藥學導論-藥理學課件

藥學導論

——藥理學

2014.10藥學導論

——藥理學

2014.10大家一起來討論所有藥物都需要經(jīng)過吸收、代謝嗎？抗腫瘤藥物的生物烷化劑毒性較大，產(chǎn)生毒性的原因是什么？為什么黃曲霉素具有強致癌性，它在體內(nèi)發(fā)生了什么樣的代謝過程？服用頭孢類藥物期間飲酒可能致死，其原因是什么？大家一起來討論所有藥物都需要經(jīng)過吸收、代謝嗎？一、概述藥理學（pharmacology）主要研究藥物與機體（包括病原體）相互作用及其規(guī)律的一門科學?；A醫(yī)學————臨床醫(yī)學

橋梁學科醫(yī)學————藥學理論科學實踐科學一、概述藥理學（pharmacology）基礎醫(yī)學————3藥物作用的兩重性：既有符合用藥目的的對機體有利的防治作用，又有對機體不利的不良反應。一、概述藥物大劑量毒物小劑量1.能損害人體健康的化學物質。2.較小劑量對機體產(chǎn)生劇烈的毒性作用。藥物作用的兩重性：既有符合用藥目的的對機體有利的防治作用，又4一、概述藥物效應動力學（Pharmacodynamics）藥物代謝動力學（Pharmacokinetics）作用、作用機制吸收、分布、代謝、排泄一、概述藥物效應動力學藥物代謝動力學（Pharmacoki5一、概述藥理學的任務：闡明藥物的作用及作用機制，為臨床合理用藥提供理論依據(jù)研究開發(fā)新藥不可缺少的臨床前研究的重要環(huán)節(jié)為其他生命科學的研究探索提供重要的科學依據(jù)和研究方法一、概述藥理學的任務：6一、概述研究方法：以機體為對象,以生理、生化、病理學等為基礎。實驗方法（三個水平）：（1）實驗藥理學方法：用健康整體、離體組織、細胞等觀察藥物作用。（2）實驗治療學方法：用動物病理模型、器官，在體內(nèi)外觀察藥物作用。（3）臨床藥理學方法：以人為研究對象，評價藥物的有效性和安全性。一、概述研究方法：以機體為對象,以生理、生化、病理學等為基7一、概述發(fā)展歷史：遠古時代，人們?yōu)榱松鎻纳罱?jīng)驗中得知某些天然物質可以治療疾病與傷痛，這是藥物的源始。這些實踐經(jīng)驗有不少流傳至今，例如飲酒止痛、大黃導瀉、楝實祛蟲、柳皮退熱等。瑞士醫(yī)生Paracelsus（1493-1541）批判了古希臘醫(yī)生Galen“惡液質唯心學說”，結束了醫(yī)學史上1500余年的黑暗時代。一、概述發(fā)展歷史：8一、概述英國解剖學家W.Harvey

（1578-1657）發(fā)現(xiàn)了血液循環(huán)，開創(chuàng)了實驗藥理學新紀元。十八世紀，意大利生理學家Fontana（1720～1805）通過動物實驗對千余種藥物進行了毒性測試，得出結論認為：天然藥物都有其活性成分，并且選擇性作用于機體某個部位而引起典型反應。十九世紀開始的，Buchheim（1820-1879）在德國建立了第一個藥理實驗室，寫出了第一本藥理教科書，也是世界上第一位藥理學教授。一、概述英國解剖學家W.Harvey

（1578-16579二、藥物效應動力學(一)、藥物的作用(二)、藥物的不良反應(三)、藥物劑量—效應關系（量—效關系）(四)、藥物的作用機制(五)、受體學說二、藥物效應動力學(一)、藥物的作用10二、藥物效應動力學(一)、藥物的作用1、藥物作用和藥理效應（1）藥物作用:藥物對機體細胞的初始作用（動因）特異性（specificity）——化學反應的專一性選擇性（selectivity）二、藥物效應動力學(一)、藥物的作用11二、藥物效應動力學（2）藥理效應：引起的機體反應（結果）

機體器官原有功能水平的改變興奮(Excitation)：功能增強抑制(Inhibition)：功能降低原有功能水平提高驚厥

興奮鎮(zhèn)靜原有功能水平蘇醒抑制原有功能水平降低麻痹二、藥物效應動力學（2）藥理效應：引起的機體反應（結果）原12二、藥物效應動力學2、治療效果（療效，therapeuticeffect）有利于改變病人生理、生化和病理過程，使機體恢復正常的結果。（1）對因治療：消除原發(fā)致病因子，使疾病得到徹底治愈。又稱治本。如抗生素消除體內(nèi)致病菌

（2）對癥治療：改善疾病癥狀，解除病人痛苦。如小兒感冒發(fā)熱：病因是病毒、細菌←用抗病毒和抗菌藥物癥狀是發(fā)熱---驚厥（抗驚厥藥）---死亡↑用解熱鎮(zhèn)痛藥（阿司匹林）二、藥物效應動力學2、治療效果（療效，therapeutic13二、藥物效應動力學（二）、不良反應（Adversereaction）定義：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應，排除用藥過量、用藥不當所致的藥物反應。①副反應（sidereaction）藥物在治療劑量出現(xiàn)的與用藥目的無關的作用。

治療劑量，固有作用，選擇性低，可預料不可避免，隨用藥目的不同而改變。②毒性反應（toxicreaction）藥物在劑量過大或在體內(nèi)蓄積過多時發(fā)生的危害性反應。用量大，可預知，應避免。二、藥物效應動力學（二）、不良反應（Adversereac14二、藥物效應動力學3.后遺效應(residualeffect）停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。4.停藥反應（withdrawalreaction）指驟然停用某種藥物而引起的不良反應。5.變態(tài)反應（allergicreaction）指已產(chǎn)生免疫的機體在再次接受相同抗原刺激時所發(fā)生的組織損傷或功能紊亂的反應。

特點：免疫反應與劑量無關與藥物原有效應無關藥理性拮抗藥無效二、藥物效應動力學3.后遺效應(residualeffec15二、藥物效應動力學特異質效應（adversereaction）：由于用藥者有先天性遺傳異常，對于某些藥物反應特別敏感，出現(xiàn)的反應性質可能與某些常人不同的反應。

首劑效應（Firstdosephenomenon）：首劑藥物引起強烈效應的現(xiàn)象。繼發(fā)反應(secondaryreaction)：指不是由于藥物直接作用產(chǎn)生，而是因藥物作用誘發(fā)的反應。

二、藥物效應動力學特異質效應（adversereacti16二、藥物效應動力學藥物依賴性（drugdependence）：指軀體和藥物相互作用而引起的精神方面和軀體方面的改變，并在行為上常常有為了再度體驗這些藥物精神效果，有時為了避免沒有藥物而產(chǎn)生的不快感，而周期地、持續(xù)地使用藥物這一種強迫性愿望的特征。

二、藥物效應動力學藥物依賴性（drugdependence）17阿托品治療胃腸道痙攣時引起口干特非那丁的心臟毒性鎮(zhèn)靜催眠藥品引起次晨的宿醉現(xiàn)象青霉素引起過敏反應長期使用廣譜抗生素引起腸道菌群失調(diào)肝細胞缺乏乙?；阜卯悷熾鲁霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎長期使用杜冷丁后的依賴性首次服用降壓藥導致血壓驟降長期使用糖皮質激素停藥后病情惡化沙利度胺引起海豹肢畸形胎兒副作用毒性作用后遺效應變態(tài)反應繼發(fā)反應特異質反應藥物依賴性首劑效應致畸作用停藥綜合癥阿托品治療胃腸道痙攣時引起口干特非那丁的心臟毒性鎮(zhèn)靜催眠藥品18（三）、藥物劑量與效應關系定義：量效關系——藥理效應與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，即藥物效應隨劑量（或濃度）增加而相應增加，二者之間的關系以圖解制成的曲線，稱量效曲線。閾劑量（最小有效量）效能(最大藥理效應)效價二、藥物效應動力學（三）、藥物劑量與效應關系閾劑量（最小有效量）二、藥物效應動19（四）、藥物作用的機制是解釋藥物如何發(fā)揮作用的理論，有助于理解藥物的防治作用和不良反應的本質，從而為合理用藥、安全用藥提供理論依據(jù)。1、理化性質的改變：如：抗酸藥多為無機弱堿性藥物，可中和胃酸，用于治療消化性潰瘍。2、參與或干擾細胞代謝過程：如5-氟尿嘧啶結構與尿嘧啶相似，摻入癌細胞DNA及RNA中干擾蛋白合成而發(fā)揮抗癌作用。二、藥物效應動力學（四）、藥物作用的機制二、藥物效應動力學20

