dx-ptpb04v.0oseqctdna無(wú)創(chuàng)個(gè)體化診療基因檢測(cè)報(bào)告模板

感謝信 的工作態(tài)度完成了您Oseq?-ctDNA無(wú)創(chuàng)化診療 們衷心感謝您選擇的 88種化療、靶向藥物相關(guān)的變異情況，為您和制定靶點(diǎn)明確、腫瘤具有高度的異質(zhì)性，不同腫瘤的變異情況各不相同，DNA(ctDNA)，無(wú)、無(wú)風(fēng)險(xiǎn)，在您治療的不同時(shí)期為您制定全面、化的用您的健康是最大的心愿，祝愿您早日康復(fù)！ 醫(yī)感謝信您好！感謝您選用華大醫(yī)學(xué)Oseq?-ctDNA無(wú)創(chuàng)化診療基腫瘤具有高度的異質(zhì)性，給臨床治療帶來(lái)了極大的，不僅在治療藥物的選擇上十分，同時(shí)也是造成抗藥性的重要原因。傳統(tǒng)的檢測(cè)方式需要取得腫瘤組織，采樣，不具有普適性。而本檢測(cè)采用血液為檢測(cè)對(duì)象，可以靈敏、準(zhǔn)確的從腫瘤細(xì)胞游離DNA（ctDNA）中檢測(cè)分析出循環(huán)腫瘤DNA的變異情況，并據(jù)此推該檢測(cè)立足科學(xué)研究前沿進(jìn)展，從藥物作用機(jī)制出發(fā)，化的 醫(yī)送樣信 檢測(cè)結(jié) 重 報(bào)告附 重 其它重 變異解 OSEQ- 列 OSEQTM-CT與藥物關(guān)系列 OSEQTM-CTDNA檢測(cè)癌種（部分）靶向藥物解 甲 OSEQTM-CTDNA檢測(cè)遺傳性腫瘤及相 送樣信：：：出生年月 ：醫(yī)院送 ：臨床病理結(jié)果及分期取樣部位樣本類(lèi)型：血漿/血細(xì)送檢醫(yī)院送檢科室送檢醫(yī)生：樣本日期報(bào)告日期檢測(cè)內(nèi)對(duì)委托人血漿和血液的DNA樣本中與腫瘤密切相關(guān)的508個(gè)編碼區(qū)進(jìn)行高通量分析與靶向藥物相關(guān)的變異，給予用藥提示分析與化療藥物相關(guān)的變異，給予用藥提示RNA水平。 擴(kuò) 臨床II/III議MET擴(kuò)增 **本次報(bào)告結(jié)果只對(duì)送檢樣本負(fù)責(zé)，所得結(jié)論均來(lái)自目前世界上最前沿的科學(xué)研究進(jìn)展。**本檢測(cè)報(bào)告僅為受檢者相關(guān)疾病的臨床、治療、監(jiān)測(cè)提供參考。具體醫(yī)學(xué)問(wèn)題，請(qǐng)?jiān)兿嚓P(guān)**血漿中循環(huán)DNA來(lái)源于病發(fā)部位細(xì)胞入血液,并非所有病變細(xì)胞的突變都能入血液中,因此血漿中可檢測(cè)到檢測(cè)者 審核者 報(bào)告日期藥MET一項(xiàng)臨床Ⅰ期研究顯示，2名具有MET擴(kuò)增的目前該藥物在肝癌中正在進(jìn)行臨床3期試驗(yàn)：ofCabozantinib(XL184)vsPlaceboinSubjectsWithHepatocellularCarcinomaHaveReceivedPriorSorafenib酶抑制劑，選擇性抑制VEGFR2VEGFR刺激的內(nèi)皮細(xì)胞分化和EGFR、RET、MET等酪氨酸激2012年11月FDA批準(zhǔn)卡博替尼臨床研究顯示具有MET擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)克唑替尼可能敏（216232652014非小細(xì)胞肺癌 NCT01576406:HepaticImpairmentStudyForCrizotinibInAdvancedCancerPatient克唑替尼是靶向ALK/MET的小以ATP競(jìng)爭(zhēng)的方式，結(jié)合并抑制克唑替尼還抑制MET激酶，阻斷FDA于2011年批準(zhǔn)克唑替尼用于治療ALK藥受檢者藥物療效臨床解Tivantinibc-Met藥。起始劑量為240mg，兩次。在肝細(xì)胞癌的治療中，單獨(dú)用藥和聯(lián)合索拉Armando等報(bào)告了肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)受體c-Met抑制劑tivantinib二線治療晚期肝c-Mettivantinib治療的TTP是2.7個(gè)月，而安慰劑組只有1.4個(gè)月(P=0.03);對(duì)c-Met高表達(dá)者，tivantinib治療組OS期為7.2個(gè)月，安慰劑組為3.8個(gè)月(HR=0.38，P=0.01)。目前全球性的Ⅲ期臨床研究正在開(kāi)展CarcinomaWhoHaveBeenTreatedWithOnePriorTherapy. 重重拷貝數(shù)擴(kuò)藥位等鉑（鉑類(lèi)化合物藥物敏感性可能較低，毒副作用風(fēng)險(xiǎn)可能（甲氨蝶呤3（藥物敏感性可能較高，耐藥風(fēng)險(xiǎn)可能較低3（3paaxeland（環(huán)磷酰胺藥物敏感性可能較低，毒副作用風(fēng)險(xiǎn)可能3-3藥物敏感性可能較高，毒較（伊立替康（依托泊苷4relatedsubstances（蒽環(huán)類(lèi)（卡培他濱為基礎(chǔ)化療（5-fu（5-fu或卡培他濱(氟嘧（吉西他濱34藥（可能較高/較低/居中/-（可能較高/較低/居中/-順—卡—————————*"-"未有研究或現(xiàn)有研究結(jié)論不一名稱均采用NCBI-Gene里的命名（OfficialSymbolrs號(hào)：NCBI里對(duì)所有提交的snp進(jìn)行分類(lèi)考證之后，都會(huì)給出一個(gè)rs號(hào)，也可稱作參考snp，并給出snp的具體信level的劃分：依據(jù)PharmGKBLevel1A：注釋基于被醫(yī)學(xué)會(huì)認(rèn)可的指南或經(jīng)某些重大衛(wèi)生系統(tǒng)的認(rèn)可；Level1B：注釋基于多項(xiàng)有統(tǒng)計(jì)顯著的研究；NA：無(wú)level劃分療效（毒副作用風(fēng)險(xiǎn)較低或藥物敏感性較高/毒副作用風(fēng)險(xiǎn)較高或藥物敏感性較低）綜合判斷原則：當(dāng)大于7%變異結(jié)果支持（毒副作用風(fēng)險(xiǎn)較低或藥物敏感性較高/毒副作用風(fēng)險(xiǎn)較高或藥物敏感性較低，即對(duì)檢測(cè)結(jié)果標(biāo)注為：毒副作用風(fēng)險(xiǎn)較低或藥物敏感性較高/毒副作用風(fēng)險(xiǎn)較高或藥物敏感性較低。此處檢測(cè)結(jié)果不具有臨床醫(yī)囑性質(zhì)，臨床醫(yī)師參考，直接用藥依據(jù)對(duì)受檢者的血液樣本進(jìn)序，并對(duì)遺傳性腫瘤相關(guān)進(jìn)行變異分析，沒(méi)有檢測(cè)到遺傳性腫瘤相關(guān)致病變此檢測(cè)結(jié)果并不能排除受檢者罹患遺傳性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，不排除在檢測(cè)范圍之外存在其他未知致病突變的可能，以上解讀基于目前對(duì)遺傳性腫瘤相關(guān)致病的了解認(rèn)識(shí)。 屬酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體成員，間該樣本檢出 (SFMetHGF/SF-該患者檢測(cè)到MET擴(kuò)增變異，該內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)。HGF激活可使Met的兩個(gè)MET從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖、，腺管和分支結(jié)構(gòu)胞表型以及躲避機(jī)體免疫形成，血管生成以及腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。的存活，浸潤(rùn)和侵襲能力，可能與疾病的的過(guò)表達(dá)在乳腺、、甲狀腺、胰腺、胃、肝肺、腦、、內(nèi)膜等多種的腫瘤細(xì)胞系均有該樣本檢出該患者檢測(cè)到TP53第249位氨基酸錯(cuò)義突變，該位點(diǎn)在COSMIC數(shù)據(jù)庫(kù)中有36次記載，在多種中被檢測(cè)到能的蛋白，DNA損傷會(huì)誘導(dǎo)P53蛋白的表達(dá)，使得細(xì)胞周期阻滯而進(jìn)行DNA修復(fù)或者凋亡，因此，TP53功能的缺失會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷的細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)，引起癌前性細(xì)胞或惡性細(xì)胞的克隆增TP53在約90%的SCLC和約50%的NSCLCTP53第249號(hào)子位于序列特異DNA結(jié)合域，是TP53的結(jié)構(gòu)域變絕大多數(shù)都影響了DNA（該樣本檢出的錯(cuò)義突變此突變可能對(duì)功能有重該患者檢測(cè)到EPHA3第363位氨基酸錯(cuò)義突變，該位點(diǎn)在COSMIC中暫未記載。該變異位點(diǎn)位于蛋白胞EPHA3編碼蛋白酪氨酸激酶肝配蛋白受體亞，受體與配體的結(jié)合從而調(diào)控細(xì)胞間癌中不同程度的發(fā)生突變，其中EPHA3區(qū)，功能該變異可能有害，對(duì)高頻變異位點(diǎn)，揭示該變異在肺癌的發(fā)生展中起重要作用該樣本檢出該患者檢測(cè)到DOCK2第442位氨基酸錯(cuò)義突變，該位點(diǎn)在COSMIC數(shù)據(jù)庫(kù)DOCK2編碼胞質(zhì)蛋白2，屬于CDM蛋白家族成員之一。通過(guò)RAC活化，它在造血細(xì)胞中缺乏該，在淋巴細(xì)胞遷移與回巢中嚴(yán)重。該樣本檢出該患者檢測(cè)到NR3C1第366位氨基酸錯(cuò)義突變，該變異位點(diǎn)在Cosmic庫(kù)中暫無(wú)記載，功能可能有害，可能 激活后通過(guò)與核內(nèi)靶上的一段特定DNA序列結(jié)合從而調(diào)控的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮各種生物學(xué)效對(duì)功能有重要影響該樣本檢出人表皮生長(zhǎng)因子受體，原癌c-erbB1的表該患者檢測(cè)到EGFR第12位氨基酸錯(cuò)義突變，該變異位點(diǎn)在Cosmic產(chǎn)物，屬于受體酪氨酸激酶成員。EGFR主徑，包括MPAK，PI3KJNK路等，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，分化等。