藥理學(xué)第二十六章治療心力衰竭藥物課件

第二十六章治療心力衰竭的藥物本章的學(xué)習(xí)要求：1．掌握強(qiáng)心苷類的作用、應(yīng)用、不良反應(yīng)及中毒的防治，并熟悉其作用機(jī)理和中毒機(jī)理。2．熟悉血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利的作用、機(jī)制、臨床用途和不良反應(yīng)。3．熟悉利尿藥、血管擴(kuò)張藥、β受體阻斷藥的作用特點(diǎn)和應(yīng)用。第二十六章本章的學(xué)習(xí)要求：1是多種病因?qū)е滦呐K泵血功能↓，不能排出足夠的血液以滿足全身組織代謝需要的一種臨床綜合征。早期，交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS激活，心肌增生肥厚等發(fā)揮代償作用。這是使心臟功能進(jìn)一步損害，形成惡性循環(huán)因素。隨病情發(fā)展，最終進(jìn)入心臟泵血功能衰竭、動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足及靜脈系統(tǒng)血液淤滯的失代償階段。慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF）●●臨床表現(xiàn)以組織血液灌流不足及體循環(huán)和/或肺循環(huán)淤血、呼吸急促、乏力、運(yùn)動(dòng)耐量下降及體液潴留造成的肺淤血和外周水腫為主要特征。是多種病因?qū)е滦呐K泵血功能↓，不能排出足夠的血液以滿足全身組2CHF時(shí)心肌功能及結(jié)構(gòu)變化心功障礙

(收縮功能↓①，舒張功能↓⑧)輸出量↓神經(jīng)激素↑(RAA↑④，CA↑)鈉水貯留⑤血容量↑靜脈淤血血管收縮阻抗↑順應(yīng)性↓后負(fù)荷↑②血管肥厚、重構(gòu)⑥心肌β1受體↓⑦心收縮力↓順應(yīng)性↓心肌肥大、重構(gòu)⑥回心血量↑前負(fù)荷↑③圖26-1心功不全的病理生理學(xué)及藥物作用的環(huán)節(jié)RAA：腎素-血管緊張素-醛固酮：CA：兒茶酚胺；①正性肌力藥；②減后負(fù)荷藥；③減前負(fù)荷藥；④抗RAA系統(tǒng)的藥；⑤利尿藥；⑥改善心血管病理重構(gòu)的藥物；⑦β受體阻斷藥；⑧改善舒張功能的藥物第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類CHF時(shí)心肌功能及結(jié)構(gòu)變化320世紀(jì)40～60年代主要使用洋地黃和利尿藥20世紀(jì)70～80年代主要使用強(qiáng)心藥、利尿藥及擴(kuò)張血管藥20世紀(jì)90年代至今主要使用強(qiáng)心藥、利尿藥、β受體阻滯藥、ACE抑制藥及AT1拮抗藥CHF藥物治療的演變過(guò)程分三個(gè)階段：現(xiàn)代治療的目標(biāo)是：傳統(tǒng)的治療是僅限于緩解癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)，增加心輸出量，降低左心室舒張末壓。緩解癥狀，防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長(zhǎng)壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量。本章重點(diǎn)介紹強(qiáng)心苷類、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥及β受體阻滯藥?！瘛?0世紀(jì)40～60年代主要使用洋地黃和利尿藥CHF藥物治療4治療心力衰竭藥物的分類1．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等。（2）血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯。2．利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。3．β受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛等。4．強(qiáng)心苷類藥：地高辛等。5．?dāng)U血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6.非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類治療心力衰竭藥物的分類第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療C5用于治療CHF是抗CHF藥物治療最重要的進(jìn)展之一，二者通過(guò)降低代償性升高的RAAS活性，擴(kuò)張血管以減輕心臟負(fù)荷，改善血流動(dòng)力學(xué)，抑制CHF時(shí)的心肌重構(gòu)，改善心肌的順應(yīng)性和舒張功能，緩解或消除癥狀，改進(jìn)患者生活質(zhì)量，降低病死率。第二節(jié)ACEⅠ和AngⅡ受體阻滯藥用于治療CHF是抗CHF藥物治療最重要的進(jìn)展之一，二者通過(guò)6美國(guó)和歐洲的心衰治療指南認(rèn)為：所以心衰患者，包括無(wú)癥狀性心衰，除非有禁忌癥或不能耐受，均需應(yīng)用ACEI，且需無(wú)限期的終生應(yīng)用。美國(guó)和歐洲的心衰治療指南認(rèn)為：所以心衰患者，包括無(wú)癥狀性心衰7一、ACEI卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、賴諾普利（lisinopril）、雷米普利（ramipril）、福辛普利（fosinopril）及奎那普利（quinapril）?！舅幚碜饔谩?．降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷。2．