關(guān)于建立適合我國的醫(yī)療器械生物學(xué)評價體系的思考

關(guān)于建立適合我國的醫(yī)療器械生物學(xué)評價體系的思考發(fā)布時間：2020-03-05（原創(chuàng)2020-03-05CMDE中國器審）

相關(guān)背景

良好的生物相容性是醫(yī)療器械臨床安全有效應(yīng)用的先決條件。對醫(yī)療器械進(jìn)行生物學(xué)評價，確定因器械材料與人體接觸而引起潛在毒性和不良生物學(xué)反應(yīng)的風(fēng)險水平，是對醫(yī)療器械整體進(jìn)行受益-風(fēng)險評估的基礎(chǔ)。生物相容性評價研究是醫(yī)療器械（尤其是無源醫(yī)療器械）產(chǎn)品研發(fā)和注冊技術(shù)審評中產(chǎn)品安全、有效性評價的重要因素。自2014年以來，隨著醫(yī)療器械注冊相關(guān)法規(guī)的變革，醫(yī)療器械生物相容性評價的工作模式也隨之轉(zhuǎn)變，相關(guān)注冊申報資料由原注冊檢測的一部分轉(zhuǎn)變?yōu)樘峤辉敿?xì)的生物學(xué)評價研究報告，極大提高了審評的充分性和科學(xué)性，并且在接受GLP實驗室出具的生物學(xué)試驗報告上保持了與國際的接軌。但是，隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展和不斷創(chuàng)新，傳統(tǒng)的生物學(xué)評價方式仍存在很多問題，即使是先進(jìn)國家和地區(qū)也尚未解決。本文闡述了我國醫(yī)療器械生物相容性評價的現(xiàn)狀與存在的問題、國際生物學(xué)評價要求與發(fā)展趨勢，以及關(guān)于建立適合我國的生物學(xué)評價體系的建議，并對未來建立現(xiàn)代化的生物學(xué)評價體系進(jìn)行一些思考。

一、我國生物學(xué)評價現(xiàn)狀與存在問題

（一）基于風(fēng)險評定的理念在部分企業(yè)中仍未形成

生物學(xué)評價不是試驗的集合，也不是簡單的合格與否，生物學(xué)評價是貫穿于整個研發(fā)過程的，而不是等產(chǎn)品定型后再進(jìn)行考慮。自上世紀(jì)90年代GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)（等同轉(zhuǎn)化ISO10993系列國際標(biāo)準(zhǔn)）執(zhí)行以來，我國醫(yī)療器械的生物學(xué)評價基本是以依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試驗的方式進(jìn)行。由于國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)大都沒有生物學(xué)試驗的能力，往往是生產(chǎn)出終產(chǎn)品，才開始考慮生物學(xué)評價的問題。因此，對于很多生產(chǎn)企業(yè)來說，并沒有形成基于風(fēng)險評定的生物學(xué)評價理念，生物學(xué)評價亦未被真正納入到風(fēng)險管理過程中。

（二）生物學(xué)評價仍較為依賴于試驗

生物學(xué)檢測雖是生物學(xué)評價的一種方式，但并非唯一方式。通過物理化學(xué)表征及毒理學(xué)評價、臨床應(yīng)用史等已有信息也可以對醫(yī)療器械生物學(xué)風(fēng)險進(jìn)行評估。雖然生物學(xué)“評價”的概念由來已久，但在操作層面少有企業(yè)這么做，主要原因是企業(yè)不知如何科學(xué)運用物理化學(xué)表征、可瀝濾物毒理學(xué)分析、臨床應(yīng)用史等已有信息進(jìn)行生物學(xué)評價，另外國內(nèi)檢測機(jī)構(gòu)可瀝濾物定性定量分析、毒理學(xué)評價仍處于初步探索階段、開展較少，而委托國外檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行相關(guān)分析則成本較高。因此，目前無論創(chuàng)新器械還是成熟器械，生物相容性評價仍習(xí)慣于參照標(biāo)準(zhǔn)選擇項目并進(jìn)行測試，不僅昂貴、費時，浪費了大量的動物資源，而且這種不經(jīng)風(fēng)險分析進(jìn)行的無差別測試，增加了企業(yè)的經(jīng)濟(jì)成本，尤其是時間成本。

（三）國際標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化相對滯后

我國生物學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)由ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)等同轉(zhuǎn)化而來。由于標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化從立項到發(fā)布實施有一個相當(dāng)長的周期，導(dǎo)致我國的標(biāo)準(zhǔn)更新與國際標(biāo)準(zhǔn)相比總存在滯后的狀態(tài)。

