鹽酸伊伐布雷定片Ivabradine-詳細(xì)說明書與重點(diǎn)

鹽酸伊伐布雷定片Ivabraine【成份】本品活性成份為鹽酸伊伐布雷定?；瘜W(xué)名稱：3-(3-{[((7S)-3,4-二甲氧基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基]甲氨基}丙基)-1,3,4,5-四氫-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并且氮雜卓-2-酮，鹽酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C27H36N2O5?HCl分子量：505.1【性狀】本品為橙色薄膜衣片，5mg片劑為橢圓形，7.5mg片劑為三角形，除去包衣顯白色。【適應(yīng)癥】適用于竇性心律且心率≥75次/分鐘、伴有心臟收縮功能障礙的NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)慢性心力衰竭患者，與標(biāo)準(zhǔn)治療囊括β-受體阻滯劑聯(lián)合用藥，或者用于禁忌或不能耐受β-受體阻滯劑治療時(shí)?！疽?guī)格】按C27H36N2O5計(jì)：（1）5mg；（2）7.5mg?！居梅ㄓ昧俊浚ㄒ姟舅幋鷦?dòng)力學(xué)心力衰竭患者。建議在有慢性心力衰竭治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。通常推薦的起始劑量為5mg，一日兩次。治療2周后，如果患者的靜息心率持續(xù)高于60次分鐘，將劑量增加至7.5mg，一日兩次；如果患者的靜息心率持續(xù)低于50次（半片g片劑，一日兩次；如果患者的心率在0和0/分5mg，一日兩次。50次癥狀，應(yīng)將7.5mg或5mg的靜息心率持續(xù)高于60次分鐘，應(yīng)將2.5mg或5mg一日兩次的劑量上調(diào)至上一個(gè)較高的劑量。50/（見特殊人群腎功能不全患者：腎功能不全且肌酐清除率大于15ml/min的患者無需調(diào)整劑量（。尚無肌酐清除率低于15ml/min的患者使用本品的臨床資料，此類人群用藥時(shí)需謹(jǐn)慎。?！静涣挤从场靠傮w安全性信息已有近45000例患者參與本品的臨床研究。最常見的不良反映為閃光現(xiàn)象（光幻視和心動(dòng)過緩，為劑量依賴性，與伊伐布雷定的藥理學(xué)作用有關(guān)。不良反映列表（（≥1/100且、不常見（≥1/1,000且、罕見（≥1/10,000、極罕見（、未知（無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估量。*從臨床試驗(yàn)中自發(fā)報(bào)告不良事件計(jì)算的發(fā)生率。部分不良反映描述（光幻視14.5%（光幻視、彩色亮光、或多重圖像（視覺暫留在治療期間消失。不足1%的患者因光幻視致使日常生活受到影響，或中斷治療。心動(dòng)過緩：有3.3%的患者報(bào)告了心動(dòng)過緩，尤其在治療開始后最初的2至3個(gè)月內(nèi)，0.5%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的心動(dòng)過緩（≤40分鐘。340000多例患者的一切II/III期雙盲關(guān)于照臨床試驗(yàn)的匯總分析顯示，伊伐布雷定組患者的心房顫動(dòng)發(fā)生率為4.86％，關(guān)于照組為4.08％，1.26，95％CI[1.15-1.39]。【禁忌】關(guān)于本品活性成份或者任何一種輔料過敏；治療前靜息心率低于每分鐘70次；心源性休克；重度低血壓；重度肝功能不全；病竇綜合征；不穩(wěn)定或急性心力衰竭；依賴起搏器起搏者（心率完全由起搏器控制不穩(wěn)定性心絞痛；三度房室傳導(dǎo)阻滯；與強(qiáng)效細(xì)胞色素P4503A4克制劑聯(lián)用，例如唑類抗真菌藥物（酮康唑，依曲康唑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（克拉霉素，口服紅霉素，交沙霉素，泰利霉素HIV蛋白酶克制劑（那韋，利托那韋）和萘法唑酮（見【藥物相互作用】及【藥代動(dòng)力學(xué)；與具有降低心率作用的中效CYP3A4克制劑維拉帕米或地爾硫?