在許多實(shí)體腫瘤中存在EGFRPMID：21926191.Cabozantinib(XL184),anovelMETandVEGFR2inhibitor,simultaneouslysuppressesmetastasis,angiogenesis,andtumorgrowth.PMID：21623265.Activityofcrizotinib(PF02341066),adualmesenchymal-epithelialtransition(MET)andanaplasticlymphomakinase(ALK)inhibitor,inanon-smallcelllungcancerpatientwithdenovoMETamplification.NCT01755767：StudyofTivantinibinSubjectsWithInoperableHepatocellularCarcinomaWhoHaveBeenTreatedWithOnePriorTherapy.NCT01576406：HepaticImpairmentStudyForCrizotinibInAdvancedCancerNCT0190842：StudyofCabozantinib(XL184)vsPlaceboinSubjectsWithHepatocellularCarcinomaWhoHaveReceivedPriorSorafenib(CELESTIAL).Oseq- 列GenelistforBGIOseqA5BCCDEFGHIJKLMNNKX2-NKX3-PRSTUVWXYZOseqTM-ct與藥物關(guān)系列相癌內(nèi)抵抗的（HR+患者 用于既往接受化療的晚期軟組織肉瘤患者HER2赫賽汀(曲妥珠單抗)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的一線藥體陽(yáng)性的慢性髓性白血?。≒h+CML）慢性期或加速期用于治療HER2治療致死性血液疾病以及的藥合用地塞（Dexamethaone）治療已經(jīng)接受過(guò)至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤患者用于治療晚期轉(zhuǎn)移性或不能切除的黑色素瘤BRAFV600檢測(cè)呈陽(yáng)性的患者））與氟尿嘧啶聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌與干擾素- 一線治療晚期和/或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞(CML)，以及對(duì)既往TKI治療耐藥或不耐受的費(fèi)城適用于髓質(zhì)型甲狀復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性型淋巴（B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤B、C和D亞型）的治療）療方法包括伊馬替尼的CML患者急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡果KRAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者與吉西他濱聯(lián)用作為晚期胰的一線治療擴(kuò)散或生長(zhǎng)的晚期NSCLC患者的治療用于通過(guò)經(jīng)FDA受體（EGFR）外顯子19缺失或外顯子21（L858R）替用于聯(lián)合卡培他濱治療ErbB-2過(guò)度表達(dá)的，既往接受過(guò)索用于甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞適用于治療中間或高危骨髓纖維化,包括性骨髓纖維化，真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化和性血小板OseqTM-ct癌種（部分）靶向藥物解易瑞沙（Gefitinib、特羅凱易瑞沙、特羅凱是一類(lèi)靶向GFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑，該類(lèi)藥物通過(guò)阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的激酶活性而抑制其磷酸化和下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而起到抗腫瘤作用，抑制腫瘤細(xì)胞的增生、分化同時(shí)也能增加化療和放療的抗腫瘤療效。2003年FDA年 臨床試驗(yàn)表明易瑞沙和特羅凱僅對(duì)10-30%的NSCLC有顯著療效。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)EGFR,BRAF等突變與NSCLC靶向治療的療效具有相關(guān)性，EGFR突變陽(yáng)性的患者對(duì)藥物敏感。因此，EGFR,BRAF突變對(duì)于指導(dǎo)NSCLC臨床用藥具有重要的參考價(jià)值。人表皮生長(zhǎng)因子受體，原癌c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，屬于受體酪氨酸激酶成員。EGFR主要位于細(xì)胞膜表誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，分化等。在許多實(shí)體腫瘤中存在EGFR的突變或異常表達(dá)。臨床研究表明EGFR突變陽(yáng)性（18號(hào)外顯子突變、19號(hào)外顯子缺失、21號(hào)外顯子突變）的患者對(duì)EGFR-TKI敏感（23344264而野生型患者基本無(wú)效(23883922)；20號(hào)外顯子的突變（T790M為主，突變）與EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥性相關(guān)(22263058)；KAS是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路中重要的“開(kāi)關(guān)”,也是與人類(lèi)腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系最為密切，且與抗腫瘤藥物療效相關(guān)。研究顯示，KRAS突變陽(yáng)性時(shí)（KAS突變與GFR突變一般相互排斥，會(huì)導(dǎo)致GF-KIs內(nèi)源性耐藥。 BRAF為原癌,編碼絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，參與調(diào)控細(xì)例的BRAF突變，66%惡性黑色素瘤和15％的結(jié)腸癌中BRAF存在體細(xì)胞錯(cuò)義突變。大約80-90%的BRAF突變發(fā)生在15號(hào)外顯子的1799核苷酸上，T突變?yōu)锳，導(dǎo)致其編碼的谷氨酸由纈氨酸取代(V600E)。突變后的BRAF研究發(fā)現(xiàn),BRAF突變的患者接受EGFR-TKI藥物治療的有效率低。而且，BRAFV600E突變可導(dǎo)致部分及（12068308、19238210）因此檢測(cè)腫瘤患者BRAF突變情況對(duì)于指導(dǎo)EGFR-TKI的靶向用藥有重要意義除此之外,EGFR下游的PIK3CA、PTEN等，其突變也可能引起EGFR-TKI的耐藥；MET的擴(kuò)增或是表達(dá)量上升均可能導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生藥物抗性(19632948、17909038、 、043828)。ALKMETATPALKFDA2011ALKALK重排發(fā)生于3%-7%的NSCLC，見(jiàn)于非吸煙的較年輕患者，通常與EGFR或KRAS突變的發(fā)生互相排斥。目前已有多種類(lèi)型的ALK融合被報(bào)導(dǎo)，以EML4-ALK為主（20979469。EML4-ALK融合可見(jiàn)于多種腫瘤，例如間變性大細(xì)胞淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和NSCLC等。根據(jù)EML4斷裂點(diǎn)的不同，EML4-ALK融合至少有10種。EML4-ALK融合通過(guò)融合伴侶的胞外螺旋結(jié)構(gòu)域，使兩個(gè)EML4-ALK分子的激酶區(qū)相互結(jié)合，形成穩(wěn)定的二聚體，通過(guò)自身磷酸化活化下游MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3臨床研究表明，EML4-ALK融合與EGFR-TKI的耐藥性相關(guān)（19667264。與標(biāo)準(zhǔn)的化療相比，對(duì)于ALKNSCLC（7.7月vs3.0（23724913。ALK1-2年內(nèi)出現(xiàn)克唑替尼耐藥，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)進(jìn)展較為常見(jiàn)。ALK激酶區(qū)域的突變及ALK融合拷貝數(shù)增加與克唑替尼的繼發(fā)性耐藥相關(guān)（21030459。除此之外，信號(hào)旁路的激活（如EGFR信號(hào)通路）與克唑替尼的繼發(fā)性耐藥相關(guān)（23344087。ROS1重排發(fā)生于約2%的肺癌患者中。與ALK融合類(lèi)似，多發(fā)生于非吸煙的較年輕患者，且與EGFR或KRAS突變的發(fā)生互相排斥。ROS1重排包括：SLC34A2-ROS1,CD74-ROS1,EZR-ROS1等。臨床研究顯示，ROS1重排對(duì)克唑替尼敏感（22919003）。 指南中亦，ROS1突變陽(yáng)性的患者可使用克唑替尼（ MET是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）的受體，由原癌c-Met編碼，是一種酪氨酸激酶受體，MET信號(hào)通路在小細(xì)胞肺癌患者對(duì)克唑替尼可能敏感（21623265，201非小細(xì)胞肺癌 指南中，當(dāng)患者具有驅(qū)動(dòng)的變異如：MET擴(kuò)增，可考慮使用克唑替尼。（ 西妥昔單抗是靶向EGFR的單克隆抗體類(lèi)藥物，可與細(xì)胞表面的EGF受體特異性結(jié)合，并競(jìng)爭(zhēng)性阻斷EGF和其FDA于2004年批準(zhǔn)西妥昔單抗單用或與伊立替康聯(lián)用于表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體過(guò)度表達(dá)的，對(duì)以伊立替康 臨床指南中明確在使用西妥昔單抗（或帕尼單抗）前，必須檢測(cè)RAS的狀態(tài)，僅野生的發(fā)生發(fā)展關(guān)系最為密切，且與抗腫瘤藥物療效相關(guān)。RAS要作用。正常情況下，RAS蛋白通過(guò)GDP/GTP之間的轉(zhuǎn)換來(lái)實(shí)現(xiàn)下游信號(hào)通路的調(diào)控。而突變的RAS蛋白不依賴信號(hào)的刺激，處于與GTP持續(xù)結(jié)合的狀態(tài)，導(dǎo)致下游的信號(hào)通路異常活躍，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)與增值。非小細(xì)胞肺癌統(tǒng)計(jì)顯示，約25%的患者攜帶KRAS突變。KRAS變異與吸煙史相關(guān)，與KRAS野生型患者相比，突變攜帶者具有更短的生存時(shí)間，與患者的不良預(yù)后相關(guān)。臨床研究顯示，具有KRAS突變的NSCLC患阿法替尼,靶向EGFR/HER2小分子酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，作為第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激酶抑制劑，可同時(shí)抑制EGFR和HER2兩種受體，共價(jià)結(jié)合EGFR、HER2的激酶區(qū)域，不可逆的抑制酪氨酸激酶的自磷2013年7月15號(hào)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于EGFR G/H2，人表皮生長(zhǎng)因子受體成員，屬于受體酪氨酸激酶。