（四）傳統(tǒng)生物學(xué)評價方式存在局限性

隨著創(chuàng)新醫(yī)療器械不斷涌現(xiàn)，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中的常規(guī)生物學(xué)試驗方法已不能充分滿足對新材料、新技術(shù)、新工藝的創(chuàng)新產(chǎn)品進(jìn)行全面、科學(xué)生物學(xué)評價的需求。尤其是對于持久植入性醫(yī)療器械，以及由具有組織誘導(dǎo)性生物材料制成的醫(yī)療器械，其潛在的生物安全風(fēng)險（如慢性毒性、致癌性、生殖毒性）需要得到更充分的評估。例如，大樣本量的上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，粗毛面乳房植入體與間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）具有一定相關(guān)性，而該產(chǎn)品在上市前已經(jīng)過全套生物相容性試驗的評價，包括慢性毒性試驗、致癌性試驗等，并未提示相關(guān)生物學(xué)風(fēng)險，說明傳統(tǒng)的方法在評價小概率的長期潛在風(fēng)險上具有一定局限性。

（五）生物學(xué)試驗報告需進(jìn)一步規(guī)范

雖然國內(nèi)外各生物學(xué)試驗機(jī)構(gòu)均遵循ISO10993或GB/T16886進(jìn)行試驗，但不同的試驗機(jī)構(gòu)對于標(biāo)準(zhǔn)文本細(xì)節(jié)的理解存在不一致的情況，尤其是針對不同產(chǎn)品如何進(jìn)行樣品制備、劑量選擇、對照設(shè)置等，標(biāo)準(zhǔn)中僅有大體原則，對于具體的操作缺乏指導(dǎo)，客觀上需要有技術(shù)指南性文件對問題進(jìn)行細(xì)化規(guī)范。另外由于各試驗機(jī)構(gòu)的管理不同，所出具的試驗報告內(nèi)容格式各異，關(guān)于報告的內(nèi)容、格式等需制訂相應(yīng)的規(guī)范。

二、國際生物學(xué)評價要求與發(fā)展趨勢

美國FDA于2016年發(fā)布了新的關(guān)于如何使用ISO10993的指導(dǎo)原則，作為行業(yè)和FDA工作人員關(guān)于醫(yī)療器械生物相容性評價的指南性文件，以代替1995年制訂的版本（G95-1）。該指導(dǎo)原則中納入了一些新的內(nèi)容，包括如何使用基于風(fēng)險分析的方法來確定是否需要生物學(xué)試驗，以及關(guān)于化學(xué)表征的建議，關(guān)于亞微米或納米材料、原位聚合材料和可吸收材料生物學(xué)評價的特殊考慮等。

2017年FDACDRH把“醫(yī)療器械生物相容性和生物風(fēng)險評估的現(xiàn)代化”列為“監(jiān)管科學(xué)十大優(yōu)先項目”的第二項，旨在進(jìn)一步研究通過化學(xué)表征、計算機(jī)建模、風(fēng)險評估獲取綜合性證據(jù)，使醫(yī)療器械生物相容性相關(guān)監(jiān)管更加科學(xué)化，降低醫(yī)療成本，使患者受益。

與FDA指南文件類似，新發(fā)布ISO10993.1-2018標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)全面利用“物理/化學(xué)信息”“臨床應(yīng)用史”等已有信息進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險評估的要求，評價終點項目要求也整體向FDA靠近，如對持久植入性器械均增加“慢性毒性”“致癌性”等生物學(xué)評價項目要求。這就意味著，醫(yī)療器械生物學(xué)評價的監(jiān)管力度全面提高，對于醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)來說是一個不小的挑戰(zhàn)。

三、關(guān)于建立適合我國的生物學(xué)評價體系的建議

根據(jù)我國醫(yī)療器械生物學(xué)評價現(xiàn)狀與存在的問題，以及國際生物學(xué)評價發(fā)展趨勢，建議建立適合我國的生物學(xué)評價體系，從而促進(jìn)我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

（一）建立醫(yī)療器械生物學(xué)評價指導(dǎo)原則體系

為使得行業(yè)對標(biāo)準(zhǔn)的理解和使用、對試驗設(shè)計細(xì)節(jié)的把握、對試驗報告的規(guī)范、以及對如何做真正意義的評價、減少對試驗的依賴性達(dá)成共識，筆者認(rèn)為有必要對以上問題進(jìn)行深入研究，研究制訂適合我國的醫(yī)療器械生物學(xué)評價指導(dǎo)原則體系，切實推進(jìn)我國生物學(xué)評價發(fā)展水平。

指導(dǎo)原則的制訂需考慮我國醫(yī)療器械生物學(xué)評價現(xiàn)狀，具有可操作性。另外，所制訂的生物學(xué)評價指導(dǎo)原則應(yīng)具有一定前瞻性，不局限于現(xiàn)有的國家標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)，并實時更新，以滿足對可降解材料、納米材料、藥械組合產(chǎn)品等創(chuàng)新醫(yī)療器械生物學(xué)評價的需求。