減少醛固酮生成減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷。3．抑制心肌及血管重構(gòu)。4．對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。5．降低交感神經(jīng)活性。一、ACEI8【臨床應(yīng)用】1．ACE抑制藥對(duì)各階段心力衰竭者均有有益作用，故現(xiàn)已與利尿藥一起作為治療心力衰竭的一線藥物廣泛用于臨床，特別是對(duì)舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物地高辛。2．高血壓和糖尿病腎病對(duì)于糖尿病，無(wú)論有無(wú)高血壓均能阻止腎功能惡化?！九R床應(yīng)用】1．ACE抑制藥對(duì)各階段心力衰竭者均有有益作用，9二、AT1受體阻滯藥氯沙坦（losartan）和纈沙坦（valsartan）。理論上可將ACE途徑和糜酶途徑所生成的AngII全阻斷，逆轉(zhuǎn)心肌肥大和心血管重構(gòu)。實(shí)際效果僅不產(chǎn)生咳嗽及血管神經(jīng)性水腫，也不產(chǎn)生逃逸現(xiàn)象（即ACEI使用半年后，AngII水平可恢復(fù)到發(fā)病前狀態(tài)），其他效果類似ACEI。AT1受體拮抗藥缺乏ACEI的緩激肽-NO途徑的心血管保護(hù)作用，也無(wú)胰島素增敏作用。二、AT1受體阻滯藥10三、抗醛固酮藥臨床研究證明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯（spironolacton）可明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀。CHF時(shí)單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時(shí)降低AngⅡ及醛固酮水平，既能進(jìn)一步減少患者的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳。三、抗醛固酮藥11第三節(jié)利尿藥CHF患者多有鈉水潴留。血容量增加，加重了心臟的前負(fù)荷；外周阻力加大，加重了心臟的后負(fù)荷。利尿藥減輕心臟的負(fù)荷，利于CHF患者心功能的改善。首選噻嗪類藥物，必要時(shí)用強(qiáng)效利尿藥，應(yīng)用這類藥物應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)鉀。保鉀利尿藥因可拮抗醛固酮的作用，又可減少鉀的丟失，可與噻嗪類或髓袢利尿藥合用?！瘛瘛瘛瘛竦谌?jié)利尿藥●●●●●12第四節(jié)β受體阻滯藥以往：CHF列為β受體阻滯藥禁忌癥。現(xiàn)在：在心肌狀況嚴(yán)重惡化之前早期應(yīng)用可降低CHF患者的病死率，提高生活質(zhì)量，有可能成為治療CHF的一線藥物，但這些結(jié)果都是在應(yīng)用ACEI、洋地黃類和利尿劑控制心衰，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，特別是病人體重恒定，保持干體重的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯藥綜合治療的。第四節(jié)β受體阻滯藥13心衰時(shí)慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活對(duì)心肌細(xì)胞的損傷介導(dǎo)心室重塑，心肌β受體下調(diào)，心肌收縮和舒張期張力增高，耗氧量增加和舒張功能受損。心衰時(shí)慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活對(duì)心肌細(xì)胞的損傷介導(dǎo)心室重塑，14【治療CHF的作用機(jī)制】1．逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)長(zhǎng)期使用可防止心臟病的發(fā)展，逆轉(zhuǎn)慢性腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)激活介導(dǎo)的心肌重構(gòu)。2．改善心功能和心肌缺血

①恢復(fù)β受體對(duì)正性肌力藥的敏感性。②抑制RAAS和血管加壓素的作用，減輕心臟的前、后負(fù)荷。③減慢心率，減少心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，降低心肌耗氧量，改善心肌供血，利于心室充盈。3．抗心律失常減少CHF時(shí)快速型心律失常?！局委烠HF的作用機(jī)制】1．逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)長(zhǎng)期使用可防止心15【臨床應(yīng)用】適用于CHF的有選擇性β1受體阻滯藥，如美托洛爾（metoprolol）、比索洛爾（bisoprolol）和兼有β1、β2和α1受體阻滯作用的制劑，如卡維地洛（carvedilol）、布新洛爾（bucindolol）?！九R床應(yīng)用】16所有慢性收縮性心力衰竭，心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)（NYHA）患者，LVEF<40%，病情穩(wěn)定者，除非有禁忌癥或不能耐受者，必須應(yīng)用β受體阻滯藥。使用時(shí)應(yīng)告知患者：①癥狀改善常在治療2～3月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，也能防止疾病的進(jìn)展。②不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，一般不妨礙長(zhǎng)期治療。③應(yīng)自小劑量開(kāi)始，逐步增加劑量。在用藥過(guò)程中，要密切觀察藥物反應(yīng)，如心衰加重則應(yīng)減量或停藥。