通過(guò)受體與配體結(jié)合，或受體間形成同源或異源二聚物，誘導(dǎo)酪氨酸激酶活化，從而引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致下游信號(hào)分子的激活，刺激細(xì)胞的增殖、分化及腫瘤的形成。臨床研究表明，EGFR突變陽(yáng)性(18號(hào)外顯子突變G719、19號(hào)外顯子缺失，21號(hào)外顯子L858R、L861突變)的患者對(duì)阿法替尼敏感（FDA、22452895；HER2外顯子20號(hào)激酶區(qū)域突變與第一代EGFR-TKI的性耐藥相關(guān)（16843263，但具有該突變的患者對(duì)阿法替尼敏感（23610105。同時(shí)，HER2過(guò)表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系對(duì)阿法替尼敏感。（17311002；臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示爭(zhēng)對(duì)既往接受過(guò)曲妥珠單抗或化療的HER2陽(yáng)性乳腺（22418700VEGF汀能與VEGF結(jié)合從而使VEGF不能與它的受體FLT-1和KDR在內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新的2004年2月26日獲得FDA的批準(zhǔn)，是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥。阿瓦斯汀單藥或聯(lián) 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VGF，是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，體內(nèi)與生長(zhǎng)因子受體(VGF)結(jié)合，誘導(dǎo)血管新生。血管生成是實(shí)體瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的必要條件，抑制腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成已成為近年來(lái)尋找新型抗腫瘤藥物的重要研究方向。 :4056索拉是一種針對(duì)絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶受體的多激酶抑制劑，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，促進(jìn)細(xì)胞亡FDA于2005年12月批準(zhǔn)晚期腎細(xì)胞癌；FDA于2007FDA于2014年1月批準(zhǔn)用于局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、有進(jìn)展的分化型甲狀PDGFR－β索拉具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，既通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，又可通過(guò)抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管形成來(lái)間接抑制腫瘤生長(zhǎng)。GFA與DGB編碼細(xì)胞表面血小板生長(zhǎng)因子的酪氨酸激酶受體，這些生長(zhǎng)因子參與細(xì)胞有絲，生長(zhǎng)等生命過(guò)程。特發(fā)性嗜酸性細(xì)胞增多綜合征，體細(xì)胞和性胃腸道間質(zhì)瘤，以及各種其他腫瘤與這兩種的突變有關(guān)。DGAV56D、DIMH842-845DL突變患者對(duì)索拉菲尼敏感；D842V、V561D+D842V突變患者對(duì)索拉菲尼耐藥（22665524。索拉菲尼對(duì)DGB681I有效，對(duì)DGBD85V療效不顯著（17545544KIT編碼人類(lèi)同源原癌c-kit，這種蛋白是一個(gè)3型跨膜受體MGF（肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子，也被稱為干細(xì)胞因子。KIT突變與胃腸道間質(zhì)腫瘤，肥大細(xì)胞病，急性髓細(xì)胞性白血病等相關(guān)。研究表明KITD816V/H突變患者對(duì)索拉菲尼耐藥（22665524另外體外實(shí)驗(yàn)表明，索拉菲尼對(duì)KITT670I有效，對(duì)KITD816V突變療效不FLT3編碼一種受體酪氨酸激酶，激活的受體激酶能夠磷酸化和激活多個(gè)細(xì)胞凋亡信號(hào)相關(guān)的細(xì)胞因子，參與骨髓中造血細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，F(xiàn)LT3持續(xù)激活突變可能導(dǎo)致急性髓細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病。有3名患者出現(xiàn)耐藥性，蘇尼替尼換藥治療，患者均顯示了較好的反應(yīng)。索拉菲尼治療前后患者樣本檢測(cè)顯示，治療后檢測(cè)到FLT3F691L，D835H/Y。提示該變異與索拉菲尼繼發(fā)性耐藥相關(guān)，而蘇尼替尼能有效克服。研究表明MCL1過(guò)表達(dá)和FBXW7缺陷的腫瘤細(xì)胞系對(duì)索拉菲尼敏感（21368833。另外也可對(duì)RAF/MEK/ERK信號(hào)通的激酶產(chǎn)生抑制作用，阻滯腫瘤生長(zhǎng)增殖及血管形成。體外實(shí)驗(yàn)表明，BARFD594G、G469E、V600E突（18794803阿瓦斯?。ㄘ惙ブ閱慰梗┦且环N靶向VEGF的人源抗體，它與VEGF結(jié)合從而使VEGF不能與它的受體Flt-1和KDR在內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新的腫瘤血管形成?？陕?lián)合順鉑及氟尿嘧啶類(lèi)（5-FU或卡陪他2009年7月FDA批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌的治療；2004年2月FDA程有關(guān)。VGF介導(dǎo)了許多生理性和病理性的血管生成，在組織血管增生時(shí)，其表達(dá)也增強(qiáng)。貝伐單抗以VEGF為靶點(diǎn)，與內(nèi)源性的VGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF受體，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲，減少新生血管的生成，從而阻斷腫瘤生長(zhǎng)所需的血?dú)夂推渌鼱I(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。不僅如此，貝伐單抗對(duì)VGF的抑制作用還能促使腫瘤血管向正?；较虬l(fā)展，從而重建腫瘤血絡(luò)。腫瘤血絡(luò)的這種結(jié)構(gòu)改變直接結(jié)果就是可以使腫瘤組織的血管更通暢、更豐富，從而也更利于化療藥物進(jìn)入腫瘤，使其更有效地發(fā)揮抗腫瘤作用。另外，VEGF-D、PIGF上調(diào)和貝伐單抗耐藥相關(guān)，在耐藥性腫瘤中，F(xiàn)GF2和FGFR3上調(diào)，抑制FGFR能夠引FZD4、CX3CL1、CCL5的過(guò)表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)FGF2的表達(dá)增高，從而對(duì)VEGFR抑制劑貝伐單抗產(chǎn)生耐藥；FLT1某些突變會(huì)導(dǎo)致預(yù)后差維羅菲尼（Vemurafenib、達(dá)拉菲尼（Dabrafenib、曲美替尼維羅菲尼、達(dá)拉菲尼，BRAF激酶抑制劑，可有效結(jié)合胞內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸（BRAF；曲美替尼，小分子MEK1和MEK2激酶制劑，可逆結(jié)合促激活蛋白激酶（MEK；BRAF,MEK均為MAPK通路中重要的信號(hào)分子，藥物結(jié)合可有效阻斷細(xì)胞內(nèi)MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。2011年8月FDA批準(zhǔn)維羅菲尼用于治療由BRAF（V600E）突變引起的黑素瘤，尤其是不可切除的和晚期轉(zhuǎn)移BRAFMEK2014年1月批準(zhǔn)Dabrafenib與trametinib聯(lián)合使用治療不可切除的、或轉(zhuǎn)移性的具有V600E或V600K突變的 臨床研究表明，BRAF突變對(duì)BRAF抑制劑及MEK抑制劑具有明顯的指導(dǎo)意義BRAF為原癌,編碼絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，參與調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡等。研究表明，在多種人類(lèi)中，如惡性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、肺癌等，均存在不同比例的BRAF突變，66%惡性黑色素瘤和15％的結(jié)腸癌中BRAF存在體細(xì)胞錯(cuò)義突變。大約80-90%的BRAF突變發(fā)生在15號(hào)外顯子的1799核苷酸上，T突變?yōu)锳，導(dǎo)致其編碼的谷氨酸由纈氨酸取代(V600E)。突變后的BRAF激酶處于持續(xù)活化狀態(tài)，使細(xì)胞持續(xù)增殖，從而演化為癌細(xì)胞。臨床研究表明，BRAFV600E突變患者對(duì)BRAF抑制劑敏感。FDA亦，Vemurafenib、Dabrafenib、Trametinib僅適用于BRAFV600突變患者（FDA、20054438、 356324。部分患者在使用維羅一段時(shí)間后，會(huì)出現(xiàn)耐藥，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)是因?yàn)榭截悢?shù)增加或過(guò)表達(dá)導(dǎo)致，并且可以通過(guò)增加劑量來(lái)緩解甲 凡德他尼（vandetanib、卡博替尼2011年4月FDA批準(zhǔn)凡德他尼用于治療不可切除，晚期或者轉(zhuǎn)移性的有癥狀或進(jìn)展的骨髓樣甲狀。臨床研2012年11月FDA批準(zhǔn)卡博替尼用于不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺的治療 遺傳性甲狀相關(guān)。10%-20%的甲狀患者攜帶RET的融合突變，90%的MEN2A甲狀患者攜帶RETC634突變，M918T變異在20-50%的甲狀（MTC>90%的MEN2B）中被檢測(cè)到。臨床研究表明，具有RET融合變異或激活突變的甲狀患者對(duì)凡德他尼或卡博替尼敏感。(23533264、 、584301)。其 在許多實(shí)體腫瘤中存在EGFR的突變、異常表達(dá)、MET擴(kuò)增。