如何編寫污染控制策略

17/17如何編寫污染控制策略EUGMP附錄1《無菌產(chǎn)品生產(chǎn)》2020版已于2月20日發(fā)布，最新文件中多次提到多次提到污染控制策略。什么是污染控制策略？企業(yè)應(yīng)該怎樣編寫自己的污染控制策略文件，又怎樣讓這個污染控制策略文件能夠更好地服務(wù)于生產(chǎn)和質(zhì)量管理，得到更加有效的無菌保障水平呢？我們今天來聊聊這個話題。

1.什么是污染控制策略

根據(jù)指南，污染控制策略CCS的定義是這樣的：ContaminationControlStrategy(CCS)-Aplannedsetofcontrolsformicroorganisms,pyrogensandparticulates,derivedfromcurrentproductandprocessunderstandingthatassuresprocessperformanceandproductquality.Thecontrolscanincludeparametersandattributesrelatedtoactivesubstanc,excipientanddrugproductmaterialsandcomponents,facilityandequipmentoperatingconditions,in-processcontrols,finishedproductspecification,andtheassociatedmethodsandfrequencyofmonitoringandcontrol.

污染控制策略（CCS)-來自于現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝?yán)斫?，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，所計劃的一套對微生物、熱源和微粒的控制。這些控制包括與原料藥、輔料、藥品的物料和組分、設(shè)施和設(shè)備操作條件、過程控制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的參數(shù)和屬性，以及相關(guān)的監(jiān)測和控制的方法及頻次。

因此，污染控制策略CCS，是無菌產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)量相關(guān)的一整套對微粒、熱源和微生物污染的控制措施和方法的綜合。

在指南正文中，共有36處提到了CCS。分別是：

2.3，要求實施CCS，規(guī)定所有關(guān)鍵控制點，評估所有控制（設(shè)計、程序、技術(shù)和組織）的效果，監(jiān)控與污染相關(guān)的管理措施。要求CCS定期更新，持續(xù)改進(jìn)生產(chǎn)和控制方法。2.5，提出了開發(fā)CCS要考慮和包含的所有因素。2.6，要求考慮污染控制及生命周期，持續(xù)定期回顧更新。3.1，要求在風(fēng)險管理的基礎(chǔ)上開發(fā)CCS。4.3，4.12，4.16，4.22，4.23，4.32，4.34，從設(shè)施的各個方面要求考慮CCS，包括RABS和隔離器的應(yīng)用、物料氣閘和物料傳遞控制消毒、壓差指示、隔離器的消毒和背景環(huán)境級別、手套更換頻次、單向流的風(fēng)速、BCD級的風(fēng)速等。5.1，提出詳細(xì)的、書面的設(shè)備設(shè)計（包括工藝和儀表圖）是CCS持續(xù)回顧的一部分，并應(yīng)保持更新。6.1，6.13，6.23，提出了公用系統(tǒng)中對質(zhì)量有影響的部分的風(fēng)險評估是CCS的一部分，對于水系統(tǒng)的持續(xù)監(jiān)控、取樣程序應(yīng)反映出CCS的要求，以及真空和冷卻系統(tǒng)的定期清潔和消毒應(yīng)在CCS中考慮。7.10，7.14，提出了人員及其裝備對于CCS的影響的考慮。例如，如果需要移動電話裝備的話，它的消毒和清潔；如果CD級從事的活動有污染風(fēng)險的話，戴手套等。8.8，8.9，8.82，8.96，8.101，8.107，8.110，8.112，8.119，8.122，提到了在無菌生產(chǎn)過程中的各種過程對于CCS的考慮，要求CCS規(guī)定無菌制備工藝的風(fēng)險控制和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控要求和效果審核。密封系統(tǒng)、除菌過濾系統(tǒng)、連續(xù)生產(chǎn)、FFS、凍干過程、完整性、SUS系統(tǒng)等。9.1，9.4，9.15，9.20，9.24，9.33，9.38，提出了在環(huán)境活性和非活性微粒監(jiān)控過程中，以及在無菌工藝模擬過程中與CCS相關(guān)的考慮。10.2，10.7，提出了在無菌產(chǎn)品的質(zhì)量控制QC活動過程中要考慮的CCS，如建立物料和中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，以及對有效期很短無法進(jìn)行產(chǎn)品無菌檢查后才能出廠放行的產(chǎn)品的CCS考慮。