所有慢性收縮性心力衰竭，心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)（NYHA）患者，LV17【禁忌癥】①支氣管痙攣性疾病。②心動(dòng)過(guò)緩（心率<60次/min）及低血壓。③二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯（除非已安裝起搏器）。④有明顯體液潴留，需大量利尿者，暫時(shí)不能用。⑤急性心力衰竭，包括難治性心力衰竭?！窘砂Y】18主要作用心臟，能增強(qiáng)心肌收縮力的苷類藥物，主要用于治療CHF及某些心律失常。臨床應(yīng)用的藥物：地高辛（digoxin）毛花苷丙（lanatoside，西地蘭，cedilanid）毒毛花苷K（strophanthinK，毒毛旋花子苷K）洋地黃毒苷（digitoxin）第五節(jié)強(qiáng)心苷類（cardiacglycosides）主要作用心臟，能增強(qiáng)心肌收縮力的苷類藥物，主要用于治療CHF19常用強(qiáng)心苷起效快慢、作用時(shí)間長(zhǎng)短有別。洋地黃毒苷脂溶性高，po吸收完全，F(xiàn)100%，形成肝腸循環(huán)，t1/2長(zhǎng)，作用完全消失需2～3周。地高辛poF60%～80%，個(gè)體差異大。不同產(chǎn)品吸收率變動(dòng)20%～80%，注意調(diào)整劑量。代謝少，還原為二氫地高辛，這有賴于腸道內(nèi)細(xì)菌存在。t1/2為33～36h。腎功能不全者清除慢，易中毒，適當(dāng)減量。毛花苷C和毒毛花苷K需iv，顯效快，作用時(shí)間短?！倔w內(nèi)過(guò)程】常用強(qiáng)心苷起效快慢、作用時(shí)間長(zhǎng)短有別。【體內(nèi)過(guò)程】201．對(duì)心臟的作用（1）正性肌力作用：選擇性作用于心肌特點(diǎn)為：①心肌收縮力↑，收縮速度↑，收縮期↓，舒張期相對(duì)↑，利于冠狀動(dòng)脈對(duì)心肌供血。②衰竭心肌耗氧量↓。用藥后因心排空完全，室壁張力降低和心率減慢，導(dǎo)致心肌耗氧量降低>>因①引起的心肌耗氧量增加。③心輸出量↑，工作效率↑?！舅幚碜饔谩?．對(duì)心臟的作用【藥理作用】21抑制心肌細(xì)胞膜上Na+，K+-ATP酶使胞內(nèi)[Na+]↑，[K+]↓，Na+與Ca2+交換，細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+↑，發(fā)揮正性肌力作用。同時(shí)，由于胞內(nèi)K+量↓，易發(fā)生心律失常（見(jiàn)圖24-4）【作用機(jī)制】抑制心肌細(xì)胞膜上Na+，K+-ATP酶使胞內(nèi)[Na+]↑，[22【藥理作用】（2）負(fù)性頻率作用。心排出量↑，使CHF時(shí)的交感神經(jīng)興奮性反射性↓，迷走神經(jīng)興奮性↑，從而心率↓。增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性，心率↓。阿托品對(duì)抗強(qiáng)心苷過(guò)量所引起的心動(dòng)過(guò)緩和傳導(dǎo)阻滯，說(shuō)明負(fù)性頻率與迷走神經(jīng)有關(guān)?！舅幚碜饔谩浚?）負(fù)性頻率作用。23（3）對(duì)心肌電生理的影響。對(duì)心肌電生理的影響比較復(fù)雜，有對(duì)心肌細(xì)胞的直接作用和間接通過(guò)迷走神經(jīng)的反射作用；還與用藥劑量、心肌部位、心肌狀態(tài)等有關(guān)?！舅幚碜饔谩浚?）對(duì)心肌電生理的影響。【藥理作用】24①心室以上部分與興奮迷走神經(jīng)有關(guān)。迷走神經(jīng)興奮竇房結(jié)3期K+外流加速，最大舒張電位（MDP）負(fù)值↑，竇房結(jié)的自律性↓；心房肌3期K+外流加速，復(fù)極↑，心房肌有效不應(yīng)期（ERP）↓；房室結(jié)0期Ca2+內(nèi)流受阻，房室傳導(dǎo)↓。②心室浦肯野纖維與直接抑制Na+，K+-ATP酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)缺鉀，MDP負(fù)值↓有關(guān)。MDP上移可使浦肯野纖維的ERP↓，并可使MDP與閾電位的距離↓，自律性↑。這兩種作用均易誘發(fā)室性心律失常。①心室以上部分與興奮迷走神經(jīng)有關(guān)。25【藥理作用】2．對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用

①中毒量興奮CTZ而引起嘔吐，可增強(qiáng)交感神經(jīng)興奮性導(dǎo)致快速心律失常。②治療量興奮迷走神經(jīng)中樞、敏化竇弓壓力感受器→心率↓和房室傳導(dǎo)↓。③抑制RAAS使腎素活性↓，AngⅡ及醛固酮生成、分泌↓，對(duì)心臟的保護(hù)。3．利尿

增加心排出量，使腎血流量增加而對(duì)CHF患者有明顯利尿作用；抑制腎小管上皮細(xì)胞膜Na+，K+-ATP酶而抑制腎小管對(duì)Na+的重吸收，排Na+利尿?！舅幚碜饔谩?．對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用①中毒量興奮C261．CHF多種原因都有治療作用，但療效：最好——對(duì)伴心房顫動(dòng)且心室率較快者；較好——對(duì)高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病所致者；較差——對(duì)繼發(fā)于甲狀腺功能亢進(jìn)、重度貧血等疾病者，由于心肌能量代謝障礙；療效差，易發(fā)生強(qiáng)心苷中毒——對(duì)肺源性心臟病、活動(dòng)性心肌炎等有心肌缺氧和損害者；療效很差或無(wú)效——對(duì)機(jī)械因素所致者，如縮窄性心包炎、嚴(yán)重二尖瓣狹窄等，因心室舒張和充盈受限?！九R床應(yīng)用】●●●●●1．CHF多種原因都有治療作用，但療效：【臨床應(yīng)用】●●●272．