3、影響自身活性物質：如阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥可抑制PG合成發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛、抗炎作用。4、影響細胞離子通道：抗心律失常藥可分別影響鈉、鉀、鈣通道從而糾正心律失常。5、影響酶活性：磺胺藥競爭性抑制二氫葉酸合成酶。6、影響免疫機制:除免疫血清及疫苗外，免疫增強藥及免疫抑制藥（如環(huán)孢霉素）通過影響免疫機制發(fā)揮療效。二、藥物效應動力學3、影響自身活性物質：如阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥可抑制PG合21（四）、藥物作用的受體機制1878年Langley根據(jù)阿托品和毛果蕓香堿對貓唾液分泌具有拮抗作用，這一現(xiàn)象提出在神經(jīng)末梢或腺細胞中可能存在一種能與藥物結合的物質。1905年他在觀察煙堿與箭毒對骨骼肌的興奮和抑制作用時，認為二藥既不影響神經(jīng)傳導，也不是作用于骨骼肌細胞，而是作用于神經(jīng)與效應器之間的某種物質，并將這種物質稱為接受物質。二、藥物效應動力學（四）、藥物作用的受體機制二、藥物效應動力學221、兩個基本特點：①特異性識別與之相結合的配體或藥物的能力②藥物—受體復合物可引起生物效應，即類似鎖與鑰匙的特異性關系2、三種學說：

①占領學說(occupationtheory)：1937年Clark首先提出受體占領學說，認為藥物作用的強度與被藥物占領的受體數(shù)量成正比，被占領的受體數(shù)量越多，藥物作用越強。但這種學說不能解釋拮抗藥等現(xiàn)象?，F(xiàn)認為還存在不與藥物結合的儲備受體。二、藥物效應動力學1、兩個基本特點：二、藥物效應動力學23

②速率學說(ratetheory)：1961年Paton提出速率學說，認為藥物作用強度并不取決于被藥物占領的受體數(shù)量，而是取決于藥物與受體結合的速率與解離速度。激動藥結合和解離的速率均較快；部分激動藥結合快，解離慢；拮抗藥結合快，解離很慢。但這種學說不能解釋藥物與多種類型受體的相互作用。

③二態(tài)學說(twostatetheory)：或稱變構學說，認為受體有兩種構象狀態(tài)，即活化狀態(tài)(R*)和靜息狀態(tài)(R)。二者可相互轉變，保持動態(tài)平衡狀態(tài)。二、藥物效應動力學②速率學說(ratetheory)：1961年P24

3、受體的特點：①靈敏性受體只需與很低濃度的配體結合就能產(chǎn)生顯著的效應（主要是靠后續(xù)的信息傳導系統(tǒng)，細胞內(nèi)第二信使的放大分組、整合）。②特異性引起某一類型受體興奮反應的配體的化學結構非常相似，如NA、adr結構相似，故均能興奮β受體。二、藥物效應動力學3、受體的特點：二、藥物效應動力學25③飽和性受體數(shù)目有限，故有飽和性，作用于同一受體的配體之間存在競爭現(xiàn)象。④可逆性配體與受體的結合是可逆的，其復合物可以解離⑤多樣性同一受體可廣泛分布到不同的細胞而產(chǎn)生不同效應，由受體亞型分類的基礎，受體受生理、病理及藥理因素調(diào)節(jié)，經(jīng)常處于動態(tài)變化中。二、藥物效應動力學③飽和性二、藥物效應動力學264、受體與藥物結合藥物與受體結合后引起效應，須具備兩個條件：①親和力(affinity)，是指藥物與受體結合的能力作用性質相同的藥物相比較，親和力大者作用強，故親和力是作用強度的決定因素。②內(nèi)在活性(intrinsicactivity)，是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性——是指藥物與受體結合引起受體激動產(chǎn)生最大效應的能力（效能）。二、藥物效應動力學4、受體與藥物結合二、藥物效應動力學275、作用于受體的藥物分類（1）激動藥（Agonist）：既有親和力又有內(nèi)在活性，能與受體結合并激動受體產(chǎn)生效應。①完全激動劑（fullagonist）:有較強親和力和較強的內(nèi)在活性(=1),與受體結合后激動受體產(chǎn)生較強的效應。

②部分激動藥（Partialagonist）：有較強親和力,但內(nèi)在活性不強(0<<1),與受體結合后，產(chǎn)生較弱的激動效應，與激動劑并用還可拮抗激動劑的部分效應。二、藥物效應動力學5、作用于受體的藥物分類二、藥物效應動力學28

（2）拮抗藥（Antagonist）:有較強的親和力而無內(nèi)在活性（

=0），能結合受體，其本身不產(chǎn)生作用。但卻能阻斷激動劑與受體結合,拮抗激動劑的作用。（產(chǎn)生與激動劑相反的作用）①競爭性拮抗藥(competitiveantagonist)，可與激動藥競爭相同受體，并拮抗激動藥的作用，且其拮抗作用可隨增大激動藥濃度而逆轉，而激動藥仍可達到其單用時相同的最大效應，故拮抗作用是可逆的二、藥物效應動力學（2）拮抗藥（Antagonist）:有較強的親和力而無29②非競爭性拮抗藥(noncompetitiveantagonist)能不可逆地作用于某些部位而妨礙激動藥與受體結合，并拮抗激動藥的作用。二、藥物效應動力學②非競爭性拮抗藥(noncompetitiveanta30三、藥物代謝動力學當藥物進入機體后，一方面藥物對機體產(chǎn)生諸多生理作用，即藥效和毒性；另一方面，機體也對藥物產(chǎn)生作用，即對藥物的處置，包括吸收、分布、代謝和排泄。三、藥物代謝動力學31第三節(jié)藥物代謝動力學（一）、藥物的跨膜轉運（二）、藥物的體內(nèi)過程（三）、藥物的消除與蓄積三、藥物代謝動力學第三節(jié)藥物代謝動力學三、藥物代謝動力學32藥物吸收游離藥物靶組織結合游離儲存組織結合游離結合藥物代謝產(chǎn)物排泄生物轉化代謝產(chǎn)物排泄排泄血漿分布分布藥物吸收游離藥物靶組織儲存組織結合藥物代謝產(chǎn)物排泄生物轉化代33（一）、藥物的跨膜轉運

藥物的吸收、分布、轉化和排泄的共同特點是在體內(nèi)均需藥物轉運（transport）。藥物轉運是指藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的運動過程，也稱跨膜轉運。生物膜是細胞膜和細胞器膜（線粒體膜、核膜、溶酶體膜）的總稱。可以是單層細胞（如小腸上皮）或多層細胞（如皮膚、胎盤）蛋白質和液態(tài)的脂質雙分子層(主要是磷脂)所組成。三、藥物代謝動力學（一）、藥物的跨膜轉運三、藥物代謝動力學34載體轉運主動轉運易化擴散簡單擴散濾過載體轉運H2O

CO2CO乳酸尿素VitA、巴比妥葡萄糖氨基酸、膽堿、NaK、Cl、Ca載體轉運簡單擴散濾過載體轉運H2OCO2COVit35三、藥物代謝動力學1、濾過（Filtration）

水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。腸黏膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質能通過，分子量>100者即不能通過。

腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質外，血漿中的溶質均能通過。三、藥物代謝動力學1、濾過（Filtration）362、簡單擴散(Simplediffusion)脂溶性物質直接溶于膜的類脂相而通過。特點：轉運速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉運速度與濃度差成正比轉運速度與藥物解離度(pKa)有關三、藥物代謝動力學2、簡單擴散(Simplediffusion)三、藥物代謝373、主動轉運(Activetransport)

需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉運，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。

特點：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性三、藥物代謝動力學3、主動轉運(Activetransport)三、藥物代38（二）、體內(nèi)過程1、吸收(absorption)：指藥物由給藥部位進入血液循環(huán)的過程。吸收快慢影響起效快慢；吸收程度影響效應強弱。常用給藥途徑吸收快慢依次為：氣霧吸入>腹腔注射>舌下含服>肌肉注射>皮下注射>口服給藥>直腸給藥>皮膚貼劑。臨床急救常采用靜脈給藥，口服給藥最為常用，簡便、安全。三、藥物代謝動力學（二）、體內(nèi)過程三、藥物代謝動力學392、分布(distribution)：藥物吸收后隨血液循環(huán)到達各組織器官中的過程稱為分布。血藥濃度與分布在靶器官的濃度成一定的比例；在治療濃度下，血藥濃度與藥物效應強弱呈正相關的量效關系。三、藥物代謝動力學2、分布(distribution)：藥物吸收后隨血液循環(huán)到40影響分布的因素：①多數(shù)藥物都與血漿蛋白具有不同程度的可逆性結合游離型產(chǎn)生藥物作用暫時滅活，不產(chǎn)生療效，暫時性貯存庫結合型不能通過生物膜妨礙分布特點：可逆性、可飽和性、非特異性、競爭性。三、藥物代謝動力學血液中藥物濃度影響分布的因素：三、藥物代謝動力學血液中藥物濃度41②器官血流量除對組織具有特殊親和力的藥物外，一般血流量大的器官藥物濃度高③組織親和力某些藥物對細胞成分具有特殊的親和力，而使其在該組織的濃度特別高例：四環(huán)素

沉積于新形成的骨和牙組織中氯喹在RBC和肝組織中濃度比在血漿中高出20～200倍。所以對瘧疾和肝阿米巴病療效好。

硫賁妥脂溶性高，脂肪組織濃度高（再分布）利用某些藥物對組織有較高的親和力這一特點及導彈結構的原理，可以生產(chǎn)出一些具有較高針對性的治療藥物三、藥物代謝動力學②器官血流量三、藥物代謝動力學42④環(huán)境PH和藥物理化性質藥物分子大小，脂溶性高低可影響藥物通過生物膜環(huán)境PH可影響藥物的解離度，從而影響藥物的分布。

具有實際意義的是：堿化血液、尿液，可解救某些藥物的中毒，如巴比妥類中毒可用碳酸氫鈉堿化血液及尿液，使腦細胞中藥物向血漿轉移并加速自尿排泄。三、藥物代謝動力學④環(huán)境PH和藥物理化性質三、藥物代謝動力學43體內(nèi)屏障

血腦屏障是血液與腦細胞、血液與腦脊液、腦脊液與腦細胞三者之間隔膜的總稱，這種膜是很緊密的。(由毛細血管壁與神經(jīng)膠質細胞形成的血漿與腦細胞外液之間的屏障）由于腦毛細血管內(nèi)皮細胞間緊密聯(lián)接，基底膜外還有一層星狀細胞包圍，故使分子、極性高的藥物難以通過。這使得較少藥物能到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這是大腦自我保護機制。三、藥物代謝動力學體內(nèi)屏障三、藥物代謝動力學44胎盤屏障是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，該屏障與一般生物膜無明顯區(qū)別，一般藥物均可通過，所以妊娠時應注意只是藥物進入胎兒的速度慢一些。利用這一原理可以在預期胎兒娩出前短時內(nèi)注射鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，新生兒不致遭受影響。三、藥物代謝動力學胎盤屏障三、藥物代謝動力學45血眼屏障吸收入血的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的濃度遠低于血液，故作用于眼的藥物多以局部應用為好。與血腦屏障相似，脂溶性或小分子藥物比水溶性或大分子藥物易通過血眼屏障。三、藥物代謝動力學血眼屏障吸收入血的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的濃度遠低463、藥物代謝（drugmetabolizingprocess）又稱：生物轉化（biotransformation）藥物被機體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學反應，導致藥物化學結構上的轉變，這就是藥物的代謝過程。它反映了機體對外來藥物的處理能力。作用：與藥理作用密切相關：臨床意義藥物從機體的排出：代謝產(chǎn)物的極性增加，有利于從機體排出主要部位：肝臟、胃腸道三、藥物代謝動力學3、藥物代謝（drugmetabolizingpro47首過效應（FirstPassEffect），又稱第一關卡效應、首關效應。是指某些藥物經(jīng)胃腸道給藥，在尚未吸收進入血循環(huán)之前，在腸粘膜和肝臟被代謝，而使進入血循環(huán)的原形藥量減少的現(xiàn)象。

有些藥物幾乎無代謝作用發(fā)生，有些則在胃腸壁或肝臟內(nèi)被廣泛代謝、消除，發(fā)生首過作用。首過作用使代謝增強，吸收減少，治療效應下降。避免方法：舌下、直腸、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、口腔粘膜三、藥物代謝動力學首過效應（FirstPassEffect），又稱第一關卡48藥物代謝的臨床意義：Ⅰ.使藥物失去活性

可卡因愛康寧苯甲酸甲醇三、藥物代謝動力學藥物代謝的臨床意義：可卡因愛康寧苯甲酸甲醇三、藥物代謝動力學49Ⅱ.使藥物降低活性海洛因嗎啡N-去甲嗎啡Ⅲ.使藥物增強活性三、藥物代謝動力學Ⅱ.使藥物降低活性海洛因嗎啡N-去甲嗎啡Ⅲ.使藥物增強活性三50Ⅳ.使藥理作用激活三、藥物代謝動力學Ⅳ.使藥理作用激活三、藥物代謝動力學51正常組織酶肝臟酶酶正常組織磷酰胺氮芥丙烯醛去甲氮芥Pro-prodrugⅤ.產(chǎn)生毒性代謝物三、藥物代謝動力學正常組織酶肝臟酶正常組織磷酰胺氮芥丙烯醛去甲氮芥Pro-pr52藥物代謝的藥學意義：吸收的藥物在體內(nèi)并不一定都經(jīng)過代謝，不代謝的藥物，以原型排出體外，有些藥物部分代謝；影響藥物作用的強弱和持續(xù)時間的長短；影響藥物治療的安全性。

設計合理的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量；制劑處方設計、工藝和指導臨床應用。三、藥物代謝動力學藥物代謝的藥學意義：三、藥物代謝動力學53藥物的代謝通常分為兩相：第Ⅰ相（phaseⅠ）生物轉化和第Ⅱ相（phaseⅡ）生物轉化。第Ⅰ相主要是官能團化反應，在酶的催化下對藥物分子的進行氧化、還原、水解和羥化等反應，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、羧基、巰基和氨基等。

第Ⅱ相又稱為結合反應，將第Ⅰ相中藥物產(chǎn)生的極性基團與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價鍵結合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結合物。

三、藥物代謝動力學藥物的代謝通常分為兩相：第Ⅰ相（phaseⅠ）生物轉化和第54第Ⅰ相生物轉化：第Ⅰ相生物轉化是官能團化反應，是在體內(nèi)多種酶系的催化下，對藥物分子引入新的官能團或改變原有的官能團的過程。參與藥物體內(nèi)Ⅰ相生物轉化的酶類主要是氧化-還原酶和水解酶。三、藥物代謝動力學第Ⅰ相生物轉化：三、藥物代謝動力學55細胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem）還原酶系（reductase）過氧化物酶和單加氧酶（peroxidasesandothermonooxygenases）水解酶（hydrolases）酶的分類三、藥物代謝動力學細胞色素P450酶系（cytochromeP450enz56Ⅰ、細胞色素P450酶系