聯(lián)合使用（）孕婦、哺乳期婦女及未采取適當(dāng)避孕措施的育齡婦女（見【孕婦及哺乳期婦女用藥?！咀⒁馐马?xiàng)】特別勸告心率的測定：2450次/分鐘以下或者接受劑量下調(diào)的患者（見【用法用量。心律失常：（例如室性或者室上性心動(dòng)過速（或者強(qiáng)效I心悸、脈博異常，還應(yīng)進(jìn)行心電圖監(jiān)測。應(yīng)告知患者心房顫動(dòng)的體征和癥狀，并且建議患者出現(xiàn)這些體征和癥狀時(shí)與醫(yī)生聯(lián)系。如果在治療期間發(fā)生心房顫動(dòng)，應(yīng)慎重權(quán)衡繼續(xù)使用伊伐布雷定治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。（患者，應(yīng)密切監(jiān)測。不推薦應(yīng)用伊伐布雷定。心率較慢的患者：70/分鐘的患者禁用（。治療期間，如果患者的靜息心率持續(xù)低于50次/分鐘，或者患者出現(xiàn)了與心動(dòng)過緩有關(guān)的癥狀，例如頭暈、乏力或者低血壓，應(yīng)下調(diào)劑量。如果降低劑量后心率仍然持續(xù)低于50次/分鐘或者心動(dòng)過緩的癥狀持續(xù)存在，則必需停藥（見【用法用量與鈣拮抗劑聯(lián)合使用：禁止與具有降低心率作用的鈣拮抗劑，例如維拉帕米或者地爾硫卓聯(lián)合使用（見【禁忌】和慢性心力衰竭：在考慮使用伊伐布雷定進(jìn)行治療之前，心力衰竭必需穩(wěn)定。由于NYHA心功能分級(jí)為IV級(jí)的心力衰竭患者使用本品的數(shù)據(jù)有限，因此，此類患者用藥時(shí)需謹(jǐn)慎。腦卒中：因缺乏相關(guān)資料，不推薦腦卒中后立刻使用本品。視覺功能：伊伐布雷定影響視網(wǎng)膜功能（使用注意事項(xiàng)低血壓患者：（壓<90/50mmHg）患者禁用（。心房顫動(dòng)：更多資料，非緊急的心臟電復(fù)律應(yīng)考慮在末次服藥24小時(shí)之后進(jìn)行。先天性QT綜合征或者使用延長QT間期藥物的患者：先天性QT綜合征或者使用延長QT間期藥物的患者應(yīng)避免使用本（如果聯(lián)合用藥是必要的，要求進(jìn)行嚴(yán)密的心臟監(jiān)測。伊伐布雷定導(dǎo)致的心率減慢可加重QT間期延長，既而引發(fā)嚴(yán)重心律失常，特別是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。需要調(diào)整血壓治療的高血壓患者：T試驗(yàn)中，伊伐布雷定組患者發(fā)生血壓升高的比率％）高于安慰劑組％。這些事件最常發(fā)生在抗高血壓治療調(diào)整后不久。輔料：本品含乳糖，患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受癥、原發(fā)性腸乳糖酶缺乏或葡萄糖-乳糖吸收不良的患者不應(yīng)使用本品。關(guān)于駕駛和操作機(jī)器能力的影響：雷定會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)的閃光現(xiàn)象，主要為光幻視（見【不良反映伊伐布雷定關(guān)于操作機(jī)器的能力無影響?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】育齡婦女：育齡婦女在治療進(jìn)程中應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧ㄒ姟窘伞＃ǎ?。（。