2022年醫(yī)學(xué)專題-SLE診治進(jìn)展

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(hónɡbānlánɡchuānɡ)研究進(jìn)展北京大學(xué)第三醫(yī)院風(fēng)濕(fēnɡshī)免疫科鄧曉莉第一頁，共三十七頁。概述發(fā)病機(jī)制(jīzhì)研究進(jìn)展臨床表現(xiàn)研究進(jìn)展診斷標(biāo)準(zhǔn)研究進(jìn)展治療研究進(jìn)展其它第二頁，共三十七頁。發(fā)病機(jī)制(jīzhì)進(jìn)展致病因素(yīnsù)遺傳CriswellLA.TheRheumatologist.2011,February26-32.第三頁，共三十七頁。發(fā)病(fābìng)機(jī)制進(jìn)展致病因素(yīnsù)遺傳Petri.Lakattaetal.AmJMed.1994;96:254-59.第四頁，共三十七頁。發(fā)病機(jī)制(jīzhì)進(jìn)展致病因素環(huán)境因素紫外線：春天(chūntiān)易復(fù)發(fā)藥物/添加劑：紫錐菊、復(fù)方新諾明吸煙感染：EB病毒、CMV病毒硅水銀殺蟲劑第五頁，共三十七頁。臨床表現(xiàn)進(jìn)展(jìnzhǎn)疾病(jíbìng)表現(xiàn)形式慢性活動模式（50%）復(fù)發(fā)-緩解模式維持緩解的比例小、持續(xù)時間短第六頁，共三十七頁。SLE分類診斷(zhěnduàn)標(biāo)準(zhǔn)(1997)1、頰部紅斑2、盤狀紅斑3、光過敏4、口腔潰瘍5、關(guān)節(jié)炎6、漿膜炎：胸膜炎或心包炎7、腎損害：尿蛋白0.5/24小時或3+或細(xì)胞管型8、神經(jīng)系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)異常：抽搐或精神病9、血液學(xué)異常：溶貧或白細(xì)胞<4000/mm3,或淋巴細(xì)胞<1500或血小板<103/mm3

10、免疫學(xué)異常：dsDNA抗體(＋)或抗心磷脂抗體(＋)或Sm抗體(＋)11、抗核抗體陽性*

以上11項(xiàng)中先后或同時至少(zhìshǎo)4項(xiàng)陽性者可診斷。敏感性97％、特異性89％第七頁，共三十七頁。臨床標(biāo)準(zhǔn)1.急性或亞急性皮膚狼瘡2.慢性皮膚狼瘡3.口腔或鼻咽部潰瘍4.非瘢痕形成引起的脫發(fā)5.滑膜炎：醫(yī)生觀察到的兩個或以上腫脹關(guān)節(jié)或者伴有晨僵的關(guān)節(jié)壓痛6.漿膜炎7.腎臟:

尿蛋白/肌酐異常

(或24hr尿蛋白>500mg)或紅細(xì)胞管型8.神經(jīng)系統(tǒng):

癲癇發(fā)作,精神異常,多發(fā)性單神經(jīng)炎,脊髓炎,外周或顱神經(jīng)病,腦炎

(急性精神錯亂狀態(tài))9.溶血性貧血10.白細(xì)胞減少(<4000/mm3

，至少一次)

或淋巴細(xì)胞減少(<1000/mm3

至少一次)11.血小板減少(<100,000/mm3，至少一次)免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)1.ANA高于正常值2.抗dsDNA抗體高于正常值

(ELISA方法要兩次均高于正常值)3.抗Sm抗體4.抗磷脂抗體

狼瘡抗凝物

梅毒試驗(yàn)假陽性

抗心磷脂抗體(兩次異?；蛑懈叩味?

抗-β2GP15.低補(bǔ)體:C3;C4;CH506.直接Coombs試驗(yàn)陽性(非溶血性貧血)

腎活檢證實(shí)為狼瘡腎炎,并且ANA+或抗dsDNA+

或滿足4條標(biāo)準(zhǔn)(臨床和免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)至少(zhìshǎo)各一條)SLICC對ACR分類(fēnlèi)標(biāo)準(zhǔn)的修訂(2009)ACR2009:94%,92%(ACR1997:86%,93%)第八頁，共三十七頁。非瘢痕(bānhén)性脫發(fā)第九頁，共三十七頁。

患者(huànzhě)宣教對癥治療去除預(yù)后不良因素

激素免疫(miǎnyì)抑制劑其他藥物：HCQ、NSAIDS、植物藥

生物制劑免疫吸附干細(xì)胞移植(yízhí)