（cytochromeP450enzymesystem）細胞色素P450酶系是主要的藥物代謝酶系，在藥物代謝、其他化學物質的代謝、去毒性中起到非常重要的作用。

CYP450存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質網(wǎng)中，是一組血紅蛋白偶聯(lián)單加氧酶。需輔酶NADPH（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的還原態(tài)）和分子氧共同參與，主要進行藥物生物轉化中的氧化反應（包括失去電子、脫氫反應和氧化反應）。三、藥物代謝動力學Ⅰ、細胞色素P450酶系

（cytochromeP45057CYP450主要是通過“活化”分子氧，使其中一個氧原子和有機物分子結合，同時將另一個氧原子還原成水，從而在有機藥物的分子中引入氧。

三、藥物代謝動力學CYP450主要是通過“活化”分子氧，使其中一個58藥物相互作用：當兩個藥物由同一酶代謝時，若這兩個藥同時使用，則其中一個藥物會降低CYP450對另一個藥物的代謝，使另一個藥物的體內(nèi)濃度增加，可能會增加其藥效和毒性。三、藥物代謝動力學藥物相互作用：三、藥物代謝動力學59Ⅱ、還原酶系

還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進行還原反應（包括得到電子、加氫反應、脫氧反應）的酶系，通常是使藥物結構中的羰基轉變成羥基，將含氮化合物還原成胺類，便于進入第Ⅱ相的結合反應而排出體外。參加體內(nèi)生物轉化還原反應的酶系主要是一些氧化-還原酶系；具有催化氧化反應和催化還原反應的雙重功能，如CYP450酶系；醛-酮還原酶，這些酶需要NADPH或NADH作為輔酶；谷胱甘肽氧化還原酶（glutathioneoxidoreductase）；醌還原酶三、藥物代謝動力學Ⅱ、還原酶系

還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進行還60Ⅲ、過氧化物酶和單加氧酶過氧化物酶屬于血紅蛋白，是和CYP450單加氧酶最為類似的一種酶。這類酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進行電子轉移，通常是對雜原子進行氧化（如N-脫烴基化反應）和1，4-二氫吡啶的芳構化。其他的過氧化物酶還有前列腺素-內(nèi)過氧化物合成酶、過氧化氫酶及髓過氧化物酶。三、藥物代謝動力學Ⅲ、過氧化物酶和單加氧酶三、藥物代謝動力學61單加氧酶中除了CYP450酶系外，還有黃素單加氧酶（FMO）和多巴胺β-羥化酶。

FMO和CYP450酶系一起共同催化藥物分子在體內(nèi)的氧化，但FMO通常催化含N和S雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應。三、藥物代謝動力學單加氧酶中除了CYP450酶系外，還有黃素單加氧酶（FMO62

Ⅳ、水解酶（hydrolases）水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的水解代謝，這些非特定的水解酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。然而哺乳類動物的組織中也含有這些水解酶，使藥物發(fā)生水解代謝。但是藥物在肝臟、消化道及血液中更易被水解。酯水解酶包括酯酶、膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、環(huán)氧化物水解酶等，它們和酯水解酶的作用相似。三、藥物代謝動力學Ⅳ、水解酶（hydrolases）三、藥物代謝動力學63第Ⅰ相生物轉化是指對藥物分子進行官能團化的反應，主要發(fā)生在藥物分子的官能團上，或分子結構中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團及改變原有的官能團。反應類型：氧化反應、還原反應、脫鹵素反應、水解反應。三、藥物代謝動力學第Ⅰ相生物轉化是指對藥物分子進行官能團化的反應，主要發(fā)生在藥64(一)、氧化反應（oxidations）1．芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化（1）含芳環(huán)藥物的代謝：含芳環(huán)藥物的氧化代謝主要是在CYP450酶系催化下進行的。

三、藥物代謝動力學(一)、氧化反應（oxidations）三、藥物代謝動力學65含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚的代謝產(chǎn)物為主，一般遵照芳環(huán)親電取代反應的原理，供電子取代基能使反應容易進行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；吸電子取代基則削弱反應的進行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。三、藥物代謝動力學含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚的代謝產(chǎn)物為主，一般遵照芳環(huán)親66（2）含烯烴和炔烴藥物的代謝：由于烯烴化合物比芳香烴的鍵活性高，因此烯烴化合物也會被代謝生成環(huán)氧化合物。例如抗癲癇藥物卡馬西平。三、藥物代謝動力學（2）含烯烴和炔烴藥物的代謝：三、藥物代謝動力學67烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉化為二羥基化合物，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導致組織壞死和致癌作用。例如黃曲霉素B1經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會進一步與DNA作用生成共價鍵化合物，是該化合物致癌的分子機制。三、藥物代謝動力學烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉化為二羥基化合物，682．飽和碳原子的氧化含脂環(huán)和非脂環(huán)結構藥物的氧化：烷烴類藥物經(jīng)CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經(jīng)轉化生成羥基化合物。酶在催化時具有區(qū)域選擇性，取決于被氧化碳原子附近的取代情況。含自由基的中間體也會在CYP450酶系作用下，發(fā)生電子轉移，最后脫氫生成烯烴化合物。三、藥物代謝動力學2．飽和碳原子的氧化三、藥物代謝動力學693．含硫化合物的氧化含硫原子的藥物，相對而言比含氮、氧原子的藥物少。這些藥物主要經(jīng)歷三個氧化代謝反應─S-脫烷基、氧化脫硫和S-的氧化。（1）S-脫烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作用下，經(jīng)氧化S-脫烷基生成巰基和羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物6-甲巰嘌呤經(jīng)氧化代謝脫6-甲基得巰嘌呤。

三、藥物代謝動力學3．含硫化合物的氧化三、藥物代謝動力學70（2）氧化脫硫：氧化脫硫反應主要是指對碳-硫雙鍵（C=S）和磷-硫雙鍵（P=S）的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳-氧雙鍵（C=O）和磷-氧雙鍵（P=O）。

硫羰基化合物是單加氧酶的作用底物，經(jīng)單加氧酶氧化后生成S-單氧化物，進而轉化為S-雙氧化物。這些S-氧化物不穩(wěn)定，較活潑，很容易脫硫生成羰基化合物，通常見于硫代酰胺和硫脲的代謝。如硫噴妥經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥。三、藥物代謝動力學（2）氧化脫硫：氧化脫硫反應主要是指對碳-硫雙鍵（C=S）和71（3）S-氧化反應：硫醚類藥物除發(fā)生氧化脫S-烷基代謝外，還會在黃素單加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化生成亞砜，亞砜還會被進一步氧化生成砜。如抗精神失常藥硫利達嗪，經(jīng)氧化代謝后生成亞砜化合物美索噠嗪，其抗精神失?；钚员攘蚶_嗪高1倍。三、藥物代謝動力學（3）S-氧化反應：硫醚類藥物除發(fā)生氧化脫S-烷基代謝外，還724．醇和醛的氧化含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應的羰基化合物。大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結合反應直接排出體外。

三、藥物代謝動力學4．醇和醛的氧化三、藥物代謝動力學73（二）、還原反應（reductions）1．羰基的還原酮羰基是藥物結構中常見的基團，通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個手性羥基，主要是S-構型，即使有其他手性中心存在亦是如此，如降血糖藥乙酸己脲經(jīng)代謝后以生成S-（）-代謝物為主；鎮(zhèn)痛藥S-（+）-美沙酮經(jīng)代謝后生成3S，6S--（）-美沙醇。acetohexamideS-（）-代謝物三、藥物代謝動力學（二）、還原反應（reductions）acetohexam742．硝基的還原

芳香族硝基在代謝還原過程中，在CYP450酶系消化道細菌硝基還原酶等酶的催化下，還原生成芳香氨基。還原是一個多步驟過程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥基胺等中間步驟。其硝基還原成亞硝基是厭氧過程，氧氣的存在會抑制還原反應。三、藥物代謝動力學2．硝基的還原三、藥物代謝動力學75還原得到的羥基胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細胞毒。