研究表明EGFR拷貝數(shù)增加對(duì)治療的反應(yīng)較好（19319137、21095630。MET擴(kuò)增與cabozantinib藥物靈敏性相關(guān)（16014887等信號(hào)傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；另一方面，可通過(guò)抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。多靶點(diǎn)聯(lián)合作用，殺死腫瘤細(xì)胞，減少轉(zhuǎn)移并抑制血管生成，是一種多通道腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑。2005年1220072014年1 義KIT，Ⅲ型酪氨酸激酶，分布于細(xì)胞表面，通過(guò)與配體SCFKIT蛋白在SCF的參與作用下活化，若KIT發(fā)生突變，KIT蛋白活化不需要配體SCF參與，從而引起腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖，并導(dǎo)致凋亡信號(hào)通路的失控。研究表明，KIT外顯子9號(hào)突變對(duì)伊馬替尼，蘇尼替尼敏感（18955458。細(xì)（22665524人血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）為單鏈跨膜糖蛋白，屬Ⅲ型酪氨酸蛋白激酶，PDGFRA是PDGFR的一種，在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，侵襲及新血管形成等方面起重要作用。PDGFRA外顯子12及外顯子18突變的患者對(duì)伊馬替尼，蘇尼替尼，索拉菲尼敏感，但PDGFRA外顯子18的D842V與PDGFRA抑制劑性耐藥相關(guān) 294526FLT3(fms樣酪氨酸激酶-3)是Ⅲ型酪氨酸激酶受體成員，當(dāng)FLT3配體與FLT3結(jié)合，后者發(fā)生二聚化，酪氨FLT3在惡性血液病如70-100%WEI的急性髓系白血?。ˋML、急性淋巴白血?。ˋLL）表達(dá)常增高。多項(xiàng)研究表療效（23969938血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR，體內(nèi)與生長(zhǎng)因子(VEGF)結(jié)合，誘導(dǎo)血管新生。血管生成是實(shí)體瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的必要條件，抑制腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成已成為近年來(lái)尋找新型抗腫瘤藥物的重要研究方向。臨床研究表明，（VEGFR2）高表達(dá)患者對(duì)蘇尼替尼、索拉菲尼敏感（19188183BRAFV600E突變對(duì)索拉菲尼敏感。FBXW7缺陷或MCL1過(guò)表達(dá)與索拉菲尼敏感性相關(guān)（21368833瑞戈是一種多激酶抑制劑，結(jié)合并抑制表皮生長(zhǎng)因子受體（VEFGR）2/3，RET，KIT，PDGFR和RAF激酶，導(dǎo)致腫瘤血管生長(zhǎng)及細(xì)胞分化受抑制。VEGFRs是受體酪氨酸激酶，在腫瘤血管生長(zhǎng)過(guò)程中起到十分重要的作用，RET，KIT，PDGFR為受體酪氨酸激酶，RAF為絲氨酸/蘇氨酸特異性激酶。2012年9月272013年2月25日批準(zhǔn)用于胃腸道腫瘤GIST（伊馬替尼和舒尼替尼治療后耐受的患者BRAF為原癌，編碼絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，參與調(diào)對(duì)BRAF（23610528）KRAS屬于Ras成員在MAPK信號(hào)通路中起作用是能夠與GDP/GTP結(jié)合并 進(jìn)GTP酶活性。當(dāng)KRAS發(fā)生突變時(shí)不能被水解酶水解失活，處于持續(xù)激活狀態(tài)，引起RAF/MAPK的上調(diào)，傳遞多種生存通路信號(hào)，從而使細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)、增殖，抵抗EGFR-TKIs的作用。其突變可以導(dǎo)致包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種均明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明KRAS是否突變對(duì)于瑞戈的治療獲益無(wú)影響除此之外，瑞戈還可以抑制RET，KIT，PDGFR，VEGFRs和RAF等受體酪氨酸激酶和RAF絲氨酸/蘇氨EGFEGFREGFTGF-α。西妥昔單抗由帶有鼠抗EGFR單抗和人IgG1重鏈與k輕鏈保守區(qū)組成。2004年2月FDA批準(zhǔn)用于治療EGFR合競(jìng)爭(zhēng)抑制GF或其他配體的結(jié)合，抑制GFR的過(guò)表達(dá)。多項(xiàng)研究證明，GFR的多種突變，如790M/S468R或者低表達(dá)會(huì)導(dǎo)致西妥昔單抗用藥耐藥（23266614；23049743；24219403，GFR表達(dá)上調(diào)會(huì)提高西妥昔單抗用藥敏感性（24269963NRAS與KRAS類(lèi)似，容易在12，13，61號(hào)子發(fā)生變異，研究發(fā)現(xiàn)，NRAS突變型的晚期結(jié)直腸癌患者對(duì)西妥昔單抗無(wú)效。KRAS突變，如12號(hào)、61號(hào)、146號(hào)子上的突變可能降低腫瘤細(xì)胞對(duì)西妥昔單抗的敏感型應(yīng)答相關(guān)性顯示HER2重復(fù)（amplification）特異的出現(xiàn)在西妥昔單抗耐藥亞型有研究表明TGF-α過(guò)表達(dá)，PIK3CA點(diǎn)突變，PTEN失活，IGF1-R上調(diào)和HER2/HER3高表達(dá)等都會(huì)導(dǎo)致西妥貝伐單抗是一種靶向VEGF的人源抗體，它與VEGF結(jié)合從而使VEGF不能與它的受體Flt-1和KDR在內(nèi)皮細(xì)2009年7月FDAVGF由某些腫瘤細(xì)胞，通過(guò)與血管內(nèi)皮上的相應(yīng)受體結(jié)合促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，同時(shí)可增加血管通透性使內(nèi)皮細(xì)胞遷移，誘導(dǎo)腫瘤血管生成，維持腫瘤的繼續(xù)生長(zhǎng)，是目前發(fā)現(xiàn)的最血管生成因子，與諸多生理及病理過(guò)程有關(guān)。貝伐單抗以VEGF為靶點(diǎn)，與內(nèi)源性的VGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VGF受體，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲，減少新生生，阻瘤所血和營(yíng)，制的，抗作。如，貝伐單對(duì)VGF的抑制作用還能促使腫瘤血管向正?；较虬l(fā)展，從而重建腫瘤血絡(luò)。腫瘤血絡(luò)的這種結(jié)構(gòu)改變直接結(jié)果就是可以使腫瘤組織的血管更通暢、更豐富，從而也更利于化療藥物進(jìn)入腫瘤，使其更有效地發(fā)揮抗腫瘤作用。另外，VEGF-D、PIGF上調(diào)和貝伐單抗耐藥相關(guān)，在耐藥性腫瘤中，F(xiàn)GFR2和FGFR3上調(diào)，抑制FGFR能夠引起對(duì)貝伐單抗活性的恢復(fù)，因此FGFR上調(diào)引起腫瘤對(duì)貝伐單抗耐藥；耐藥細(xì)胞中，通過(guò)ERK所產(chǎn)生的下游PLCg2、FZD4、CX3CL1、CCL5的過(guò)表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)FGF2的表達(dá)增高，從而對(duì)VEGFR抑制劑貝伐單抗產(chǎn)生耐藥；FLT1某些突變會(huì)導(dǎo)致預(yù)后差。（24092775；22608783）EGFR，2006年9月27日批準(zhǔn)用于治療表達(dá)EGFR酶活性。當(dāng)KRAS發(fā)生突變時(shí)不能被水解酶水解失活，處于持續(xù)激活狀態(tài)，引起RAF/MAPK的上調(diào)，傳遞多種生存通路信號(hào)，從而使細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)、增殖，抵抗EGFR-TKIs的作用。其突變可以導(dǎo)致包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤。FDA相關(guān)指南顯示攜有KRAS子突變的患者不可使用帕尼單抗治療（20100961；17470858；18316791及（20619739；19001320；2010096119223544索拉菲尼（Sorafenib索拉是一種針對(duì)絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶受體的多激酶抑制劑，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，促進(jìn)細(xì)胞亡FDA于2005年12FDA于2007年11FDA于2014年1月批準(zhǔn)用于局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、有進(jìn)展的分化型甲狀 PDGFR－β索拉具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，既通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，又可通過(guò)抑制VEGFRGFA與DGB編碼細(xì)胞表面血小板生長(zhǎng)因子的酪氨酸激酶受體，這些生長(zhǎng)因子參與細(xì)胞有絲，生長(zhǎng)等生命過(guò)程。特發(fā)性嗜酸性細(xì)胞增多綜合征，體細(xì)胞和性胃腸道間質(zhì)瘤，以及各種其他腫瘤與這兩種的突變有關(guān)。DGAV56D、DIMH842-845DL突變患者對(duì)索拉菲尼敏感；D842V、V561D+D842V突變患者對(duì)索拉菲尼耐藥（22665524。索拉菲尼對(duì)DGB681I有效，對(duì)DGBD85V療效不顯著（17545544KIT編碼人類(lèi)同源原癌c-kit，這種蛋白是一個(gè)3型跨膜受體MGF（肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子，也被稱為干細(xì)胞因子。KIT突變與胃腸道間質(zhì)腫瘤，肥大細(xì)胞病，急性髓細(xì)胞性白血病等相關(guān)。KITD816V/H突變患者對(duì)索拉菲尼耐藥（22665524，體外實(shí)驗(yàn)也表明，索拉菲尼對(duì)KITT670I有效，對(duì)KITD816V突變療效不顯著（17545544FLT3編碼一種受體酪氨酸激酶，激活的受體激酶能夠磷酸化和激活多個(gè)細(xì)胞凋亡信號(hào)相關(guān)的細(xì)胞因子，參與骨髓中造血細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，F(xiàn)LT3持續(xù)激活突變可能導(dǎo)致急性髓細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病。