無重要臟器損害病情穩(wěn)定1年或以上細(xì)胞毒免疫抑制劑停藥半年激素小劑量維持（≤10mg/d）治療進(jìn)展第十頁，共三十七頁。SLE治療(zhìliáo)的專家共識--EULAR一般治療無臟器受累者：抗瘧藥和/或糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)或激素不能減量者：可考慮硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神經(jīng)精神性狼瘡加用免疫抑制劑抗磷脂綜合征小劑量阿司匹林有利于預(yù)防血栓形成和流產(chǎn)；雌二醇類藥物增加血栓的風(fēng)險狼瘡腎激素和免疫抑制劑聯(lián)合可有效阻止終末期腎病進(jìn)展；6個月無效患者需考慮強(qiáng)化治療妊娠與狼瘡羥氯喹安全；潑尼松龍、硫唑嘌呤和小劑量阿司匹林無定論；霉酚酸酯、CTX和MTX應(yīng)避免重視伴發(fā)病動脈粥樣硬化、高血壓、血脂異常、糖尿病、骨質(zhì)疏松(AnnRheumDis2008;67:195)第十一頁，共三十七頁。治療(zhìliáo)進(jìn)展糖皮質(zhì)激素的危害長期使用的副作用：心血管風(fēng)險增加對患者臟器(zānɡqì)損害的“貢獻(xiàn)”第十二頁，共三十七頁。糖皮質(zhì)激素的危害(wēihài)

百分比（%）器官損害25.2肌肉骨骼系統(tǒng)15.0神經(jīng)精神系統(tǒng)12.6眼睛11.7腎臟10.4肺10.1心血管7.4胃腸道7.4皮膚6.1糖尿病5.5周圍血管2.5惡性腫瘤1.2卵巢早衰※※※第十三頁，共三十七頁。治療(zhìliáo)進(jìn)展羥氯喹的益處降低復(fù)發(fā)對妊娠的幫助(bāngzhù)降低血脂減少糖尿病的發(fā)生率減少血栓的發(fā)生第十四頁，共三十七頁。證據(jù)質(zhì)量抗瘧藥高

SLE活動性降低(包括妊娠期)CQ/HCQ

降低死亡率CQ/HCQ中

增加BMDHCQ

預(yù)防血栓事件CQ/HCQ

預(yù)防不可逆的器官損傷HCQ低

減少嚴(yán)重的復(fù)發(fā)HCQ

輔助LN的緩解HCQ

對血清的血脂的有益作用CQ/HCQ

預(yù)防骨壞死HCQ

延緩SLE的進(jìn)展HCQ

預(yù)防癌癥CQ/HCQ非常低

1–25(OH)2

維生素D水平的減低HCQ

動脈粥樣硬化的減少CQ抗瘧藥治療(zhìliáo)SLE的效果分級AnnRheumDis2010,69:20~28第十五頁，共三十七頁。狼瘡(lángchuāng)腎炎治療進(jìn)展監(jiān)測尿蛋白尿液蛋白/肌酐比例(bǐlì)蛋白尿的輔助治療ACEIARB醛固酮第十六頁，共三十七頁。2012年ACR關(guān)于III/IV型狼瘡(lángchuāng)腎炎的誘導(dǎo)治療流程或6m6m第十七頁，共三十七頁。狼瘡腎炎(shènyán)治療進(jìn)展MMF的優(yōu)勢誘導(dǎo)緩解(huǎnjiě)維持緩解AZA的優(yōu)勢維持緩解可用于妊娠第十八頁，共三十七頁。多中心、前瞻、隨機(jī)(suíjī)、開放臨床觀察目的：LEF治療活動性狼瘡性腎炎的療效和安全性 試驗(yàn)方案：

LEF

：1mg/kg.day×3d→30mg/day

CYC：0.5g/m2/month兩組病人入選比例1.4:1觀察時間為6個月腎活檢病理類型為III、IV或V型（活動型）SLEDAI狼瘡活動積分8分LEF治療狼瘡腎炎臨床研究

——誘導(dǎo)(yòudǎo)緩解治療Lupus2008;17:638-644第十九頁，共三十七頁。來氟米特組(N=70)No%環(huán)磷酰胺組(N=40)No%完全緩解1521718部分緩解36522255治療失敗19271127結(jié)果Lupus2008;17:638-644第二十頁，共三十七頁。結(jié)論來氟米特可有效用于狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解治療與環(huán)磷酰胺相比，療效(liáoxiào)及安全性相當(dāng)Lupus2008;17:638-644第二十一頁，共三十七頁。除非甾類抗炎藥(孕中期)、強(qiáng)的松和柳氮磺胺吡啶屬于B級無危險藥外,其他抗風(fēng)濕藥均屬于C級以上的危險藥C級(可能有危險藥):阿司匹林(孕早中期),地塞米松,羥氯喹,金制劑,環(huán)孢素,硫唑嘌呤