三、藥物代謝動力學還原得到的羥基胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細胞毒。三、藥物代謝動763．偶氮基的還原偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應也是在CYP450酶系、NADPH-CYP450還原酶及消化道某些細菌的還原酶的催化下進行的。氧的存在通常也會抑制還原反應的進行。還原中，偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成兩個氨基。三、藥物代謝動力學3．偶氮基的還原三、藥物代謝動力學77

例如，抗?jié)冃越Y腸炎藥物柳氮磺吡啶在腸中被腸道細菌還原生成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸。后兩者均有抗菌作用。sulfasalazinesulfapyridine5-aminosalicylic三、藥物代謝動力學例如，抗?jié)冃越Y腸炎藥物柳氮磺吡啶在腸中被腸道細菌還原生成78(三)、脫鹵素反應（dehalogenation）在日常生活中，許多藥物和化學工業(yè)品是含鹵素的烴類，如全身麻醉藥、增塑劑、殺蟲劑、除害劑、阻燃劑及化學溶劑等，這些鹵代烴在體內(nèi)經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過程。在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結合物排出體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應和還原脫鹵素反應進行代謝。在代謝過程中，鹵代烴生成一些活性的中間體，會和一些組織蛋白質分子反應，產(chǎn)生毒性。三、藥物代謝動力學(三)、脫鹵素反應（dehalogenation）三、藥物79三、藥物代謝動力學抗腫瘤藥鹽酸氮芥（chlormethinehydrochloride）中的兩個氯乙基側鏈β-氯離子易離去生成高度活潑的乙撐亞胺離子，成為親電性的強烷化劑，極易與細胞中的親核中心起烷化作用。選擇性很差，毒性較大。三、藥物代謝動力學抗腫瘤藥鹽酸氮芥（chlormethine80抗生素氯霉素（chloramphenicol）中的二氯乙?；鶄孺湸x氧化后生成酰氯，能對CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生?；?。這是氯霉素產(chǎn)生毒性的原因之一。三、藥物代謝動力學抗生素氯霉素（chloramphenicol）中的二氯乙?；?1(四)、水解反應（hydrolysis）

水解反應是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成相應的酸及醇或胺，酯和酰胺的水解反應可以在酯酶和酰胺酶的催化下進行，這些酶主要分布在血液中，其次在肝臟微粒體中、腎臟及其他組織中，也可以在體內(nèi)酸或堿的催化下進行非酶的水解。三、藥物代謝動力學(四)、水解反應（hydrolysis）三、藥物代謝動力學82第Ⅱ相生物轉化又稱結合反應（conjugation），是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結合到藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過結合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。結合反應分兩步進行，首先是內(nèi)源性的小分子物質被活化，變成活性形式;然后經(jīng)轉移酶的催化與藥物或藥物在第Ⅰ相的代謝產(chǎn)物結合，形成代謝結合物。三、藥物代謝動力學第Ⅱ相生物轉化又稱結合反應（conjugation），是在酶83藥物或其代謝物中被結合的基團通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。生成的結合物常常沒有活性，極性較大，易于從體內(nèi)排出。三、藥物代謝動力學藥物或其代謝物中被結合的基團通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原84對于有多個可結合基團的化合物，可進行多種不同的結合反應，如對氨基水楊酸。三、藥物代謝動力學對于有多個可結合基團的化合物，可進行多種不同的結合反應，如對85第Ⅱ相生物轉化谷胱甘肽結合硫酸酯化結合葡萄糖醛酸的結合2413356甲基化結合乙?；Y合

氨基酸的結合三、藥物代謝動力學第Ⅱ相生物轉化谷胱甘肽結合硫酸酯化結合葡萄糖醛酸的結合241861、和葡萄糖醛酸的結合反應是藥物代謝中最普遍的結合反應，生成的結合產(chǎn)物含有可解離的羧基（pKa3.2）和多個羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。（UDPGA（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸）：GA的活性供體）三、藥物代謝動力學1、和葡萄糖醛酸的結合反應是藥物代謝中最普遍的結合反應，生成872、硫酸結合

藥物結構中的功能基團結合生成硫酸的結合物

3’－磷酸腺苷5’－磷酸硫酸(PAPS)為活性硫酸供體。O-葡萄糖醛酸苷化反應和O-硫酸酯反應通常是競爭性反應，前者在高劑量下發(fā)生，后者在較低劑量下發(fā)生，其原因是糖苷化反應具有低親和力和高反應容量，而硫酸酯化是高親和力和低反應容量。三、藥物代謝動力學2、硫酸結合

藥物結構中的功能基團結合生成硫酸的結合物88

3、氨基酸的結合

與氨基酸的結合反應是許多本身或代謝物含羧酸類藥物在體內(nèi)的主要結合反應。參與結合反應的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸。參加反應的氨基酸主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的結合反應最為常見。

三、藥物代謝動力學3、氨基酸的結合

與氨基酸的結合反應是許多本身或89結合反應是在輔酶A的作用下進行的，首先羧酸和輔酶A上的巰基（CoASH）形成?；?，該?；镌僭诎被酦-?；D移酶的催化下，將其?；D移到氨基酸的氨基上，形成N-?；被峤Y合物。三、藥物代謝動力學結合反應是在輔酶A的作用下進行的，首先羧酸和輔酶A上的巰基（90

4、谷胱甘肽結合谷胱甘肽（glutathione，GSH）是含有硫醇基團的三肽化合物。硫醇基（SH）具有較好親核作用，在體內(nèi)起到清除代謝產(chǎn)生的有害親電性物質的作用。此外，谷胱甘肽還有氧化還原性質，對藥物及代謝物的轉變起到重要的作用。glutathione三、藥物代謝動力學4、谷胱甘肽結合glutathione三、藥物代謝動力91谷胱甘肽的結合反應主要有親核取代反應（SN2）、Michael加成反應及還原反應。白消安硝酸甘油酯

morphine

三、藥物代謝動力學谷胱甘肽的結合反應主要有親核取代反應（SN2）、Michae92谷胱甘肽結合物的形成不是以此作為代謝的最終形式，而通常是進行進一步的生物轉化，最后谷胱甘肽結合物經(jīng)降解生成巰基尿酸衍生物的形式被排出體外。三、藥物代謝動力學谷胱甘肽結合物的形成不是以此作為代謝的最終形式，而通常是進行93谷胱甘肽和酰鹵的反應是體內(nèi)解毒的反應。當多鹵代烴如三氯甲烷在體內(nèi)代謝生成酰鹵或光氣時會對體內(nèi)生物大分子進行?；a(chǎn)生毒性。谷胱甘肽通過和酰鹵代謝物反應后生成?；入赘孰模獬诉@些代謝物對人體的毒害。三、藥物代謝動力學谷胱甘肽和酰鹵的反應是體內(nèi)解毒的反應。當多鹵代烴如三氯甲烷在945、乙?；Y合（acetylation）乙?；磻呛被òㄖ景泛头枷惆罚?、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基團藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑。前面討論的幾類結合反應都是使親水性增加、極性增加，而乙?；磻菍Ⅲw內(nèi)親水性的氨基結合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反應一般是體內(nèi)外來物的去活化反應。三、藥物代謝動力學5、乙?；Y合（acetylation）三、藥物代謝動力95乙?；磻且砸阴］o酶A（acetylCoA）作為輔酶，在?；D移酶的催化下進行的。acetylCoA三、藥物代謝動力學乙?；磻且砸阴］o酶A（acetylCoA）作為輔酶，在96首先乙酰輔酶A對N-乙酰轉移酶上的氨基酸殘基進行乙?；?，然后再將乙?；D移到被?；x物的氨基上，形成乙?；?。

