSKnowledgeLink,Espicom,IDdB3,BioPharmInsight,MedTrack

抗血管原性靶向作用抗增殖靶向作用藥物名稱VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR貝伐單抗BMS-582664西地尼布埃羅替尼吉非替尼拉帕替尼RAD001多吉美舒尼替尼沙立度胺TSU-68第三十四頁，共四十一頁。新型(xīnxíng)分子靶向藥物治療HCC的進(jìn)展酪氨酸激酶抑制劑和抗增生藥物

-索拉非尼 RAF抑制劑/VEGF抑制劑(TKI)III-陽性 -西奧骨化醇

維生素D樣抗增生 III-陰性(yīnxìng) -埃羅替尼/吉非替尼 EGFR抑制劑(TKI) III-設(shè)計 -西妥昔單抗 EGFR抑制劑(Ab) II-進(jìn)行中-拉帕替尼 EGFR/Her2抑制劑(TKI)II-進(jìn)行中抗血管生成藥

-貝伐單抗 VEGF抑制劑(Ab)II-進(jìn)行中 -沙利度胺 抗血管生成 III-進(jìn)行中其他分子靶向治療 -硼替佐米

蛋白酶體抑制劑 II-進(jìn)行中 -諾拉曲塞

胸苷酸合酶III-陰性 -T138067 微管素抑制劑 III-陰性治療藥物