2.CCS應(yīng)該在我們的文件體系中的哪個位置？

根據(jù)對于CCS的理解，CCS在我們的文件體系中，應(yīng)該屬于一個主文件的性質(zhì)。它是一些相關(guān)的SOP、驗證、確認(rèn)文件的基礎(chǔ)，而那些文件的更新、數(shù)據(jù)的分析等，又反過來影響CCS的內(nèi)容，需要定期進(jìn)行審核、評價和更新。

CCS應(yīng)該是一個或多個文件，而且內(nèi)容非常龐大，建議以生產(chǎn)線為單位去編寫自己企業(yè)的CCS，比如，某個生產(chǎn)車間，所生產(chǎn)的一個或多個產(chǎn)品，形成一個CCS文件。為什么建議一個車間的在一起呢？因為它們的廠房設(shè)施、設(shè)備、人員方面基本一致，工藝過程也基本類似。

所以，根據(jù)各個企業(yè)的不同情況，首先，將CCS文件放在你們的主文件的框架目錄下。然后，根據(jù)自己的情況，設(shè)計一個或多個CCS文件，如：***車間污染控制策略***車間***產(chǎn)品污染控制策略

需要注意的是：同一個車間如果生產(chǎn)不同的產(chǎn)品，即使你把不同的產(chǎn)品分別放在不同的污染控制策略文件中，在一個產(chǎn)品的污染控制策略中，也要分析和評估其它共線產(chǎn)品的干預(yù)操作等對本產(chǎn)品的污染控制的影響。

此外，污染控制策略文件，特定指的是三類污染的控制：微生物、微粒、熱源。其它活性物質(zhì)的化學(xué)殘留的污染控制，并不在這個范圍內(nèi)，那個通過清潔驗證去證明就可以了。但是，清潔方法在去除化學(xué)物質(zhì)殘留方面雖然不在污染控制策略文件的范圍中，清潔方法同時也在去除微粒、微生物和熱源，這些，是要在污染控制策略中做考慮的。

3.CCS的內(nèi)容及框架組成

在指南2.5中，提到了污染控制策略CCS要考慮的因素包括但不限于：工藝和車間設(shè)計設(shè)施和設(shè)備人員公用系統(tǒng)原料控制，包括中控產(chǎn)品包裝和密封供應(yīng)商批準(zhǔn)（特別指與污染控制相關(guān)的供應(yīng)商，如組分部件委外滅菌的，以及直接接觸產(chǎn)品的部件的供應(yīng)商）委外的服務(wù)，如果有的話工藝風(fēng)險評估工藝驗證預(yù)防性維護(hù)清潔消毒監(jiān)控系統(tǒng)趨勢以上的綜合

結(jié)合CCS的定義（來自于現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝?yán)斫?，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，所計劃的一套對微生物、熱源和微粒的控制），一個完整的CCS文件，它的內(nèi)容框架，建議包括以下五個部分：基本信息風(fēng)險評估控制策略效果評價相關(guān)文件

以下我們來分別講述這幾個部分：

4.基本信息

上次的推文中，我們建議每個無菌車間編寫一套CCS文件。因為無論你是專線生產(chǎn)還是共線生產(chǎn)，在這個車間里，廠房、設(shè)備、公用系統(tǒng)、人員等的基本情況是一樣的或基本類似的。

基本信息這個模塊，是為后面的風(fēng)險評估做基礎(chǔ)的。在基本信息這個部分，我們需要描述的是：我們所建立的這個CCS，是對于哪個車間生產(chǎn)線來建立的。

車間的基本情況：車間布局，潔凈級別設(shè)計及潔凈區(qū)分布，人流物流傳遞、現(xiàn)場的報警系統(tǒng)、廠房的相關(guān)驗證/確認(rèn)情況。不需要全部詳細(xì)描述，寫重點內(nèi)容及結(jié)論，可以用列清單的形式鏈接到相關(guān)的文件中。