D級(有危險藥):阿司匹林(孕晚期),青霉胺,苯丁酸氮芥,環(huán)磷酰胺X級(禁忌藥物(yàowù)):甲氨喋呤柳氮磺胺吡啶可安全用于妊娠期和哺乳期,但應(yīng)補(bǔ)葉酸妊娠期用藥(yònɡyào)研究進(jìn)展第二十二頁，共三十七頁。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用(yìngyòng)激素(jīsù)是防治妊娠期病情活動的主要藥物激素是FDA分類的B類藥,在人類未發(fā)現(xiàn)有致畸性應(yīng)使用能令病情控制滿意的最小量地塞米松和倍他米松能通過胎盤屏障作用于胎兒,故除非要行促胎肺成熟治療孕期一般不宜使用可選強(qiáng)的松或甲基強(qiáng)的松龍或琥珀酸氫化考的松第二十三頁，共三十七頁。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用(yìngyòng)病情加重者:強(qiáng)的松1mg/kg.d,一直使用到產(chǎn)后2月分娩時應(yīng)增激素量,常用甲潑尼龍60～80mg靜脈滴注,產(chǎn)后第2天甲潑尼龍40mg靜滴,第3天恢復(fù)(huīfù)產(chǎn)前量,至少l0mg/d,維持6周第二十四頁，共三十七頁。

小劑量阿司匹林(75～150mg/d,不能大劑量用,尤其是孕晚期)在整個孕期均可安全(ānquán)地應(yīng)用,尤適于反復(fù)自然流產(chǎn)病史、妊娠期出現(xiàn)抗磷脂抗體譜或其效價增高及實(shí)驗(yàn)室檢查提示凝血功能亢進(jìn)者長期用阿司匹林需注意胃腸道和血液系統(tǒng)不良反應(yīng)

阿司匹林(āsīpǐlín)的應(yīng)用第二十五頁，共三十七頁。免疫(miǎnyì)抑制劑的應(yīng)用

--硫唑嘌呤可使用，但劑量應(yīng)低于2mg/kg.d，否則有發(fā)生胎兒紅細(xì)胞生成受抑風(fēng)險對生育(shēngyù)無不良反應(yīng)，不致畸，妊娠服用相對安全有免疫抑制作用,可致胎兒胸腺及淋巴組織抑制、一過性淋巴細(xì)胞減少及免疫球蛋白水平下降孕前至少6周將MMF轉(zhuǎn)換為AZA第二十六頁，共三十七頁。免疫(miǎnyì)抑制劑的應(yīng)用

--環(huán)孢素A孕期可服用(fúyònɡ)劑量的環(huán)孢素第二十七頁，共三十七頁。妊娠期狼瘡(lángchuāng)治療進(jìn)展HCQ與妊娠期狼瘡(lángchuāng)停用HCQ復(fù)發(fā)率更高HCQ降低新生兒狼瘡的發(fā)生（心臟傳導(dǎo)阻滯/皮膚狼瘡）？抗甲狀腺抗體導(dǎo)致早產(chǎn)率升高第二十八頁，共三十七頁。神經(jīng)(shénjīng)精神狼瘡進(jìn)展灰質(zhì)(huīzhì)型前驅(qū)癥狀(zhèngzhuàng)：發(fā)熱、尿潴留軟弱乏力、反射減低復(fù)發(fā)少SLEDAI評分高CSF=細(xì)菌性腦膜炎大劑量激素沖擊白質(zhì)型痙攣、反射亢進(jìn)復(fù)發(fā)多見SLEDAI評分低抗NMO抗體升高抗磷脂抗體升高利妥昔單抗縱貫性脊髓炎第二十九頁，共三十七頁。神經(jīng)(shénjīng)精神狼瘡進(jìn)展抗-NR2參與(cānyù)發(fā)病80%的患者存在認(rèn)知障礙認(rèn)知障礙第三十頁，共三十七頁。狼瘡(lángchuāng)與動脈粥樣硬化他汀預(yù)防狼瘡患者(huànzhě)的動脈粥樣硬化？LAPS研究：僅降低LDL，不降低hsCRP、未降低亞臨床動脈粥樣硬化Omega3？無效，反而升高LDL第三十一頁，共三十七頁。中重度狼瘡(lángchuāng)進(jìn)展利妥昔單抗的應(yīng)用CNS-SLE血液系統(tǒng)(xìtǒng)受累災(zāi)難性APS第三十二頁，共三十七頁。免疫系統(tǒng)重建(zhònɡjiàn)治療造血(