某些心律失常（1）心房纖顫：抑制房室傳導(dǎo)，使較多的心房沖動(dòng)不能下傳到心室，從而減慢心室率，改善心室的泵血功能，增加心排出量。（2）心房撲動(dòng)：縮短心房不應(yīng)期，引起更頻繁的折返激動(dòng)，使撲動(dòng)轉(zhuǎn)為顫動(dòng)，進(jìn)而通過(guò)治療顫動(dòng)的機(jī)制產(chǎn)生療效。部分患者停用后，因驟然減少折返激動(dòng)，恢復(fù)竇性節(jié)律。（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：提高迷走神經(jīng)興奮性。【臨床應(yīng)用】2．某些心律失?！九R床應(yīng)用】28安全范圍小，一般治療量已接近中毒量的60%多種因素均可誘發(fā)中毒，如低血鉀、低血鎂、高血鈣、心肌缺血缺氧、腎功能不全等，所以中毒的發(fā)生率高?！静涣挤磻?yīng)及防治】●●【不良反應(yīng)及防治】●●29（1）心臟反應(yīng)：是中毒最嚴(yán)重的反應(yīng)，各種心律失常都有可能出現(xiàn)。室性早搏最多見(jiàn)且發(fā)生早，室性心動(dòng)過(guò)速和室顫最為嚴(yán)重。（2）房室傳導(dǎo)阻滯（3）竇性心動(dòng)過(guò)緩（60次/min以下）1．不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)（1）心臟反應(yīng)：是中毒最嚴(yán)重的反應(yīng)，各種心律失常都有可能出現(xiàn)30預(yù)防：首先糾正各種誘發(fā)或加重強(qiáng)心苷中毒的因素。使用強(qiáng)心苷時(shí)要密切觀察中毒先兆和心電圖變化，如出現(xiàn)一定數(shù)目的室性早搏、竇性心動(dòng)過(guò)緩及視覺(jué)障礙，應(yīng)及時(shí)停用強(qiáng)心苷及各種有排鉀作用的藥物。監(jiān)測(cè)血藥濃度有助于中毒的預(yù)防和及早發(fā)現(xiàn)。2．不良反應(yīng)的預(yù)防與治療預(yù)防：2．不良反應(yīng)的預(yù)防與治療31●停藥、補(bǔ)鉀，但不可過(guò)量，以防止高血鉀發(fā)生而影響腎功能；并發(fā)傳導(dǎo)阻滯的強(qiáng)心苷中毒不能補(bǔ)鉀，因可致心臟停搏●心律失常嚴(yán)重者可用苯妥英鈉●室性心動(dòng)過(guò)速和心室纖顫可用利多卡因●對(duì)心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯等緩慢型心律失常不宜補(bǔ)鉀，可用阿托品●對(duì)危及生命的極嚴(yán)重中毒者宜用地高辛抗體Fab片段作靜脈注射搶救。每80mg能拮抗1mg地高辛。2．不良反應(yīng)的預(yù)防與治療●停藥、補(bǔ)鉀，但不可過(guò)量，以防止高血鉀發(fā)生而影響腎功能；并發(fā)32（2）胃腸道反應(yīng)：中毒的早期反應(yīng)，常見(jiàn)有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等。（3）CNS反應(yīng)：有眩暈、頭痛、失眠、譫妄、幻覺(jué)等，偶見(jiàn)驚厥；視覺(jué)障礙為強(qiáng)心苷中毒的特征，可表現(xiàn)為黃視、綠視及視物模糊。（2）胃腸道反應(yīng)：中毒的早期反應(yīng)，常見(jiàn)有厭食、惡心、嘔吐、腹33【臨床用法】1．全效量法傳統(tǒng)用法，先在短期內(nèi)給予足夠的劑量，即全效量（又稱負(fù)荷量或“洋地黃化量”），以達(dá)到有效血藥濃度，獲得治療上的全效，再逐天補(bǔ)充體內(nèi)消除的藥量。這種方法顯效快，但易致強(qiáng)心苷中毒，臨床現(xiàn)已少用。2．每天維持量法地高辛t1/2為36h，每天給予維持量（0.25mg），經(jīng)6～7天可獲治療效果，適用于病情不急的患者。優(yōu)點(diǎn)是明顯降低了全效量法的高中毒率。用藥劑量應(yīng)個(gè)體化，即使對(duì)同一患者也應(yīng)根據(jù)病情不同及伴發(fā)病調(diào)整劑量?！九R床用法】34【應(yīng)用注意】與其他藥物合用時(shí)，由于藥物相互作用，易引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)特別予以注意：①奎尼丁可置換組織中的地高辛，使地高辛的血藥濃度提高一倍，合用時(shí)應(yīng)將地高辛用量減少1/3～1/2。②許多藥物可減少地高辛經(jīng)腎臟清除而升高其血藥濃度，如維拉帕米、硝苯地平、胺碘酮、卡托普利等。合用時(shí)應(yīng)酌情減少地高辛的用量。③強(qiáng)心苷與β受體阻滯藥和利血平合用，可導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯，發(fā)生嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩?！緫?yīng)用注意】35第六節(jié)血管擴(kuò)張藥對(duì)于應(yīng)用正性肌力藥和利尿藥無(wú)效的難治病例，應(yīng)用血管擴(kuò)張藥，適當(dāng)減輕心臟的前、后負(fù)荷，有助于改善心臟功能。各種血管擴(kuò)張藥對(duì)動(dòng)脈、靜脈的擴(kuò)張作用有所不同，應(yīng)根據(jù)患者血流動(dòng)力學(xué)變化選用（見(jiàn)表24-2）。第六節(jié)血管擴(kuò)張藥36第七節(jié)非強(qiáng)心苷類正性肌力藥近年來(lái)人工合成了一些非強(qiáng)心苷類正性肌力作用藥，主要有β受體激動(dòng)藥及磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑等，可通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平而增加心肌收縮力，擴(kuò)張外周血管，短期應(yīng)用有良好的血流動(dòng)力學(xué)效果，但長(zhǎng)期用其治療嚴(yán)重CHF時(shí)，可引起室性心律失常的發(fā)生率和死亡率升高，因此不宜作為治療CHF的常規(guī)用藥。