設(shè)備的基本情況：車間的關(guān)鍵設(shè)備的基本情況（從哪里到哪里是密閉系統(tǒng)、滅菌設(shè)備的基本情況及監(jiān)控、滅菌后部件的傳遞如果是通過設(shè)備的話，這個傳遞設(shè)備的基本情況，密閉系統(tǒng)的完整性控制情況、除菌過濾系統(tǒng)的情況等）。

產(chǎn)品的基本情況：在這個車間生產(chǎn)幾個產(chǎn)品？分別是哪些？基本的工藝路線是怎樣的？關(guān)鍵工藝控制點是什么（注意，這里的關(guān)鍵控制點，并不是產(chǎn)品工藝規(guī)程里的所有關(guān)鍵控制點，而是關(guān)注工藝中污染的關(guān)鍵控制點，比如，除菌過濾前的生物負(fù)載、除菌過濾器的完整性、滅菌包材的傳遞、分裝過程的環(huán)境條件控制、包裝過程的密封性保障等）。這里同樣不需要全部都詳細(xì)描述，寫重點內(nèi)容及結(jié)論，列清單鏈接文件。需要注意的是，如果共線生產(chǎn)的多個品種的工藝過程有差異，要描述出來，以便確定在后續(xù)的風(fēng)險評估中是分線來做還是按最差狀況來進(jìn)行評估。

人員的基本情況：分幾班，每班的最長工作時間，對人員資質(zhì)的要求，對人員操作的日常監(jiān)控情況、關(guān)鍵區(qū)域的人員管理（比如，最多幾個人？是否需要頻繁出入？出入過程的更衣和消毒、監(jiān)控等）。建立的相關(guān)控制文件，以清單鏈接。

公用系統(tǒng)的基本情況：HVAC的設(shè)置與報警、確認(rèn)與監(jiān)控，空氣過濾器的完整性測試情況，除菌過濾系統(tǒng)的情況，相關(guān)的水系統(tǒng)與產(chǎn)品工藝用水的情況、真空系統(tǒng)、氮氣或空氣系統(tǒng)。。。所有的基本情況描述，描述的重點都是現(xiàn)在的狀況及可能存在的風(fēng)險的考慮，以便為后續(xù)的風(fēng)險評估做基礎(chǔ)。

原料控制及中控的基本情況：原料（包括包材）中控制了哪些與污染相關(guān)的項目（比如，極易滋生微生物的原料，在潔凈條件下密閉出料，并在原料放行時和投料時進(jìn)行生物負(fù)載的檢測，比如，包材在滅菌前使用純化水和注射用水如何清洗以降低微生物、微粒和熱源的負(fù)載到什么程度）。

產(chǎn)品包裝和密封的基本情況：也可以在產(chǎn)品工藝的基本情況中一起進(jìn)行描述，也可以單列，重點是包裝過程的描述和對密封性的檢查確認(rèn)方法，以便分析存在的風(fēng)險。

供應(yīng)商的基本情況：這里主要寫使用外購的滅菌部件的話所涉及的供應(yīng)商，比如外購已滅菌的包材、外購已滅菌的消毒劑。列出來有哪些部件，這些供應(yīng)商如何管理，你們?nèi)绾握J(rèn)可他們提供的東西（供應(yīng)商審計？供應(yīng)商提供的工藝過程參數(shù)證明和檢驗報告書？你們自己的入廠抽檢？。。。）

委外的基本情況：如果有滅菌或清潔的過程是委外的，甚至包括環(huán)境清潔是委外的，這個管理的基本情況。

工藝的基本情況：這個建議和產(chǎn)品的基本情況合并在一起寫。單獨寫也可以。

工藝驗證的基本情況：這個不需要寫詳細(xì)的工藝驗證，更關(guān)注的是你的無菌工藝模擬，以及你的工藝驗證過程中與微粒、微生物、熱源控制相關(guān)的參數(shù)的驗證情況。這項也可以合并在產(chǎn)品的基本情況中。也就是說，產(chǎn)品的基本情況，包括產(chǎn)品、工藝過程、工藝驗證（及無菌工藝模擬）。

預(yù)防性維護(hù)的基本情況：講述哪些設(shè)備、設(shè)施是要在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行預(yù)防性維護(hù)的，多長時間進(jìn)行一次，如果進(jìn)行維護(hù)是否會破壞環(huán)境的潔凈度，如何進(jìn)行后續(xù)的處理等。