有3名患者出現(xiàn)耐藥性，蘇尼替尼換藥治療，患者均顯示了較好的反應(yīng)。索拉菲尼治療前后患者樣本檢測(cè)顯示，治療后檢測(cè)到FLT3F691L，D835H/Y提示該變異與索拉菲尼繼發(fā)性耐藥相關(guān)，而蘇尼替尼能有效克（22504140、23969938研究表明MCL1過(guò)表達(dá)和FBXW7缺陷的腫瘤細(xì)胞系對(duì)索拉菲尼敏感（21368833。另外也可對(duì)或伊馬替尼治療后復(fù)發(fā)和晚期腎細(xì)胞癌（RCC。FDA20061FDA于2011年5月批準(zhǔn)用于不可手術(shù)切除，晚期或轉(zhuǎn)移性的分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)腫瘤 舒尼替尼是廣泛受體酪氨酸激酶抑制劑，包括血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFRαPDGFR、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR1，VEGFR2VEGFR3、干細(xì)胞因子受體（KIT）fms3（Flt3，集落刺激因子1（CSF-1R）和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體（RET。這些激酶參與腫瘤生長(zhǎng)，病理性血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)VEGF的主要功能是調(diào)解誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，與細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、增殖密切相關(guān)，其受體EGFR1VEGFR2、VEGFR3）是參與VEGF信號(hào)級(jí)聯(lián)的重要成員。在RCC患者中可觀察到舒尼替尼對(duì)VEGF和sVEGFR2持續(xù)的藥物效應(yīng)，VEGF平均水平明顯升高，而sVEGFR2水平呈劑量相關(guān)性降低，后者在治療停止2周后回升至基線水平，這提示VEGFR2過(guò)表達(dá)的患者對(duì)舒尼替尼較為敏感。（16330672）FLT3編碼一種受體酪氨酸激酶，激活的受體激酶能夠磷酸化和激活多個(gè)細(xì)胞凋亡信號(hào)相關(guān)的細(xì)胞因子，參與骨髓中造血細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，F(xiàn)LT3持續(xù)激活突變可能導(dǎo)致急性髓細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病。FLT3后檢測(cè)到FLT3F691L，D835H/Y提示該變異與索拉菲尼繼發(fā)性耐藥相關(guān)，而蘇尼替尼能有效克服（23969938）GFA與DGB編碼細(xì)胞表面血小板生長(zhǎng)因子的酪氨酸激酶受體，這些生長(zhǎng)因子參與細(xì)胞有絲，生長(zhǎng)等生命過(guò)程。特發(fā)性嗜酸性細(xì)胞增多綜合征，體細(xì)胞和性胃腸道間質(zhì)瘤，以及各種其他腫瘤與這兩種的突GA12（14645423DGFAD842V突變無(wú)效，舒尼替尼對(duì)DGAD42VV56D突變無(wú)效（22294526KIT野生型不敏感。對(duì)伊AT/Drug（22665524貝伐單抗又稱為阿瓦斯汀是重組的人源化單克隆抗體，是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥。它gG1抗體能與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VGF結(jié)合并防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體（Flt-1和KD）結(jié)合阻滯腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成。FDA20042FDA5療FDA20097FDAα貝伐單抗耐藥細(xì)胞中，通過(guò)ERK信號(hào)通路所產(chǎn)生的下游PLCg2、FZD4、CX3CL1、CCL5的過(guò)表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)FGF2的表達(dá)增高，從而對(duì)VEGFR抑制劑貝伐單抗產(chǎn)生耐藥（24092775。液腺瘤、胰腺導(dǎo)管和結(jié)腸癌等。研究發(fā)現(xiàn)，KRAS12號(hào)子突變c.35G>A對(duì)FIr-B/Fox聯(lián)合治療的結(jié)直（24247407帕唑帕尼是一種血管表皮生長(zhǎng)因子受體（VGFR）酪氨酸激酶抑制劑，作用于三個(gè)亞型：VEGF-1VGF-2和VGF-3。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是一種細(xì)胞刺激新血管生成的化學(xué)信號(hào)。實(shí)體瘤需要血液供應(yīng)否則無(wú)法生長(zhǎng)，因此多數(shù)實(shí)體瘤表達(dá)VGF從而生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。FDA于2009FDA于2012VEGFR3）是參與VEGF信號(hào)級(jí)聯(lián)的重要成員。帕唑帕尼對(duì)VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3高表達(dá)或陽(yáng)性敏感（24082917、22174596FLT3編碼一種受體酪氨酸激酶，激活的受體激酶能夠磷酸化和激活多個(gè)細(xì)胞凋亡信號(hào)相關(guān)的細(xì)胞因子，參與骨髓中造血細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，F(xiàn)LT3持續(xù)激活突變可能導(dǎo)致急性髓細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病。帕唑帕尼對(duì)FLT3Asp835Tyr、Ile836del、Ile836MetArg突變敏感（22261812、2406720。與胞內(nèi)蛋白FKBP-12結(jié)合，產(chǎn)生的蛋白藥物復(fù)合物能夠抑制mTOR的活性。在腫瘤治療上，mTOR活性的抑制會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞G1期停滯。隨著mTOR活性的抑制，其對(duì)p70S6k和S6核酸蛋白磷酸化作用的能力也隨之受到阻斷，它們均為PI3K/AKT信號(hào)通路中，mTOR的下游作用因子。FDA于20072mTOR編碼的蛋白是磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶的成員。這些成員介導(dǎo)細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，如DNA損傷和營(yíng)養(yǎng)缺陷。這種蛋白質(zhì)作為阻滯細(xì)胞周期的靶標(biāo)和介導(dǎo)FKBP12-雷帕霉素復(fù)合物的免疫抑制作用。mTOR的主要功能是通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的影響細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。Torisel作為mTOR的抑制劑的一種，在mTOR異常激活時(shí)對(duì)藥物23977448PTEN、TSC1/TSC2、LKB1、AMPK和NF1失活會(huì)導(dǎo)致mTOR信號(hào)通路激活，進(jìn)而可能對(duì)mTOR抑制劑敏感（12208757、15937108EverolimusmTOR（PI3K/AKT蛋白質(zhì)，以及轉(zhuǎn)錄）抑制劑。Everolimus與抑免蛋白FK結(jié)合蛋白12（FKBP-12）相結(jié)合，形成一種免疫抑制復(fù)合物，能夠結(jié)合并且抑制已經(jīng)激活的mTOR。抑制mTOR的活性可導(dǎo)致T（IL-2，IL-4，IL-15）刺激相關(guān)的增殖的抑制，并且抑制抗體的產(chǎn)生。Everolimus能夠抑制乏氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）的表達(dá)，F(xiàn)DA于2009FDA于2011年批準(zhǔn)用于晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)瘤FDA2012（TSC）相關(guān)的腎血管肌脂肪瘤;FDA于2012年批準(zhǔn)用于激素受體陽(yáng)性，HER2的。藥物相關(guān)mTOR編碼的蛋白是磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶的成員。這些成員介導(dǎo)細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，如DNA損傷和營(yíng)養(yǎng)缺陷，mTOR主要功能是通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的影響細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。Everolimus是mTOR抑制劑，在MTOR（24469856RhebLKB1TSC1/2PTEN功能缺失或失活可能對(duì)依維莫司敏感（ 22422409另外AMPK和NF1失活會(huì)導(dǎo)致mTOR信號(hào)通路激活，進(jìn)而可能對(duì)mTOR抑制劑敏感（15937108。PIK3CA激酶域發(fā)生突變的患者使用everolimus更加敏感（20664172；22422409；RPS6K1編碼的S6K1蛋白是mTOR下游重要的效應(yīng)蛋白，S6K1的磷酸化水平升高是mTOR信號(hào)通路激活的指針，研究顯示，S6K1過(guò)表達(dá)的患者對(duì)rapamycin（雷帕霉素）敏感（19332717、14871980HER2過(guò)表達(dá)赫賽汀能特異結(jié)合于HER2受體胞外段從而阻斷HER2同源二聚體的組激活并干擾HER2與其2010年10月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)赫賽汀（曲妥珠單抗）與鉑和氟尿嘧啶（卡陪他濱或5-氟尿嘧啶）聯(lián)合用藥，用于首次治療HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處。