第七節(jié)非強(qiáng)心苷類正性肌力藥37β受體激動(dòng)藥共同特點(diǎn)：興奮心臟β1和β2受體以及血管平滑肌β2和DA受體，產(chǎn)生正性肌力和血管擴(kuò)張作用。短期改善CHF的血流動(dòng)力學(xué)，長(zhǎng)期并不能提高患者的生存率。代表藥：多巴胺、多巴酚丁胺、異波帕明注意事項(xiàng)：①安全性和有效性尚待觀察，不適用于CHF常規(guī)治療，較輕CHF多不使用。②與強(qiáng)心苷類不同，不同制劑其血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)差異大，血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)護(hù)下用藥。③有誘發(fā)心律失常和心絞痛的潛在危險(xiǎn)——最大缺點(diǎn)。④長(zhǎng)期應(yīng)用產(chǎn)生耐受性，使療效降低。β受體激動(dòng)藥38磷酸二酯酶抑制藥氨力農(nóng)（armrinone）和米力農(nóng)（milrinone）具正性肌力和血管擴(kuò)張作用【臨床應(yīng)用】用于急性心功能不全的治療，但對(duì)嚴(yán)重CHF并沒(méi)有很好的療效，反而對(duì)其生存有害。其減少生存率的機(jī)制可能與促進(jìn)心律失常的發(fā)生有關(guān)。【不良反應(yīng)】長(zhǎng)期應(yīng)用發(fā)生率高，以惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)較常見(jiàn)，也可發(fā)生血小板減少及肝臟損害，尤以口服用藥多見(jiàn)。靜脈注射給藥可能產(chǎn)生嚴(yán)重心律失常。米力農(nóng)第二代產(chǎn)品，作用更強(qiáng)，而且口服給藥沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因其對(duì)患者的生存有不利影響，所以不主張長(zhǎng)期用藥。磷酸二酯酶抑制藥【臨床應(yīng)用】用于急性心功能不全的治療，但對(duì)嚴(yán)39第八節(jié)鈣通道阻滯藥優(yōu)點(diǎn)：擴(kuò)張外周血管和冠狀動(dòng)脈，減輕左室負(fù)荷，改善心功能，常用于治療伴有高血壓、心絞痛或因肥厚型心肌病所致的CHF。缺點(diǎn)：負(fù)性肌力作用可加重CHF，造成不良后果，甚至增加死亡率。因此不把鈣拮抗藥作為常規(guī)CHF治療藥物。第二代、第三代對(duì)CHF治療的價(jià)值還有待今后臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估。第八節(jié)鈣通道阻滯藥40第二十六章治療心力衰竭的藥物本章的學(xué)習(xí)要求：1．掌握強(qiáng)心苷類的作用、應(yīng)用、不良反應(yīng)及中毒的防治，并熟悉其作用機(jī)理和中毒機(jī)理。2．熟悉血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利的作用、機(jī)制、臨床用途和不良反應(yīng)。3．熟悉利尿藥、血管擴(kuò)張藥、β受體阻斷藥的作用特點(diǎn)和應(yīng)用。第二十六章本章的學(xué)習(xí)要求：41是多種病因?qū)е滦呐K泵血功能↓，不能排出足夠的血液以滿足全身組織代謝需要的一種臨床綜合征。早期，交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS激活，心肌增生肥厚等發(fā)揮代償作用。這是使心臟功能進(jìn)一步損害，形成惡性循環(huán)因素。隨病情發(fā)展，最終進(jìn)入心臟泵血功能衰竭、動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足及靜脈系統(tǒng)血液淤滯的失代償階段。慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF）●●臨床表現(xiàn)以組織血液灌流不足及體循環(huán)和/或肺循環(huán)淤血、呼吸急促、乏力、運(yùn)動(dòng)耐量下降及體液潴留造成的肺淤血和外周水腫為主要特征。是多種病因?qū)е滦呐K泵血功能↓，不能排出足夠的血液以滿足全身組42CHF時(shí)心肌功能及結(jié)構(gòu)變化心功障礙

(收縮功能↓①，舒張功能↓⑧)輸出量↓神經(jīng)激素↑(RAA↑④，CA↑)鈉水貯留⑤血容量↑靜脈淤血血管收縮阻抗↑順應(yīng)性↓后負(fù)荷↑②血管肥厚、重構(gòu)⑥心肌β1受體↓⑦心收縮力↓順應(yīng)性↓心肌肥大、重構(gòu)⑥回心血量↑前負(fù)荷↑③圖26-1心功不全的病理生理學(xué)及藥物作用的環(huán)節(jié)RAA：腎素-血管緊張素-醛固酮：CA：兒茶酚胺；①正性肌力藥；②減后負(fù)荷藥；③減前負(fù)荷藥；④抗RAA系統(tǒng)的藥；⑤利尿藥；⑥改善心血管病理重構(gòu)的藥物；⑦β受體阻斷藥；⑧改善舒張功能的藥物第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類CHF時(shí)心肌功能及結(jié)構(gòu)變化4320世紀(jì)40～60年代主要使用洋地黃和利尿藥20世紀(jì)70～80年代主要使用強(qiáng)心藥、利尿藥及擴(kuò)張血管藥20世紀(jì)90年代至今主要使用強(qiáng)心藥、利尿藥、β受體阻滯藥、ACE抑制藥及AT1拮抗藥CHF藥物治療的演變過(guò)程分三個(gè)階段：現(xiàn)代治療的目標(biāo)是：傳統(tǒng)的治療是僅限于緩解癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)，增加心輸出量，降低左心室舒張末壓。