指導(dǎo)原則的內(nèi)容包括研究確定如何切實貫徹風(fēng)險評定的理念，如何開展充分的、有針對性的化學(xué)表征和物理表征，如何開展邏輯上嚴(yán)密的毒理學(xué)評價，如何開展規(guī)范的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)檢索、篩選和利用等，如何規(guī)范地出具生物學(xué)評價報告、試驗報告，如何判斷原材料及其供應(yīng)商的變化或生產(chǎn)工藝的變化是否帶來的新增生物學(xué)風(fēng)險，以及生物學(xué)試驗中的常見共性問題及其審評要求等。

目前《醫(yī)療器械生物學(xué)評價指導(dǎo)原則第一部分總則》已制訂完成待發(fā)布；該部分指導(dǎo)原則明確了生物學(xué)評價的基本原則及要求，就如何在風(fēng)險管理過程中開展生物學(xué)評價給申請人以基本的指導(dǎo)。后續(xù)將逐步制訂更具體的系列指導(dǎo)原則。其中，指導(dǎo)原則“第二部分生物學(xué)試驗”正在制訂中，以期通過對生物學(xué)試驗注意事項進(jìn)行全面的闡述、對特殊生物學(xué)試驗問題尋求科學(xué)的共識等，提高行業(yè)生物學(xué)評價水平及注冊申報資料質(zhì)量。

（二）建立系統(tǒng)化的生物學(xué)評價數(shù)據(jù)庫

利用醫(yī)療器械主文檔登記制度等途徑收集生物學(xué)評價數(shù)據(jù)，包括生物學(xué)試驗數(shù)據(jù)、化學(xué)表征數(shù)據(jù)、物理表征數(shù)據(jù)、臨床中與生物相容性相關(guān)的不良反應(yīng)等，按材料類別進(jìn)行歸類，可進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和比較，為企業(yè)研發(fā)和技術(shù)審評提供評價依據(jù)。未來甚至可考慮建立企業(yè)間的安全性評價數(shù)據(jù)共享機(jī)制和平臺，進(jìn)一步推動醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

（三）大力發(fā)展監(jiān)管科學(xué)，建立現(xiàn)代化的生物學(xué)評價體系

研究建立現(xiàn)代化的生物相容性和生物學(xué)風(fēng)險評價體系是醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)的重要組成部分，考慮可以包括但不限于以下幾個方面：

1.研究基于理化表征、計算機(jī)建模和新興風(fēng)險評估工具的評價醫(yī)療器械在真實世界生物相容性和生物學(xué)風(fēng)險的方法。

2.研究影響典型植介入生物材料長期生物相容性的關(guān)鍵因素和機(jī)理及其評價方法。

3.研究區(qū)別于以往惰性材料的，具有組織誘導(dǎo)性生物材料的生物學(xué)評價方法。

4.研究有利于在產(chǎn)品生命周期早期發(fā)現(xiàn)和減輕其潛在生物相容性危害的，具有高度靈敏性、特異性的生物相容性測試方法，結(jié)合體外試驗和短期體內(nèi)試驗來評價植入器械長期生物相容性、生物安全性和有效性的新方法。

5.研究可替代體內(nèi)動物試驗的體外生物學(xué)替代試驗新方法。

6.研究與臨床生物學(xué)反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)記物，通過生物學(xué)標(biāo)記物可在分子水平觀察和預(yù)測持久接觸器械的生物相容性。

7.探索永久植入器械取出物分析數(shù)據(jù)登記平臺的搭建，建立永久植入器械真實世界生物相容性數(shù)據(jù)信息與生物學(xué)評價的聯(lián)系。

四、總結(jié)

綜合利用各種已有信息與選擇補(bǔ)充試驗相結(jié)合的方式提供產(chǎn)品生物學(xué)風(fēng)險可接受的證據(jù)、減少不必要的生物學(xué)試驗避免人力物力與動物資源的浪費，已成為必然趨勢及各監(jiān)管機(jī)構(gòu)的共識。聚多方合力建立適合我國的醫(yī)療器械生物相容性評價體系，科學(xué)進(jìn)行醫(yī)療器械生物學(xué)受益-風(fēng)險評估，不僅可以為企業(yè)減少經(jīng)濟(jì)成本和時間成本上的負(fù)擔(dān)，促進(jìn)我國醫(yī)療器械產(chǎn)品的研發(fā)及轉(zhuǎn)化，同時也必將減少患者的醫(yī)療成本，并使患者可以更快地獲得更安全的醫(yī)療器械。

參考文獻(xiàn)：

[1]FDA.UseofInternationalStandardISO10993-1,“Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part1:Evaluationandtestingwithinariskmanagementprocess”.

[2]ISO109931-2018.Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part1:Evaluationandtestingwithinariskmanagementprocess.

[3]U.S.FDACDRH.RegulatorySciencePriorities（FY2017）

[4]MorrisonTM,Pathmanath