herceptin介導(dǎo)HER2受體的內(nèi)吞和在溶酶體中的降解；活化PTEN阻斷PI3K信號(hào)通調(diào)并活化p27kip1從而誘導(dǎo)G1期停滯，抑制腫瘤細(xì)胞增殖；促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；抗腫瘤血管生成；ADCC作用；抑制全長(zhǎng)HER2受體胞外段的裂解和裂解產(chǎn)物p95的活化；抑制DNA修復(fù)；增加化療藥物的細(xì)胞毒性；逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)宿主細(xì)胞因子HER2高表達(dá)患者對(duì)赫賽汀敏感，赫賽汀介導(dǎo)HER2受體的內(nèi)吞和在溶酶體中的降解；阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過(guò)程，抑制細(xì)胞過(guò)度增殖。HER2的Ile625Val突變導(dǎo)致對(duì)赫賽汀的心性增加。腫瘤細(xì)胞中有HER4高表達(dá)會(huì)使赫賽汀赫賽汀能夠活化PTEN阻斷PI3K信號(hào)通路，PTEN的缺失或突變導(dǎo)致的PTEN功能異常將使赫賽汀無(wú)法正常發(fā)有研究表明EGFR、MUC4等過(guò)表達(dá)或能夠?qū)е聦?duì)赫賽汀耐藥；FCGR2A、FCGR3A突變與赫賽汀藥物阿瓦斯?。ㄘ惙ブ閱慰梗┦且环N靶向VEGF的人源抗體，它與VEGF結(jié)合從而使VEGF不能與它的受體Flt-1和KDR在內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新的腫瘤血管形成。可聯(lián)合順鉑及氟尿嘧啶類(lèi)（5-FU或卡陪他2009年7月FDA批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌的治療；2004年2月FDA2VGF由某些腫瘤細(xì)胞，通過(guò)與血管內(nèi)皮上的相應(yīng)受體結(jié)合促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，同時(shí)可增加血管通透性使內(nèi)皮細(xì)胞遷移，誘導(dǎo)腫瘤血管生成，維持腫瘤的繼續(xù)生長(zhǎng)，是目前發(fā)現(xiàn)的最血管生成因子，與諸多生理及病理過(guò)程有關(guān)。VGF介導(dǎo)了許多生理性和病理性的血管生成，在組織血管增生時(shí)，其表達(dá)也增強(qiáng)。貝伐單抗以VEGF為靶點(diǎn)，與內(nèi)源性的VEGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VGF受體，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的絲，減少新生血管的生，從而阻斷腫瘤生長(zhǎng)所需的血?dú)夂推渌鼱I(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。不僅如此，貝伐單抗對(duì)VGF的抑制作用還能促使腫瘤血管向正?；较虬l(fā)展，從而重建腫瘤血絡(luò)。腫瘤血絡(luò)的這種結(jié)構(gòu)改變直接結(jié)果就是可以使腫瘤組織的血管更通暢、更豐富，從而也更利于化療藥物進(jìn)入腫瘤，使其更有效地發(fā)揮抗腫瘤作用。其另外，VEGF-D、PIGF上調(diào)和貝伐單抗耐藥相關(guān)，在耐藥性腫瘤中，F(xiàn)GF2和FGFR3上調(diào)，抑制FGFR能夠引FZD4、CX3CL1、CCL5的過(guò)表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)FGF2的表達(dá)增高，從而對(duì)VEGFR抑制劑貝伐單抗產(chǎn)生耐藥；FLT1某些突變會(huì)導(dǎo)致預(yù)后差舒尼替尼是一種廣泛激酶抑制劑，通過(guò)阻斷腫瘤增殖中的多種分子靶標(biāo)來(lái)抑制腫瘤的擴(kuò)散和增殖，專門(mén)用于治療疾病進(jìn)展和分化良好不能手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)腫瘤患者以及胃腸道間質(zhì)瘤（GIT或伊馬替尼治療后復(fù)發(fā)和晚期腎細(xì)胞癌（RCCFDA20061FDA于2011年5月批準(zhǔn)用于不可手術(shù)切除，晚期或轉(zhuǎn)移性的分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)腫瘤舒尼替尼特異性的抑制血管生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和血小板生長(zhǎng)因子受體（PDGFR），除此之外還可以抑VEGF的主要功能是調(diào)解誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，與細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、增殖密切相關(guān)，其受體EGFR1VEGFR2、VEGFR3）是參與VEGF信號(hào)級(jí)聯(lián)的重要成員，相關(guān)研究表明舒尼替尼能夠顯著抑制胰細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲（22207048。VEGFR2等血管生長(zhǎng)因子受體過(guò)表達(dá)的患者對(duì)舒尼替尼敏感（16330672FLT3編碼一種受體酪氨酸激酶，激活的受體激酶能夠磷酸化和激活多個(gè)細(xì)胞凋亡信號(hào)相關(guān)的細(xì)胞因子，參與骨髓中造血細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，F(xiàn)LT3持續(xù)激活突變可能導(dǎo)致急性髓細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病。研究表明，具有FLT3K663Q突變的AML患者對(duì)舒尼替尼敏感（16990784。另外，F(xiàn)LT3-ITD陽(yáng)性AML患者索拉菲尼治療后檢測(cè)到FLT3F691L和D835H/Y突變，該變異可能與索拉菲尼繼發(fā)性耐藥相關(guān)，而蘇尼替尼能有效克生長(zhǎng)等生命過(guò)程。特發(fā)性嗜酸性細(xì)胞增多綜合征，體細(xì)胞和性胃腸道間質(zhì)瘤，以及各種其他腫瘤與這兩種的DGA12（14645423DGD842V突變無(wú)效，舒尼替尼對(duì)DGAD2VV56D突變無(wú)效（22294526其 研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼對(duì)KIT（22665524Everolimus是一種mTOR（PI3K/AKT信號(hào)通路下游的絲蘇氨酸激酶，能夠調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)，增殖，能動(dòng)性，存活白質(zhì)，以及轉(zhuǎn)錄）抑制劑。Everolimus與抑免蛋白FK結(jié)合蛋白12（FKBP-12）相結(jié)合，形成一種免疫抑制復(fù)合物，能夠結(jié)合并且抑制已經(jīng)激活的mTOR。抑制mTOR的活性可抑制T淋巴細(xì)胞活性以及抗原和細(xì)胞因子（IL-2，IL-4，IL-15）激活，并且抑制抗體的產(chǎn)生。Everolimus能夠抑制乏氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）的表達(dá)，并且降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因（VEGF）的表達(dá)。通過(guò)抑制mTOR，可以減少腫瘤細(xì)胞的增殖，血管生成以及對(duì)葡萄糖的攝取。FDA于2009年批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞瘤；FDA于2011年批準(zhǔn)用于晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)瘤于FDA于2012年批準(zhǔn)用于激素受體陽(yáng)性，HER2的mTOR參與的信號(hào)通相關(guān)的變異，如RPS6KB1編碼的S6K1蛋白是mTOR下游重要的效應(yīng)蛋白S6K1的磷酸化水平升高是mTOR信號(hào)通路激活的指針，研究顯示，S6K1過(guò)表達(dá)的患者對(duì)rapamycin（雷帕霉素）（19332717、14871980。另外文獻(xiàn)，Rheb、LKB1、TSC1/2、 、871980、22422409；AMPK和NF1失活會(huì)導(dǎo)致mTOR（15937108PIK3C激酶域發(fā)生突變的患者使用（20664172224224095.10靶向藥物解（Herceptin的胞外域產(chǎn)生高親和性結(jié)合，結(jié)合后曲妥珠單抗誘導(dǎo)ADCC，抵抗腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)的HER2。HER2是一種細(xì)胞膜表FDA于2006年9月16日批準(zhǔn)曲妥珠單抗可聯(lián)合多柔比星環(huán)磷酰胺和紫杉醇用于HER2過(guò)表達(dá)的治療FDA20101020HER2療指南已明確在用藥前需進(jìn)行HER2狀態(tài)的評(píng)估HER3/ERBB3、HER4/ERBB4，EGFR是原癌c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，都屬于受體酪氨酸激酶。通過(guò)受體與配體結(jié)合，或受體間形成同源或異源二聚物，誘導(dǎo)酪氨酸激酶活化，從而引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致下游信號(hào)分子的激活，刺臨床研究顯示，大約25%-30%的早期具有HER2擴(kuò)增現(xiàn)象，并因此呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)狀態(tài)，并對(duì)Trastuzumab敏感（19859802HER2Ile625Val，具有一個(gè)Val型的患者使用Trastuzumab會(huì)增加心性風(fēng)險(xiǎn)，而Val/Val、Ile/Ile的患者沒(méi)有出現(xiàn)（17693647。HER4表達(dá)以及HER4擴(kuò)增作為使用Trastuzumab治療的患者的預(yù)后指標(biāo)，如果腫瘤細(xì)胞中顯示有HER4表達(dá)的話，Trastuzumab的相應(yīng)情況顯示會(huì)更加敏感（19624808。此外EGFR過(guò)表達(dá)或過(guò)度激活會(huì)引起Trastuzumab耐藥（19859802）在HER2過(guò)表達(dá)的中，EGFR下游的PTEN缺陷會(huì)導(dǎo)致Trastuzumab耐藥（21163703。MUC4高表達(dá)也會(huì)導(dǎo)致Trastuzumab耐藥（15695389。FCGR2A和FCGR3A的多態(tài)性與Trastuzumab的有效性相關(guān)（18347005，21109570帕妥珠單抗，商品名為Perjeta，是受體拮抗劑復(fù)合物，靶向作用于HER2蛋白的胞外二級(jí)結(jié)構(gòu)域，配體和HER2成員的二聚化，包括EGFR，HER3，HER4等，抑制HER信號(hào)通路的激活，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。