緩解癥狀，防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長(zhǎng)壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量。本章重點(diǎn)介紹強(qiáng)心苷類、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥及β受體阻滯藥?！瘛?0世紀(jì)40～60年代主要使用洋地黃和利尿藥CHF藥物治療44治療心力衰竭藥物的分類1．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等。（2）血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯。2．利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。3．β受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛等。4．強(qiáng)心苷類藥：地高辛等。5．?dāng)U血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6.非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類治療心力衰竭藥物的分類第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療C45用于治療CHF是抗CHF藥物治療最重要的進(jìn)展之一，二者通過(guò)降低代償性升高的RAAS活性，擴(kuò)張血管以減輕心臟負(fù)荷，改善血流動(dòng)力學(xué)，抑制CHF時(shí)的心肌重構(gòu)，改善心肌的順應(yīng)性和舒張功能，緩解或消除癥狀，改進(jìn)患者生活質(zhì)量，降低病死率。第二節(jié)ACEⅠ和AngⅡ受體阻滯藥用于治療CHF是抗CHF藥物治療最重要的進(jìn)展之一，二者通過(guò)46美國(guó)和歐洲的心衰治療指南認(rèn)為：所以心衰患者，包括無(wú)癥狀性心衰，除非有禁忌癥或不能耐受，均需應(yīng)用ACEI，且需無(wú)限期的終生應(yīng)用。美國(guó)和歐洲的心衰治療指南認(rèn)為：所以心衰患者，包括無(wú)癥狀性心衰47一、ACEI卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、賴諾普利（lisinopril）、雷米普利（ramipril）、福辛普利（fosinopril）及奎那普利（quinapril）。【藥理作用】1．降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷。2．減少醛固酮生成減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷。3．抑制心肌及血管重構(gòu)。4．對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。5．降低交感神經(jīng)活性。一、ACEI48【臨床應(yīng)用】1．ACE抑制藥對(duì)各階段心力衰竭者均有有益作用，故現(xiàn)已與利尿藥一起作為治療心力衰竭的一線藥物廣泛用于臨床，特別是對(duì)舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物地高辛。2．高血壓和糖尿病腎病對(duì)于糖尿病，無(wú)論有無(wú)高血壓均能阻止腎功能惡化?！九R床應(yīng)用】1．ACE抑制藥對(duì)各階段心力衰竭者均有有益作用，49二、AT1受體阻滯藥氯沙坦（losartan）和纈沙坦（valsartan）。理論上可將ACE途徑和糜酶途徑所生成的AngII全阻斷，逆轉(zhuǎn)心肌肥大和心血管重構(gòu)。實(shí)際效果僅不產(chǎn)生咳嗽及血管神經(jīng)性水腫，也不產(chǎn)生逃逸現(xiàn)象（即ACEI使用半年后，AngII水平可恢復(fù)到發(fā)病前狀態(tài)），其他效果類似ACEI。AT1受體拮抗藥缺乏ACEI的緩激肽-NO途徑的心血管保護(hù)作用，也無(wú)胰島素增敏作用。二、AT1受體阻滯藥50三、抗醛固酮藥臨床研究證明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯（spironolacton）可明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀。CHF時(shí)單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時(shí)降低AngⅡ及醛固酮水平，既能進(jìn)一步減少患者的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳。三、抗醛固酮藥51第三節(jié)利尿藥CHF患者多有鈉水潴留。血容量增加，加重了心臟的前負(fù)荷；外周阻力加大，加重了心臟的后負(fù)荷。利尿藥減輕心臟的負(fù)荷，利于CHF患者心功能的改善。首選噻嗪類藥物，必要時(shí)用強(qiáng)效利尿藥，應(yīng)用這類藥物應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)鉀。保鉀利尿藥因可拮抗醛固酮的作用，又可減少鉀的丟失，可與噻嗪類或髓袢利尿藥合用?！瘛瘛瘛瘛竦谌?jié)利尿藥●●●●●52第四節(jié)β受體阻滯藥以往：CHF列為β受體阻滯藥禁忌癥?，F(xiàn)在：在心肌狀況嚴(yán)重惡化之前早期應(yīng)用可降低CHF患者的病死率，提高生活質(zhì)量，有可能成為治療CHF的一線藥物，但這些結(jié)果都是在應(yīng)用ACEI、洋地黃類和利尿劑控制心衰，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，特別是病人體重恒定，保持干體重的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯藥綜合治療的。