對于堿性較強的脂肪族伯胺和仲胺，乙?；磻ǔ＿M行得較少，即使進行，結合率也比較低。但對于大多數(shù)芳香伯胺，由于其堿性中等，極易進行乙?；磻?。

三、藥物代謝動力學首先乙酰輔酶A對N-乙酰轉移酶上的氨基酸殘基進行乙?；?，然后976、甲基化結合（methylation）甲基化反應是藥物代謝中較為少見的代謝途徑，但是對一些內(nèi)源性物質如腎上腺素、褪黑激素等的代謝非常重要，對分解某些生物活性胺以及調(diào)節(jié)活化蛋白質、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。和乙?；磻粯?，甲基化反應也是降低被結合物的極性和親水性。只有叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反應一般不是用于體內(nèi)外來物的結合排泄，而是降低這些物質的生物活性。三、藥物代謝動力學6、甲基化結合（methylation）三、藥物代謝動力學98甲基化反應是在甲基轉移酶的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）為輔酶進行的反應。SAM三、藥物代謝動力學甲基化反應是在甲基轉移酶的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（S99影響代謝的因素（一）、劑型因素

1.藥物的理化性質對藥物代謝的影響

理化性質是藥物代謝的決定因素地西泮苯二氮卓類三唑侖三、藥物代謝動力學影響代謝的因素地西泮苯二氮卓類三唑侖三、藥物代謝動力學1002.給藥途徑對藥物代謝的影響主要是指藥物給藥途徑不同，首過效應不同。不同給藥途徑代謝差異主要由于藥物代謝酶在體內(nèi)的分布及局部器官組織血流量不同引起。例：普萘洛爾、丙咪嗪三、藥物代謝動力學2.給藥途徑對藥物代謝的影響三、藥物代謝動力學101三、藥物代謝動力學三、藥物代謝動力學102丙咪嗪→去甲丙咪嗪腹腔注射：經(jīng)肝臟代謝后在分布到腦，導致大鼠腦中二者含量相等皮下或肌注：只有原藥三、藥物代謝動力學丙咪嗪→去甲丙咪嗪三、藥物代謝動力學1033.藥物劑型對藥物代謝的影響

對口服后要在胃腸道中代謝的藥物影響大例：不同劑型水楊酰胺硫酸結合物：顆粒劑＞混懸劑＞溶液劑劑

型硫酸結合物(劑量%)溶液劑29.7混懸劑31.8顆粒劑73.0三、藥物代謝動力學3.藥物劑型對藥物代謝的影響劑型硫酸結合物(劑量%1044.劑量對代謝的影響機體對藥物的代謝能力主要取決于體內(nèi)各種藥物代謝酶的活力和數(shù)量。代謝存在飽和現(xiàn)象。注意：劑量過大時出現(xiàn)中毒反應“天花板效應”，藥物不管多少種合用，超過一定劑量時，即使再加量也不能增加止痛的效果，反而會明顯增加毒副作用。

如：非甾體鎮(zhèn)痛藥物、中效嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥三、藥物代謝動力學4.劑量對代謝的影響三、藥物代謝動力學105口服不同劑量阿司匹林后原形藥和甘氨酸結合物的血漿濃度三、藥物代謝動力學口服不同劑量阿司匹林后原形藥和甘氨酸三、藥物代謝動力學1065.藥物的光學異構特性對藥物代謝的影響體內(nèi)的酶及藥物受體具有立體選擇性，導致不同異構體顯示明顯的代謝差異。沙利度胺事件（反應停,1953年合成,57年德國上市,全球４６個國家使用,62年禁用）：鎮(zhèn)靜藥，緩解妊娠婦女的孕吐反應，至少１０萬個胎兒死在母親腹中。在出生的１萬余名“沙利度胺嬰兒”中，大約一半夭折。絕大多數(shù)幸存者四肢殘缺或大腦受損---畸胎。90年代以來，又作為抗腫瘤藥物。三、藥物代謝動力學5.藥物的光學異構特性對藥物代謝的影響沙利度胺事件（反應停,1076.酶抑制和誘導作用對藥物代謝的影響重復給藥和合并用藥后，藥物對代謝酶的抑制和促進作用。例：左旋多巴不能同VitB6(多巴脫羧酶輔酶）合用VitB6消化道內(nèi)的左旋多巴的代謝多巴脫羧酶促進左旋多巴左旋多巴多巴胺（藥理作用）多巴胺BBB三、藥物代謝動力學6.酶抑制和誘導作用對藥物代謝的影響VitB6消化道內(nèi)的左旋108甲苯磺丁脲4－羥基甲苯磺丁脲磺胺血藥濃度上升甲苯磺丁脲單獨甲苯磺丁脲與磺胺合用上升氧化代謝酶151050100010203040minug/ml三、藥物代謝動力學甲苯磺丁脲4－羥基甲苯磺丁脲磺胺血藥濃度上升甲苯磺丁脲單獨甲109（二）、生理因素對藥物代謝的影響1.年齡對藥物代謝的影響胎兒和新生兒：藥物代謝酶活性低或缺乏(第I相的酶量僅為成人的20~40%，第II相酶無)，代謝能力低，需減少給藥劑量。老年人：血流量，肝腎功能，致使藥物代謝。三、藥物代謝動力學（二）、生理因素對藥物代謝的影響1.年齡對藥物代謝的影響三1104-5歲10-15日1-2日三、藥物代謝動力學4-5歲10-15日1-2日三、藥物代謝動力學1112.藥物代謝酶的活性有性別差異保泰松和氯霉素導致的粒細胞缺乏癥,女比男性高3倍,氯霉素引起的再生障礙性貧血則為2倍。不良反應男性發(fā)生率占7.3%,女性則為14.2%。三、藥物代謝動力學2.藥物代謝酶的活性有性別差異保泰松和氯霉素三、藥物1123.種族和個體差異異丁苯丙酸：歐美地區(qū)有較大潛在的心血管風險，但在日本、中國等國家則較小。三、藥物代謝動力學3.種族和個體差異異丁苯丙酸：歐美地區(qū)有較大潛在的心血1134.

飲食對藥物代謝的影響（1）、糖、蛋白質和脂肪的影響磷脂和蛋白質對藥物代謝有較重要的影響。蛋白質缺乏肝細胞分化減慢，代謝酶活性（2）、金屬元素的影響鈣、磷、鋅等缺乏細胞色素P450減少（3）、維生素的影響僅在嚴重缺乏時才表現(xiàn)出三、藥物代謝動力學4.飲食對藥物代謝的影響三、藥物代謝動力學114（4）酒精對藥物代謝的影響“雙硫侖樣反應”三、藥物代謝動力學（4）酒精對藥物代謝的影響三、藥物代謝動力學115（4）酒精對藥物代謝的影響乙醇為許多藥物的代謝酶誘導劑，可加速一些藥物在人體內(nèi)的代謝轉化，降低藥效；少量酒精可使消化道血管擴張，增加藥物的吸收，引起一些不良反應；長期飲酒可引起肝臟功能損傷，影響藥物的體內(nèi)代謝；“雙硫侖樣反應”：應用藥物后飲用含酒精的飲品導致體內(nèi)“乙醛蓄積”的中毒反應。三、藥物代謝動力學（4）酒精對藥物代謝的影響三、藥物代謝動力學1164、排泄是指吸收后的藥物和其代謝物被排出體外的過程也是藥物作用徹底消除的過程。（1）腎臟排泄腎臟是藥物排泄的主要器官游離的藥物①濾過排泄：通過腎小球濾過進入腎小管后，極性高、水溶性代謝物的不被再吸收而順利排出極性低、脂溶性大的藥物則反向血漿擴散（再吸收），排泄減慢②分泌排泄：有些藥物在近曲小管由載體主動轉運入腎小管，排泄較快，但在同類藥物間可能有競爭性抑制三、藥物代謝動力學4、排泄三、藥物代謝動力學117（2）膽汁排泄不是藥物排泄的主要途徑，藥物自膽排泄有酸性、堿性、中性三個主動排泄通道有些藥物在肝細胞與葡萄糖醛酸等結合后排入膽中，隨膽汁到達小腸后被水解，游離藥物被重吸收——肝腸循環(huán)小腸中的藥物門V