參與的信號(hào)通路有MAP和PIK3K，此外還調(diào)控抗體依賴的細(xì)胞毒性。FDA于2012年6月20日批準(zhǔn)帕妥珠單抗可聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性的治療FDA于2013年9娿30日批準(zhǔn)帕妥珠單抗可聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽用于HER2FDA已要求在用藥前需進(jìn)行HER2臨床研究已證實(shí)，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療，可以明顯延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性患者的無(wú)進(jìn)展生存期，HER2陽(yáng)性，對(duì)帕妥珠單抗敏感；帕妥珠單抗在HER2過(guò)表達(dá)的胃癌、食管癌、癌等中也有治療效 687784、24097864在癌和腹膜癌的臨床研究中，HER3作為預(yù)后監(jiān)測(cè)因子，HER3mRNA的低表達(dá)顯示對(duì)藥物有效。在HER2陽(yáng)性的中，帕妥珠單抗抑制HER3比抑制EGFR的臨床相關(guān)性更強(qiáng)，和曲妥珠單抗結(jié)合實(shí)際，能夠增強(qiáng)組織HER2/HER3信號(hào)的活性，抗腫瘤能力增強(qiáng)（ 632642依維莫司是一種mTOR（PI3K/AKT信號(hào)通路下游的絲蘇氨酸激酶，能夠調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)，增殖，能動(dòng)性，存活，蛋白質(zhì)，以及轉(zhuǎn)錄）抑制劑。Everolimus與抑免蛋白FK結(jié)合蛋白12（FKBP-12）相結(jié)合，形成一種免疫抑制復(fù)合物，能夠結(jié)合并且抑制已經(jīng)激活的mTOR。抑制mTOR的活性可導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞活性以及抗原和細(xì)胞因子（IL-2，IL-4，IL-15）刺激相關(guān)的增殖的抑制，并且抑制抗體的產(chǎn)生。veolimus能夠抑制乏氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）的表達(dá)，并且降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VGF的表達(dá)。通過(guò)veolius抑制mOR，可以減少細(xì)胞增殖，血管生成以及葡萄糖的攝取。FDA于2009年3月30日批準(zhǔn)依維莫司用于舒尼替尼（Sunitinib）或索拉菲尼（Sorafenib）治療失敗的進(jìn)展期FDA于2011年5月5日批準(zhǔn)依維莫司用于晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)瘤（PNET）的治療FDA于2012年7與20日批準(zhǔn)依維莫司可聯(lián)合依西美坦用于激素受體陽(yáng)性，HER2的治療FDA2012829(SEGA于哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalianofaaycinMOR是一種型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，為磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶蛋白成員，可整合營(yíng)養(yǎng)、能量及生長(zhǎng)因子等多種細(xì)胞外信號(hào)，參與轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體和細(xì)胞凋亡等生物過(guò)程，在細(xì)胞生長(zhǎng)中發(fā)揮極為重要的作用。若其通路失調(diào)，則可能導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。veolimus是m-OR抑制劑，在MOR異常激活時(shí)，藥物敏感（24469856RPS6KB1編碼的S6K1蛋白是mTOR下游重要的效應(yīng)蛋白，S6K1的磷酸化水平升高是mTOR信號(hào)通路激活的指針，研究顯示，S6K1過(guò)表達(dá)的患者對(duì)rapamycin（雷帕霉素）敏感（19332717、14871980。在MTOR信號(hào)通路中，Rheb功能獲得性突變、PIK3CA、PTEN、TSC1/TSC2、LKB1、AMPK、NF1和NF2功能缺失或失活會(huì)導(dǎo)致MTOR信號(hào)通路異常激活，進(jìn)而可能對(duì)m-TOR抑制劑Everolimus敏感；此外具有KRAS13號(hào)子突變和BRAF15號(hào)子突變的患者使用everolimus缺乏效果（ 22422409。在的臨床研究中，HER2和ESR1陽(yáng)性，也對(duì)everolimus敏感（22461124、24327334人類(lèi)腫瘤細(xì)胞系和異種移植中細(xì)胞周期蛋白DFDA于2007年3月13日批準(zhǔn)拉帕替尼可聯(lián)合卡培他濱用于HER2過(guò)表達(dá)的，且既往接受過(guò)包括蒽環(huán)類(lèi)，紫杉FDA于2010您1月20日批準(zhǔn)拉帕替尼可聯(lián)合來(lái)曲唑用于激素受體陽(yáng)性和HER2過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性的治療Lapatinib抑制胞內(nèi)酪氨酸激酶受體EGFR、HER2，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Lapatinib用于HER2過(guò)表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移期乳腺癌患者。臨床前試驗(yàn)研究表明，攜帶部分HER2（如G309AD769H/Y等的細(xì)胞系對(duì)trastuzumablapatinib、neratinib敏感，而HER2T798M和del755-759與EGFRT790M和19號(hào)外顯子缺失突變類(lèi)型相似，對(duì)lapatinib產(chǎn)（23220880，22046346EGFR下游的PIK3CA、PTEN等功能缺失突變使PI3K信號(hào)通路激活，可能會(huì)導(dǎo)致lapatinib耐藥，PIK3CA的耐藥突變主要發(fā)生在9號(hào)和20號(hào)外顯子（ 、676217。此外DQA1*02:01和DRB1*07:01等位與lapatinib肝性反應(yīng)相關(guān)（21245432，CancerRes2012;72(24Suppl): nrPD10-05.。5.11（HecetinFDA于2006年9月16日批準(zhǔn)曲妥珠單抗可聯(lián)合多柔比星環(huán)磷酰胺和紫杉醇用于HER2過(guò)表達(dá)的治療FDA20101020HER2療指南已明確在用藥前需進(jìn)行HER2狀態(tài)的評(píng)估原癌人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER2)，即ERBB-2，是表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）的一員，其他3個(gè)成員分別為HER1/ERBB1、HER3/ERBB3、HER4/ERBB4，EGFR是原癌c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，都屬于受體酪氨酸激酶。通過(guò)受體與配體結(jié)合，或受體間形成同源或異源二聚物，誘導(dǎo)酪氨酸激酶活化，從而引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致下游信號(hào)分子的激活，刺激臨床研究顯示，大約25%-30%的早期具有HER2擴(kuò)增現(xiàn)象，并因此呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)狀態(tài)，并對(duì)Trastuzumab敏感（19859802HER2Ile625Val，具有一個(gè)Val型的患者使用Trastuzumab會(huì)增加心性風(fēng)險(xiǎn)，而Val/Val、Ile/Ile的患者沒(méi)有出現(xiàn)（17693647。HER4表達(dá)以及HER4擴(kuò)增作為使用Trastuzumab治療的患者的預(yù)后指標(biāo)，如果腫瘤細(xì)胞中顯示有HER4表達(dá)的話，Trastuzumab的相應(yīng)情況顯示會(huì)更加敏感（19624808。此外EGFR過(guò)表達(dá)或過(guò)度激活會(huì)引起Trastuzumab耐藥（19859802）在HER2過(guò)表達(dá)的中，EGFR下游的PTEN缺陷會(huì)導(dǎo)致Trastuzumab耐藥（21163703。MUC4高表達(dá)也會(huì)導(dǎo)致Trastuzumab耐藥（15695389。FCGR2A和FCGR3A的多態(tài)性與Trastuzumab的有效性相關(guān)貝伐單抗，商品名為阿瓦斯?。ˋvastinVEGF的人源抗體，它與VEGF結(jié)合從而使VEGF它的受體Flt-1和KDR在內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新的腫瘤血管形成。FDA于2004年2月26FDA于2006年10月11日批準(zhǔn)貝伐單抗可聯(lián)合順鉑和紫杉醇用于不可切除、局部晚期、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的非鱗狀、FDA于2009年5月5FDA與2009年7月31血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VGF，是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，體內(nèi)與生長(zhǎng)因子受體(VGF)結(jié)合，誘導(dǎo)血管新生。血管生成是實(shí)體瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的必要條件，抑制腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成已成為近年來(lái)尋找新型抗腫瘤藥物的重要研究方向。（21572547，2009AnnualMeetingoftheASCO :4056）。VEGFR1mRAN表達(dá)水平對(duì)結(jié)直腸癌患者接受貝OseqTM-ct遺傳性腫瘤及相 簡(jiǎn)疾位&癌BRCA1是一個(gè)抑癌，在1990年由Hall等人首次發(fā)現(xiàn)，并認(rèn)為其與 80%和40%。BRCA1突變還增加癌患病風(fēng)險(xiǎn)（約2%）。