第四節(jié)β受體阻滯藥53心衰時(shí)慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活對(duì)心肌細(xì)胞的損傷介導(dǎo)心室重塑，心肌β受體下調(diào)，心肌收縮和舒張期張力增高，耗氧量增加和舒張功能受損。心衰時(shí)慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活對(duì)心肌細(xì)胞的損傷介導(dǎo)心室重塑，54【治療CHF的作用機(jī)制】1．逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)長(zhǎng)期使用可防止心臟病的發(fā)展，逆轉(zhuǎn)慢性腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)激活介導(dǎo)的心肌重構(gòu)。2．改善心功能和心肌缺血

①恢復(fù)β受體對(duì)正性肌力藥的敏感性。②抑制RAAS和血管加壓素的作用，減輕心臟的前、后負(fù)荷。③減慢心率，減少心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，降低心肌耗氧量，改善心肌供血，利于心室充盈。3．抗心律失常減少CHF時(shí)快速型心律失常?！局委烠HF的作用機(jī)制】1．逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)長(zhǎng)期使用可防止心55【臨床應(yīng)用】適用于CHF的有選擇性β1受體阻滯藥，如美托洛爾（metoprolol）、比索洛爾（bisoprolol）和兼有β1、β2和α1受體阻滯作用的制劑，如卡維地洛（carvedilol）、布新洛爾（bucindolol）?！九R床應(yīng)用】56所有慢性收縮性心力衰竭，心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)（NYHA）患者，LVEF<40%，病情穩(wěn)定者，除非有禁忌癥或不能耐受者，必須應(yīng)用β受體阻滯藥。使用時(shí)應(yīng)告知患者：①癥狀改善常在治療2～3月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，也能防止疾病的進(jìn)展。②不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，一般不妨礙長(zhǎng)期治療。③應(yīng)自小劑量開(kāi)始，逐步增加劑量。在用藥過(guò)程中，要密切觀察藥物反應(yīng)，如心衰加重則應(yīng)減量或停藥。所有慢性收縮性心力衰竭，心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)（NYHA）患者，LV57【禁忌癥】①支氣管痙攣性疾病。②心動(dòng)過(guò)緩（心率<60次/min）及低血壓。③二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯（除非已安裝起搏器）。④有明顯體液潴留，需大量利尿者，暫時(shí)不能用。⑤急性心力衰竭，包括難治性心力衰竭?！窘砂Y】58主要作用心臟，能增強(qiáng)心肌收縮力的苷類藥物，主要用于治療CHF及某些心律失常。臨床應(yīng)用的藥物：地高辛（digoxin）毛花苷丙（lanatoside，西地蘭，cedilanid）毒毛花苷K（strophanthinK，毒毛旋花子苷K）洋地黃毒苷（digitoxin）第五節(jié)強(qiáng)心苷類（cardiacglycosides）主要作用心臟，能增強(qiáng)心肌收縮力的苷類藥物，主要用于治療CHF59常用強(qiáng)心苷起效快慢、作用時(shí)間長(zhǎng)短有別。洋地黃毒苷脂溶性高，po吸收完全，F(xiàn)100%，形成肝腸循環(huán)，t1/2長(zhǎng)，作用完全消失需2～3周。地高辛poF60%～80%，個(gè)體差異大。不同產(chǎn)品吸收率變動(dòng)20%～80%，注意調(diào)整劑量。代謝少，還原為二氫地高辛，這有賴于腸道內(nèi)細(xì)菌存在。t1/2為33～36h。腎功能不全者清除慢，易中毒，適當(dāng)減量。毛花苷C和毒毛花苷K需iv，顯效快，作用時(shí)間短?！倔w內(nèi)過(guò)程】常用強(qiáng)心苷起效快慢、作用時(shí)間長(zhǎng)短有別?！倔w內(nèi)過(guò)程】601．對(duì)心臟的作用（1）正性肌力作用：選擇性作用于心肌特點(diǎn)為：①心肌收縮力↑，收縮速度↑，收縮期↓，舒張期相對(duì)↑，利于冠狀動(dòng)脈對(duì)心肌供血。②衰竭心肌耗氧量↓。用藥后因心排空完全，室壁張力降低和心率減慢，導(dǎo)致心肌耗氧量降低>>因①引起的心肌耗氧量增加。③心輸出量↑，工作效率↑。【藥理作用】1．對(duì)心臟的作用【藥理作用】61抑制心肌細(xì)胞膜上Na+，K+-ATP酶使胞內(nèi)[Na+]↑，[K+]↓，Na+與Ca2+交換，細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+↑，發(fā)揮正性肌力作用。同時(shí)，由于胞內(nèi)K+量↓，易發(fā)生心律失常（見(jiàn)圖24-4）【作用機(jī)制】抑制心肌細(xì)胞膜上Na+，K+-ATP酶使胞內(nèi)[Na+]↑，[62【藥理作用】（2）負(fù)性頻率作用。心排出量↑，使CHF時(shí)的交感神經(jīng)興奮性反射性↓，迷走神經(jīng)興奮性↑，從而心率↓。增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性，心率↓。