肝臟體循環(huán)膽管洋地黃毒苷約26%進行肝腸循環(huán)，如洋地黃中毒，可用消膽胺（腸道不吸收的藥物）與之結合，阻斷洋地黃的再吸收，從而打斷肝腸循環(huán)，解除中毒癥狀三、藥物代謝動力學（2）膽汁排泄三、藥物代謝動力學118（3）其他途徑

乳汁PH略低于血漿（呈酸性），故堿性藥物可以從乳汁排出。

胃液酸度高，某些生物堿（如嗎啡等）注射給藥也可向胃擴散，洗胃是中毒治療和診斷的措施。

唾液和汗腺也可排泄藥物糞中藥物多數(shù)是口服未被吸收的藥物

肺臟是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑三、藥物代謝動力學（3）其他途徑三、藥物代謝動力學119Thanks！Thanks！120藥學導論

——藥理學

2014.10藥學導論

——藥理學

2014.10大家一起來討論所有藥物都需要經(jīng)過吸收、代謝嗎？抗腫瘤藥物的生物烷化劑毒性較大，產(chǎn)生毒性的原因是什么？為什么黃曲霉素具有強致癌性，它在體內(nèi)發(fā)生了什么樣的代謝過程？服用頭孢類藥物期間飲酒可能致死，其原因是什么？大家一起來討論所有藥物都需要經(jīng)過吸收、代謝嗎？一、概述藥理學（pharmacology）主要研究藥物與機體（包括病原體）相互作用及其規(guī)律的一門科學。基礎醫(yī)學————臨床醫(yī)學

橋梁學科醫(yī)學————藥學理論科學實踐科學一、概述藥理學（pharmacology）基礎醫(yī)學————123藥物作用的兩重性：既有符合用藥目的的對機體有利的防治作用，又有對機體不利的不良反應。一、概述藥物大劑量毒物小劑量1.能損害人體健康的化學物質。2.較小劑量對機體產(chǎn)生劇烈的毒性作用。藥物作用的兩重性：既有符合用藥目的的對機體有利的防治作用，又124一、概述藥物效應動力學（Pharmacodynamics）藥物代謝動力學（Pharmacokinetics）作用、作用機制吸收、分布、代謝、排泄一、概述藥物效應動力學藥物代謝動力學（Pharmacoki125一、概述藥理學的任務：闡明藥物的作用及作用機制，為臨床合理用藥提供理論依據(jù)研究開發(fā)新藥不可缺少的臨床前研究的重要環(huán)節(jié)為其他生命科學的研究探索提供重要的科學依據(jù)和研究方法一、概述藥理學的任務：126一、概述研究方法：以機體為對象,以生理、生化、病理學等為基礎。實驗方法（三個水平）：（1）實驗藥理學方法：用健康整體、離體組織、細胞等觀察藥物作用。（2）實驗治療學方法：用動物病理模型、器官，在體內(nèi)外觀察藥物作用。（3）臨床藥理學方法：以人為研究對象，評價藥物的有效性和安全性。一、概述研究方法：以機體為對象,以生理、生化、病理學等為基127一、概述發(fā)展歷史：遠古時代，人們?yōu)榱松鎻纳罱?jīng)驗中得知某些天然物質可以治療疾病與傷痛，這是藥物的源始。這些實踐經(jīng)驗有不少流傳至今，例如飲酒止痛、大黃導瀉、楝實祛蟲、柳皮退熱等。瑞士醫(yī)生Paracelsus（1493-1541）批判了古希臘醫(yī)生Galen“惡液質唯心學說”，結束了醫(yī)學史上1500余年的黑暗時代。一、概述發(fā)展歷史：128一、概述英國解剖學家W.Harvey

（1578-1657）發(fā)現(xiàn)了血液循環(huán)，開創(chuàng)了實驗藥理學新紀元。十八世紀，意大利生理學家Fontana（1720～1805）通過動物實驗對千余種藥物進行了毒性測試，得出結論認為：天然藥物都有其活性成分，并且選擇性作用于機體某個部位而引起典型反應。十九世紀開始的，Buchheim（1820-1879）在德國建立了第一個藥理實驗室，寫出了第一本藥理教科書，也是世界上第一位藥理學教授。一、概述英國解剖學家W.Harvey

（1578-1657129二、藥物效應動力學(一)、藥物的作用(二)、藥物的不良反應(三)、藥物劑量—效應關系（量—效關系）(四)、藥物的作用機制(五)、受體學說二、藥物效應動力學(一)、藥物的作用130二、藥物效應動力學(一)、藥物的作用1、藥物作用和藥理效應（1）藥物作用:藥物對機體細胞的初始作用（動因）特異性（specificity）——化學反應的專一性選擇性（selectivity）二、藥物效應動力學(一)、藥物的作用131二、藥物效應動力學（2）藥理效應：引起的機體反應（結果）

機體器官原有功能水平的改變興奮(Excitation)：功能增強抑制(Inhibition)：功能降低原有功能水平提高驚厥

興奮鎮(zhèn)靜原有功能水平蘇醒抑制原有功能水平降低麻痹二、藥物效應動力學（2）藥理效應：引起的機體反應（結果）原132二、藥物效應動力學2、治療效果（療效，therapeuticeffect）有利于改變病人生理、生化和病理過程，使機體恢復正常的結果。（1）對因治療：消除原發(fā)致病因子，使疾病得到徹底治愈。又稱治本。如抗生素消除體內(nèi)致病菌

（2）對癥治療：改善疾病癥狀，解除病人痛苦。如小兒感冒發(fā)熱：病因是病毒、細菌←用抗病毒和抗菌藥物癥狀是發(fā)熱---驚厥（抗驚厥藥）---死亡↑用解熱鎮(zhèn)痛藥（阿司匹林）二、藥物效應動力學2、治療效果（療效，therapeutic133二、藥物效應動力學（二）、不良反應（Adversereaction）定義：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應，排除用藥過量、用藥不當所致的藥物反應。①副反應（sidereaction）藥物在治療劑量出現(xiàn)的與用藥目的無關的作用。

治療劑量，固有作用，選擇性低，可預料不可避免，隨用藥目的不同而改變。②毒性反應（toxicreaction）藥物在劑量過大或在體內(nèi)蓄積過多時發(fā)生的危害性反應。用量大，可預知，應避免。二、藥物效應動力學（二）、不良反應（Adversereac134二、藥物效應動力學3.后遺效應(residualeffect）停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。4.停藥反應（withdrawalreaction）指驟然停用某種藥物而引起的不良反應。5.變態(tài)反應（allergicreaction）指已產(chǎn)生免疫的機體在再次接受相同抗原刺激時所發(fā)生的組織損傷或功能紊亂的反應。

特點：免疫反應與劑量無關與藥物原有效應無關藥理性拮抗藥無效二、藥物效應動力學3.后遺效應(residualeffec135二、藥物效應動力學特異質效應（adversereaction）：由于用藥者有先天性遺傳異常，對于某些藥物反應特別敏感，出現(xiàn)的反應性質可能與某些常人不同的反應。

首劑效應（Firstdosephenomenon）：首劑藥物引起強烈效應的現(xiàn)象。繼發(fā)反應(secondaryreaction)：指不是由于藥物直接作用產(chǎn)生，而是因藥物作用誘發(fā)的反應。

二、藥物效應動力學特異質效應（adversereacti136二、藥物效應動力學藥物依賴性（drugdependence）：指軀體和藥物相互作用而引起的精神方面和軀體方面的改變，并在行為上常常有為了再度體驗這些藥物精神效果，有時為了避免沒有藥物而產(chǎn)生的不快感，而周期地、持續(xù)地使用藥物這一種強迫性愿望的特征。