BRCA2于1994年由MichaelStratton等人發(fā)現(xiàn)，與BRCA1一起為、 70%和18%。BRCA2突變?cè)黾影┑幕疾★L(fēng)險(xiǎn)約10%、 風(fēng)險(xiǎn)7%CHEK2在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)中發(fā)揮作用，當(dāng)細(xì)胞DNA受損時(shí)CHEK2蛋白被啟動(dòng)，對(duì)受損之處進(jìn)行修復(fù)。當(dāng)其發(fā)生突變使功能失活時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞異常生長(zhǎng)變?yōu)榘┘?xì)胞。PALB2在2006年就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，其編碼的蛋白質(zhì)有許多功能。其與的關(guān)系在2007年就進(jìn)行了報(bào)導(dǎo)。研究 ，攜帶了PALB2突變的女性在達(dá)到70歲以后就會(huì)有三分之一患上 的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，在性胰中，PALB2突變約占1-3%。 TP53是最有名的抑癌之一。從1979年對(duì)其研究到現(xiàn)在，發(fā)現(xiàn)約一半的腫瘤都與它的突變有關(guān)。當(dāng)TP53突變時(shí)，容易引起李法美尼綜合征的發(fā)生：性各抑癌PTEN于1997年首次被報(bào)導(dǎo)之后即成為研究熱點(diǎn).PTEN編碼蛋白在細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡、粘附、遷移、浸潤(rùn)等方面具有重要作用。當(dāng)PTEN發(fā)生突變，STK11是一個(gè)抑癌，它編碼絲氨酸/蘇氨酸激酶11。STK11負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞正 編碼上皮細(xì)胞鈣粘蛋白，主要參與細(xì)胞內(nèi)傳遞化學(xué)信號(hào)等。CDH1 和遺傳性彌漫型胃癌相關(guān)。攜帶CDH1突變的遺傳性彌漫型胃癌患者，超過(guò)70%的機(jī)會(huì)發(fā)展為胃癌。ATM是一種修復(fù)DNA的，它的缺失將使受損的DNA無(wú)法正確修復(fù)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞異常，最終變?yōu)榘┘?xì)胞。ATM突變與、肺癌等多種有密切2BARD1是一種新的抑癌，與BRCA1的N末端相互作用，在和癌3MLH1是錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的重要成員之一，對(duì)維持組穩(wěn)定起到了很重要的作用。當(dāng)它發(fā)生突變后，攜帶者一生患結(jié)直腸癌的概率為82%，患內(nèi)膜癌、癌的風(fēng)險(xiǎn)為71%和12%。研究證實(shí)，30％-40％的具有胃癌史的家庭攜帶MLH1突MRE11A編碼一個(gè)包含708個(gè)氨基酸的白，在重組修復(fù)、維持端粒長(zhǎng)度等方面起重要作用。他與RAD50和NB組成復(fù)合體，在維持組穩(wěn)定和抑制腫21993年Fishel等人首次分離到人類(lèi)MSH2，它主要參與DNA錯(cuò)配修復(fù)。MSH2上的雜合突變導(dǎo)致遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌。MSH2的改變也參與Muir-Torre綜合征和錯(cuò)配修復(fù)綜合征。2MSH6編碼蛋白參與DNA過(guò)程中的錯(cuò)配修復(fù)，MSH6蛋白與MSH2蛋白 1MUTYH定位于1p34.1，編碼DNA糖基化酶，參與DNA切除修復(fù)，是DNA氧化損傷修復(fù)的重要組成部分。當(dāng)該發(fā)生突變，導(dǎo)致蛋白失活，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。MUTYH突變與瘤肉病（FAP）相關(guān)，且MUTYH雜合突變會(huì)增加1.9倍風(fēng)險(xiǎn)。8NBN又稱nibrin，位于8q21，編碼蛋白是MRE11/RAD50雙鏈損傷修D(zhuǎn)NADNA損傷誘導(dǎo)的檢查點(diǎn)啟動(dòng)。這個(gè)的突變會(huì)增加Nijmegen斷裂綜合征和的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2PMS1屬于DNA錯(cuò)配修復(fù)中的一員。它能夠與MLH1形成異源二聚體完成修復(fù)功能。當(dāng)這個(gè)突變后會(huì)導(dǎo)致3型遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(HC3)7PMS2MMR)的重要成員之一，它通過(guò)與MLH1形成二聚體在DNA修復(fù)過(guò)程同發(fā)揮作用，對(duì)維持組穩(wěn)定起到了很重要的作用。MMR突變導(dǎo)致攜帶者一生患結(jié)直腸癌的概率為82%，患內(nèi)膜癌、癌的風(fēng)險(xiǎn)71%和12%。研究證實(shí)，30％到40％的具有胃癌史的家庭攜帶MLH1突變。5RAD50定位于5號(hào)，主要負(fù)責(zé)DNA損傷修復(fù)。它通過(guò)與MRE11ANBN相互作用共同發(fā)揮功能。當(dāng)其發(fā)生突變后，細(xì)胞DNARAD51C是 2010年研究證明， 胃 編碼上皮細(xì)胞鈣粘蛋白，主要參與細(xì)胞內(nèi)傳遞化學(xué)信號(hào)等。CDH1 和遺傳性彌漫型胃癌相關(guān)。攜帶CDH1突變的遺傳性彌漫型胃癌患者，超過(guò)70%的機(jī)會(huì)發(fā)展為胃癌。3MLH1是錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的重要成員之一，對(duì)維持組穩(wěn)定起到了很重要的作用。當(dāng)它發(fā)生突變后，攜帶者一生患結(jié)直腸癌的概率為82%，患內(nèi)膜癌、癌的風(fēng)險(xiǎn)為71%和12%。研究證實(shí)，30％-40％的具有胃癌史的家庭攜帶MLH1突變21993年Fishel等人首次分離到人類(lèi)MSH2，它主要參與DNA錯(cuò)配修復(fù)。MSH2上的雜合突變導(dǎo)致遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌。MSH2的改變也參與Muir-Torre綜合征和錯(cuò)配修復(fù)綜合征。2MSH6編碼蛋白參與DNA過(guò)程中的錯(cuò)配修復(fù)，MSH6蛋白與MSH2蛋白 7PMS2MMR)的重要成員之一，它通過(guò)與MLH1形成二聚體在DNA修復(fù)過(guò)程同發(fā)揮作用，對(duì)維持組穩(wěn)定起到了很重要的作用。MMR突和12%。2PAM存在人類(lèi)許多上皮組織和腫瘤組織以及干細(xì)胞中。在上皮過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，EPAM在幾乎所有和某些鱗癌中表達(dá)。作為一種新型腫瘤標(biāo)志物，目前發(fā)現(xiàn)可作為肝癌／胃癌／食管鱗癌等早期、治療及預(yù)后不良的判斷指標(biāo)。腎3Latif等人在1993年將VHL定位于3q25-26。VHL為抑癌，它的失活會(huì)導(dǎo)致正常的VHL蛋白。VHL突變是VHL綜合征的發(fā)病原因，VHL突變攜帶者在65歲前患病的幾率高達(dá)90%。VHL突變還存在于MEN2和副神經(jīng)節(jié)瘤/嗜鉻細(xì)胞瘤綜合征（PGL/PCC）等。7MET是一個(gè)原癌，它編碼的蛋白屬酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體 在細(xì)胞增殖。等過(guò)程起重要作用。MET突變導(dǎo)致遺傳性腎 （HPRC，突變攜帶者80歲前發(fā)病的幾率達(dá)901FH編碼蛋白為延胡索酸酶，是機(jī)體代謝產(chǎn)能的關(guān)鍵酶。研究發(fā)現(xiàn)，約17種FH突變會(huì)引起延胡索酸酶缺乏癥，約50種FH突變會(huì)導(dǎo)致遺傳性平滑肌肉瘤腎癌（HLRCC。 為BDH綜合征的致病之一，約88%的BDH患者能夠檢測(cè)到 突變。BDH綜合征是一種常顯性遺傳皮膚病，約1/200,000，患者會(huì) 皮膚、肺部和腎臟的損傷，約25-35%癌BRCA1是一個(gè)抑癌，在1990年由Hall等人首次發(fā)現(xiàn)，并認(rèn)為其與 80%和40%。BRCA1突變還增加癌患病風(fēng)險(xiǎn)（約2%）。BRCA21994年由MichaelStratton等人發(fā)現(xiàn)，與BRCA1一起成為、 70%和18%。BRCA2突變?cè)黾影┑幕疾★L(fēng)險(xiǎn)約10%、 風(fēng)險(xiǎn)7%CHEK2在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)中發(fā)揮作用，當(dāng)細(xì)胞DNA受損時(shí)CHEK2蛋白被啟動(dòng)，對(duì)受損之處進(jìn)行修復(fù)。當(dāng)其發(fā)生突變使功能失活時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞異常生長(zhǎng)變?yōu)榘┘?xì)胞。腺 是Olufemi等人于1998年從多發(fā)性內(nèi) 是唯一已知突變導(dǎo)致1型多發(fā)性內(nèi) 瘤（MEN1）的，超過(guò)1300種MEN1的突變與1型多發(fā)性內(nèi)瘤（MEN1）相關(guān)。MEN1編碼蛋白menim1985TakahashiDNANIH3T3，并命名為RET。1995年P(guān)asini等人首次克隆出原癌RET。目前已發(fā)現(xiàn)25中有害變異導(dǎo)致2型多發(fā)性內(nèi)瘤。同時(shí)，RET突變還與甲狀腺狀腺CDKN1B又稱p27KIPI，是一個(gè)抑癌，主要功能為阻滯細(xì)胞從G1期進(jìn)入期。研究發(fā)現(xiàn)，CDKN1B多態(tài)性與癌、和4型多發(fā)性內(nèi)甲狀1985TakahashiDNANIH3T3，并命名為RET。1995年P(guān)asini等人首次克隆出原癌RET。目前已發(fā)現(xiàn)25中有害變異導(dǎo)致2型多發(fā)性內(nèi)瘤。同時(shí)，RET突變還與甲狀腺狀腺1NTRK1位于chr1q21-22，編碼一種含酪氨酸激酶（TK）的受體——神經(jīng)生1D73又稱為H2，它編碼的蛋白不僅在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，hypepaathyriim-jawtuorynroe腺瘤和纖維骨性頜腫瘤，常有腎、腎錯(cuò)構(gòu)瘤和Wi腫瘤。MEN1是Olufemi等人于1998年從多發(fā)性內(nèi)腺瘤患者中克隆成功的。MEN1是唯一已知突變導(dǎo)致1型多發(fā)性內(nèi)瘤（MEN1）的，超過(guò)1300種MEN1的突變與1型多發(fā)性內(nèi)瘤（M