阿托品對(duì)抗強(qiáng)心苷過(guò)量所引起的心動(dòng)過(guò)緩和傳導(dǎo)阻滯，說(shuō)明負(fù)性頻率與迷走神經(jīng)有關(guān)?！舅幚碜饔谩浚?）負(fù)性頻率作用。63（3）對(duì)心肌電生理的影響。對(duì)心肌電生理的影響比較復(fù)雜，有對(duì)心肌細(xì)胞的直接作用和間接通過(guò)迷走神經(jīng)的反射作用；還與用藥劑量、心肌部位、心肌狀態(tài)等有關(guān)?！舅幚碜饔谩浚?）對(duì)心肌電生理的影響?！舅幚碜饔谩?4①心室以上部分與興奮迷走神經(jīng)有關(guān)。迷走神經(jīng)興奮竇房結(jié)3期K+外流加速，最大舒張電位（MDP）負(fù)值↑，竇房結(jié)的自律性↓；心房肌3期K+外流加速，復(fù)極↑，心房肌有效不應(yīng)期（ERP）↓；房室結(jié)0期Ca2+內(nèi)流受阻，房室傳導(dǎo)↓。②心室浦肯野纖維與直接抑制Na+，K+-ATP酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)缺鉀，MDP負(fù)值↓有關(guān)。MDP上移可使浦肯野纖維的ERP↓，并可使MDP與閾電位的距離↓，自律性↑。這兩種作用均易誘發(fā)室性心律失常。①心室以上部分與興奮迷走神經(jīng)有關(guān)。65【藥理作用】2．對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用

①中毒量興奮CTZ而引起嘔吐，可增強(qiáng)交感神經(jīng)興奮性導(dǎo)致快速心律失常。②治療量興奮迷走神經(jīng)中樞、敏化竇弓壓力感受器→心率↓和房室傳導(dǎo)↓。③抑制RAAS使腎素活性↓，AngⅡ及醛固酮生成、分泌↓，對(duì)心臟的保護(hù)。3．利尿

增加心排出量，使腎血流量增加而對(duì)CHF患者有明顯利尿作用；抑制腎小管上皮細(xì)胞膜Na+，K+-ATP酶而抑制腎小管對(duì)Na+的重吸收，排Na+利尿?！舅幚碜饔谩?．對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用①中毒量興奮C661．CHF多種原因都有治療作用，但療效：最好——對(duì)伴心房顫動(dòng)且心室率較快者；較好——對(duì)高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病所致者；較差——對(duì)繼發(fā)于甲狀腺功能亢進(jìn)、重度貧血等疾病者，由于心肌能量代謝障礙；療效差，易發(fā)生強(qiáng)心苷中毒——對(duì)肺源性心臟病、活動(dòng)性心肌炎等有心肌缺氧和損害者；療效很差或無(wú)效——對(duì)機(jī)械因素所致者，如縮窄性心包炎、嚴(yán)重二尖瓣狹窄等，因心室舒張和充盈受限。【臨床應(yīng)用】●●●●●1．CHF多種原因都有治療作用，但療效：【臨床應(yīng)用】●●●672．某些心律失常（1）心房纖顫：抑制房室傳導(dǎo)，使較多的心房沖動(dòng)不能下傳到心室，從而減慢心室率，改善心室的泵血功能，增加心排出量。（2）心房撲動(dòng)：縮短心房不應(yīng)期，引起更頻繁的折返激動(dòng)，使撲動(dòng)轉(zhuǎn)為顫動(dòng)，進(jìn)而通過(guò)治療顫動(dòng)的機(jī)制產(chǎn)生療效。部分患者停用后，因驟然減少折返激動(dòng)，恢復(fù)竇性節(jié)律。（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：提高迷走神經(jīng)興奮性。【臨床應(yīng)用】2．某些心律失?！九R床應(yīng)用】68安全范圍小，一般治療量已接近中毒量的60%多種因素均可誘發(fā)中毒，如低血鉀、低血鎂、高血鈣、心肌缺血缺氧、腎功能不全等，所以中毒的發(fā)生率高?！静涣挤磻?yīng)及防治】●●【不良反應(yīng)及防治】●●69（1）心臟反應(yīng)：是中毒最嚴(yán)重的反應(yīng)，各種心律失常都有可能出現(xiàn)。室性早搏最多見(jiàn)且發(fā)生早，室性心動(dòng)過(guò)速和室顫最為嚴(yán)重。（2）房室傳導(dǎo)阻滯（3）竇性心動(dòng)過(guò)緩（60次/min以下）1．不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)（1）心臟反應(yīng)：是中毒最嚴(yán)重的反應(yīng)，各種心律失常都有可能出現(xiàn)70預(yù)防：首先糾正各種誘發(fā)或加重強(qiáng)心苷中毒的因素。使用強(qiáng)心苷時(shí)要密切觀察中毒先兆和心電圖變化，如出現(xiàn)一定數(shù)目的室性早搏、竇性心動(dòng)過(guò)緩及視覺(jué)障礙，應(yīng)及時(shí)停用強(qiáng)心苷及各種有排鉀作用的藥物。監(jiān)測(cè)血藥濃度有助于中毒的預(yù)防和及早發(fā)現(xiàn)。2．不良反應(yīng)的預(yù)防與治療預(yù)防：2．不良反應(yīng)的預(yù)防與治療71●停藥、補(bǔ)鉀，但不可過(guò)量，以防止高血鉀發(fā)生而影響腎功能；并發(fā)傳導(dǎo)阻滯的強(qiáng)心苷中毒不能補(bǔ)鉀，因可致心臟停搏●心律失常嚴(yán)重者可用苯妥英鈉●室性心動(dòng)過(guò)速和心室纖顫可用利多卡因●對(duì)心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯等緩慢型心律失常不宜補(bǔ)鉀，可用阿托品●對(duì)危及生命的極嚴(yán)重中毒者宜用地高辛抗體Fab片段作靜脈注射搶救。每80mg能拮抗1mg地高辛。2．不良反應(yīng)的預(yù)防與治療●停藥、補(bǔ)鉀，但不可過(guò)量，以防止高血鉀發(fā)生而影響腎功能；并發(fā)72（2）胃腸道反應(yīng)：中毒的早期反應(yīng)，常見(jiàn)有厭食