二、藥物效應動力學藥物依賴性（drugdependence）137阿托品治療胃腸道痙攣時引起口干特非那丁的心臟毒性鎮(zhèn)靜催眠藥品引起次晨的宿醉現(xiàn)象青霉素引起過敏反應長期使用廣譜抗生素引起腸道菌群失調(diào)肝細胞缺乏乙?；阜卯悷熾鲁霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎長期使用杜冷丁后的依賴性首次服用降壓藥導致血壓驟降長期使用糖皮質激素停藥后病情惡化沙利度胺引起海豹肢畸形胎兒副作用毒性作用后遺效應變態(tài)反應繼發(fā)反應特異質反應藥物依賴性首劑效應致畸作用停藥綜合癥阿托品治療胃腸道痙攣時引起口干特非那丁的心臟毒性鎮(zhèn)靜催眠藥品138（三）、藥物劑量與效應關系定義：量效關系——藥理效應與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，即藥物效應隨劑量（或濃度）增加而相應增加，二者之間的關系以圖解制成的曲線，稱量效曲線。閾劑量（最小有效量）效能(最大藥理效應)效價二、藥物效應動力學（三）、藥物劑量與效應關系閾劑量（最小有效量）二、藥物效應動139（四）、藥物作用的機制是解釋藥物如何發(fā)揮作用的理論，有助于理解藥物的防治作用和不良反應的本質，從而為合理用藥、安全用藥提供理論依據(jù)。1、理化性質的改變：如：抗酸藥多為無機弱堿性藥物，可中和胃酸，用于治療消化性潰瘍。2、參與或干擾細胞代謝過程：如5-氟尿嘧啶結構與尿嘧啶相似，摻入癌細胞DNA及RNA中干擾蛋白合成而發(fā)揮抗癌作用。二、藥物效應動力學（四）、藥物作用的機制二、藥物效應動力學140

3、影響自身活性物質：如阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥可抑制PG合成發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛、抗炎作用。4、影響細胞離子通道：抗心律失常藥可分別影響鈉、鉀、鈣通道從而糾正心律失常。5、影響酶活性：磺胺藥競爭性抑制二氫葉酸合成酶。6、影響免疫機制:除免疫血清及疫苗外，免疫增強藥及免疫抑制藥（如環(huán)孢霉素）通過影響免疫機制發(fā)揮療效。二、藥物效應動力學3、影響自身活性物質：如阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥可抑制PG合141（四）、藥物作用的受體機制1878年Langley根據(jù)阿托品和毛果蕓香堿對貓唾液分泌具有拮抗作用，這一現(xiàn)象提出在神經(jīng)末梢或腺細胞中可能存在一種能與藥物結合的物質。1905年他在觀察煙堿與箭毒對骨骼肌的興奮和抑制作用時，認為二藥既不影響神經(jīng)傳導，也不是作用于骨骼肌細胞，而是作用于神經(jīng)與效應器之間的某種物質，并將這種物質稱為接受物質。二、藥物效應動力學（四）、藥物作用的受體機制二、藥物效應動力學1421、兩個基本特點：①特異性識別與之相結合的配體或藥物的能力②藥物—受體復合物可引起生物效應，即類似鎖與鑰匙的特異性關系2、三種學說：

①占領學說(occupationtheory)：1937年Clark首先提出受體占領學說，認為藥物作用的強度與被藥物占領的受體數(shù)量成正比，被占領的受體數(shù)量越多，藥物作用越強。但這種學說不能解釋拮抗藥等現(xiàn)象。現(xiàn)認為還存在不與藥物結合的儲備受體。二、藥物效應動力學1、兩個基本特點：二、藥物效應動力學143

②速率學說(ratetheory)：1961年Paton提出速率學說，認為藥物作用強度并不取決于被藥物占領的受體數(shù)量，而是取決于藥物與受體結合的速率與解離速度。激動藥結合和解離的速率均較快；部分激動藥結合快，解離慢；拮抗藥結合快，解離很慢。但這種學說不能解釋藥物與多種類型受體的相互作用。

③二態(tài)學說(twostatetheory)：或稱變構學說，認為受體有兩種構象狀態(tài)，即活化狀態(tài)(R*)和靜息狀態(tài)(R)。二者可相互轉變，保持動態(tài)平衡狀態(tài)。二、藥物效應動力學②速率學說(ratetheory)：1961年P144

3、受體的特點：①靈敏性受體只需與很低濃度的配體結合就能產(chǎn)生顯著的效應（主要是靠后續(xù)的信息傳導系統(tǒng)，細胞內(nèi)第二信使的放大分組、整合）。②特異性引起某一類型受體興奮反應的配體的化學結構非常相似，如NA、adr結構相似，故均能興奮β受體。二、藥物效應動力學3、受體的特點：二、藥物效應動力學145③飽和性受體數(shù)目有限，故有飽和性，作用于同一受體的配體之間存在競爭現(xiàn)象。④可逆性配體與受體的結合是可逆的，其復合物可以解離⑤多樣性同一受體可廣泛分布到不同的細胞而產(chǎn)生不同效應，由受體亞型分類的基礎，受體受生理、病理及藥理因素調(diào)節(jié)，經(jīng)常處于動態(tài)變化中。二、藥物效應動力學③飽和性二、藥物效應動力學1464、受體與藥物結合藥物與受體結合后引起效應，須具備兩個條件：①親和力(affinity)，是指藥物與受體結合的能力作用性質相同的藥物相比較，親和力大者作用強，故親和力是作用強度的決定因素。②內(nèi)在活性(intrinsicactivity)，是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性——是指藥物與受體結合引起受體激動產(chǎn)生最大效應的能力（效能）。二、藥物效應動力學4、受體與藥物結合二、藥物效應動力學1475、作用于受體的藥物分類（1）激動藥（Agonist）：既有親和力又有內(nèi)在活性，能與受體結合并激動受體產(chǎn)生效應。①完全激動劑（fullagonist）:有較強親和力和較強的內(nèi)在活性(=1),與受體結合后激動受體產(chǎn)生較強的效應。

②部分激動藥（Partialagonist）：有較強親和力,但內(nèi)在活性不強(0<<1),與受體結合后，產(chǎn)生較弱的激動效應，與激動劑并用還可拮抗激動劑的部分效應。二、藥物效應動力學5、作用于受體的藥物分類二、藥物效應動力學148

（2）拮抗藥（Antagonist）:有較強的親和力而無內(nèi)在活性（

=0），能結合受體，其本身不產(chǎn)生作用。但卻能阻斷激動劑與受體結合,拮抗激動劑的作用。（產(chǎn)生與激動劑相反的作用）①競爭性拮抗藥(competitiveantagonist)，可與激動藥競爭相同受體，并拮抗激動藥的作用，且其拮抗作用可隨增大激動藥濃度而逆轉，而激動藥仍可達到其單用時相同的最大效應，故拮抗作用是可逆的二、藥物效應動力學（2）拮抗藥（Antagonist）:有較強的親和力而無149②非競爭性拮抗藥(noncompetitiveantagonist)能不可逆地作用于某些部位而妨礙激動藥與受體結合，并拮抗激動藥的作用。二、藥物效應動力學②非競爭性拮抗藥(noncompetitiveanta150三、藥物代謝動力學當藥物進入機體后，一方面藥物對機體產(chǎn)生諸多生理作用，即藥效和毒性；另一方面，機體也對藥物產(chǎn)生作用，即對藥物的處置，包括吸收、分布、代謝和排泄。三、藥物代謝動力學151第三節(jié)藥物代謝動力學（一）、藥物的跨膜轉運（二）、藥物的體內(nèi)過程（三）、藥物的消除與蓄積三、藥物代謝動力學第三節(jié)藥物代謝動力學三、藥物代謝動力學152藥物吸收游離藥物靶組織結合游離儲存組織結合游離結合藥物代謝產(chǎn)物排泄生物轉化代謝產(chǎn)物排泄排泄血漿分布分布藥物吸收游離藥物靶組織儲存組織結合藥物代謝產(chǎn)物排泄生物轉化代153（一）、藥物的跨膜轉運

藥物的吸收、分布、轉化和排泄的共同特點是在體內(nèi)均需藥物轉運（transport）。藥物轉運是指藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的運動過程，也稱跨膜轉運。生物膜是細胞膜和細胞器膜（線粒體膜、核膜、溶酶體膜）的總稱。可以是單層細胞（如小腸上皮）或多層細胞（如皮膚、胎盤）蛋白質和液態(tài)的脂質雙分子層(主要是磷脂