需使用伊伐布雷定治療的婦女應(yīng)停滯哺乳，選擇適合的哺育方式?！緝和盟帯可袩o18歲以下兒童使用本品的數(shù)據(jù)，該人群使用本品的有效性和安全性尚未確立。【老年患者用藥】75，即半片5mg片劑，一日兩次。必要時(shí)調(diào)整劑量。癥狀藥物過量可導(dǎo)致嚴(yán)重的和長時(shí)間的心動(dòng)過緩（見【不良反映處理可考慮給予囊括靜脈注射電起搏。【藥理毒理】藥理作用If（If電流控制竇房結(jié)中自發(fā)的舒張期去極化并且調(diào)節(jié)心率見鮮明影響。伊伐布雷定還與視網(wǎng)膜IhIh電流與心臟的If（例如光亮度快速改變Ih。毒理研究遺傳毒性：伊伐布雷定AmesNA合成試驗(yàn)、體內(nèi)染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠與大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性；體外US一項(xiàng)小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和一項(xiàng)人淋巴細(xì)胞試驗(yàn)可能陽性。生殖毒性：未見伊伐布雷定關(guān)于雄性和雌性大鼠一般生育力的鮮明影響。妊娠大鼠在器官形成期經(jīng)口給予伊伐布雷定時(shí)關(guān)于母兔具有致死作用；在存活的母兔中，≥28mg/kg/劑量組的早期吸收增加、胎仔和胎盤重量減輕；劑量達(dá)167mg/kg/時(shí)，未見關(guān)于子代生長發(fā)育的鮮明影響。另一項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)中，妊娠兔在器官形成期經(jīng)口給予伊伐布雷定，≥7mg/kg/（趾21大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予伊伐布雷定，可見劑量≥2.5mg/kg/時(shí)母體動(dòng)物和劑量≥7mg/kg/時(shí)胎仔的心臟擴(kuò)大；20mg/kg/時(shí)胎仔產(chǎn)后死亡率增加。致癌性：雄性小鼠經(jīng)口給予伊伐布雷定20，91或雷定21，91或，連續(xù)104周，未見與藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。試鼠經(jīng)口給予伊伐布雷定，連續(xù)104周，未見與藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加；試驗(yàn)中可見心組心臟擴(kuò)張發(fā)生率增加，組心房血栓和心室缺≥30mg/kg/軟骨樣組織變形的程度和發(fā)生率增加。上述小鼠和大鼠試驗(yàn)中高劑量暴露水平訣別為人體推薦劑量暴露水平的99倍和29倍。犬給予伊伐布雷定27或日連續(xù)1年，其視網(wǎng)膜功能發(fā)生可逆性變化，但是未IhIhIf【藥代動(dòng)力學(xué)】在生理狀態(tài)下，伊伐布雷定可迅速自片劑釋放，水溶性高。伊伐布雷定為關(guān)于映體，在體內(nèi)不發(fā)生生物轉(zhuǎn)化。伊伐布雷定的N性代謝產(chǎn)物。吸收和生物利用度：為1小時(shí)。由于在腸道和肝臟中的首過效應(yīng)，薄膜衣片的絕關(guān)于生物利用度約為40%。食物會(huì)導(dǎo)致本品吸收延遲約120%至30。分布：本品的血漿蛋白接合率為70%，穩(wěn)態(tài)分布容積接近100L。伊伐布雷定以推薦劑量5mg每日兩次長期用藥后的最大血漿藥物濃度為（。生物轉(zhuǎn)化：伊伐布雷定在肝臟和腸道經(jīng)過細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）的氧化作用被廣泛代謝，主要活性代謝產(chǎn)物為2的暴露量約為原型藥物的也參與該代謝產(chǎn)物的代謝。伊伐布雷定關(guān)于CYP3A4的親和力較低，無臨床相關(guān)的誘導(dǎo)或克制作用。因此，伊伐布雷定不太可能影響CYP3A4底物的代謝或其血漿濃度。與之相反，強(qiáng)效CYP3A4克制劑和誘導(dǎo)劑關(guān)于伊伐布雷定的血漿藥物濃度影響很大（。清除：伊伐布雷定的血漿清除半衰期為1。經(jīng)糞便和尿液排泄的代謝物的量相似，約線性/非線性：口服劑量在0.5mg～24mg范圍內(nèi)，本品呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特征。特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)：-老年患者：老年（≥65歲）或高齡患者（≥75歲）與總體人群之間未見藥代動(dòng)力學(xué)Cmax）存在差異（。-腎損害患者：腎臟損害（肌酐清除率15～60ml/min）關(guān)于伊伐布雷定藥動(dòng)學(xué)的影響很小，這與腎臟關(guān)于伊伐布雷定及其主要代謝產(chǎn)物S18982的清除占二者總體清除的比例較低（20%）有關(guān)（。-肝損害患者：與肝功能正常者相比，輕度肝損害（ChilPugh評(píng)分最高至7分）患者體內(nèi)非接合型伊伐布雷定及其主要活性代謝物的AUC約升高20%。在中度肝損害患者中的數(shù)據(jù)有限，不足以得出藥動(dòng)學(xué)結(jié)論。尚無重度肝損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)（見【用法用量】及。藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/P）關(guān)系：PK/P關(guān)系的分析顯示，在伊伐布雷定的劑量低于15mg～20mg每日兩次時(shí)，心率下降與伊伐布雷定和其主要代謝產(chǎn)物S18982血漿濃度的增加之間簡直呈線性關(guān)系。在較高劑CYP3A4與中效CYP3A4（?！舅幬锵嗷プ饔谩克幮W(xué)相互作用不推薦的合并且用藥：延長QT間期的藥物，囊括延長QT間期的心血管藥物（索他洛爾，伊布利特，胺碘酮）QT間期的非心血管類藥物（例如匹莫齊特，齊拉西酮，舍吲哚，甲氟喹，鹵泛群，噴他脒，西沙必利，注射用紅霉素。因?yàn)樾穆蕼p慢會(huì)加重QT間期延長，應(yīng)避免與心血管類和非心血管類延長QT間期的藥物合并且使用。如果有必要合并且用藥時(shí)，須關(guān)于心臟進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測（見【注意事項(xiàng)。須慎重的合并且用藥：排鉀利尿劑（噻嗪利尿劑和髓袢利尿劑：低鉀血癥會(huì)增加心律失常的危險(xiǎn)。因?yàn)橐练ゲ祭譗T（不論先天性或藥物誘發(fā)性）的患者。藥代動(dòng)力學(xué)相互作用細(xì)胞色素0（：伊伐布雷定僅經(jīng)過CYP3A4代謝，也是該細(xì)胞色素酶的弱克制劑。伊伐布雷定關(guān)于CYP3A4（CYP3A4克制劑CYP3A4的克制劑增加本品的血漿藥物濃度，而CYP3A4誘導(dǎo)劑則降（。禁止的合并且用藥：禁止與強(qiáng)效CYP3A4克制劑合并且使用，例如唑類抗真菌藥物（酮康唑，伊曲康唑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（例如克拉霉素，口服紅霉素，交沙霉素，泰利霉素、HIV蛋白酶克制劑（奈非那韋，利托那韋）和萘法唑酮（見【禁忌。強(qiáng)效CYP3A4克制劑酮康唑）可使伊伐布雷定的平均血漿暴露量增加7至8倍。中效CYP3A4（AUC增加2至3倍，以及心率額外降低5/分鐘。因此，禁止本品與這些藥物合并且使用（見。不推薦的合并且用藥：2攝入。須慎重的合并且用藥：中效CYP3A4克制劑：當(dāng)患者的靜息心率大于70次分鐘，并且且關(guān)于心率進(jìn)行監(jiān)測的情況下，可以考慮伊伐