清潔消毒的基本情況：環(huán)境、關(guān)鍵區(qū)域、設(shè)備、人員清潔消毒的基本情況。這個部分也可以分別在廠房設(shè)施、設(shè)備、人員、公用系統(tǒng)的基本情況中做描述。

監(jiān)控系統(tǒng)的基本情況：目前建立了哪些監(jiān)控系統(tǒng)，這些系統(tǒng)監(jiān)控的參數(shù)、數(shù)據(jù)的取得、報警的處理等是怎樣的基本情況。注意，一些工藝參數(shù)的自動監(jiān)控（比如結(jié)晶溫度）不需要在這里描述，除非它的探頭造成了潛在的污染（不易清洗、滅菌后有殘液）。

趨勢的基本情況：目前建立了對哪些系統(tǒng)的趨勢分析（只是與微生物、微粒、熱源相關(guān)的控制系統(tǒng)），趨勢情況如何？在趨勢中發(fā)生的偏差及根源調(diào)查和處理的情況、CAPA的情況等。趨勢的基本情況同時也是【效果評價】框架下需要進(jìn)行匯總和回顧的內(nèi)容。

其它。

5.風(fēng)險評估

在基本信息中，我們分別對以下幾部分的基本信息進(jìn)行了描述，描述的重點在于了解這些模塊的基本情況，基于對硬件和軟件的了解和工藝過程的認(rèn)知，尤其是對潛在風(fēng)險的思考來進(jìn)行描述：

工藝和車間設(shè)計設(shè)施和設(shè)備人員公用系統(tǒng)原料控制，包括中控產(chǎn)品包裝和密封供應(yīng)商批準(zhǔn)（特別指與污染控制相關(guān)的供應(yīng)商，如組分部件委外滅菌的，以及直接接觸產(chǎn)品的部件的供應(yīng)商）委外的服務(wù)，如果有的話工藝風(fēng)險評估工藝驗證預(yù)防性維護(hù)清潔消毒監(jiān)控系統(tǒng)趨勢

有了基本信息以后，我們就可以進(jìn)行風(fēng)險評估了。風(fēng)險評估可以使用你們公司規(guī)定的任何適用的風(fēng)險評估工具，或多種工具的結(jié)合，比如魚骨圖+FMEA。

魚骨圖的主骨干是污染，側(cè)骨干是上面列的這些方面，更小的魚刺，根據(jù)自己公司的情況，盡可能考慮得更全面些。相關(guān)的風(fēng)險考慮點，也可以參考指南中的相關(guān)章節(jié)。在指南中提到了CCS的條款，我們列在了【怎么編寫污染控制策略】的推文【1】中。

使用FMEA，設(shè)定每個潛在的風(fēng)險/錯誤發(fā)生的可能性、影響的重要性、被檢測到的可能性三個要素的評分標(biāo)準(zhǔn)及認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，對每根魚刺進(jìn)行評估，風(fēng)險值大于認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)建立控制策略。

6.控制策略

將風(fēng)險評估里確定的所有控制策略匯總在一起，就形成了CCS的控制策略部分。

要注意的是：

1）每一項控制策略都來自于【風(fēng)險評估】（來源基礎(chǔ)），而該風(fēng)險的評估又來源于【基本信息】相應(yīng)的“魚骨頭”上的“魚刺”。當(dāng)魚變了，魚骨變了，魚刺也會相應(yīng)變化，控制策略可能也就需要更新了。

2）每一項控制策略，都要有相應(yīng)的文件數(shù)據(jù)支持，如果文件和數(shù)據(jù)還沒有建立，要有責(zé)任人和完成時限。

也就是說：控制策略基于風(fēng)險評估，落地于實施的文件和數(shù)據(jù)。

7.效果評價

在CCS文件的這個部分，要規(guī)定對策略中的哪些數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢分析或評價，誰來負(fù)責(zé)這個評價，多長時間評價一次，評價的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)是怎樣的。以及：當(dāng)實施了這些控制策略以后，根據(jù)得到的數(shù)據(jù)或結(jié)果，風(fēng)險評估部分的這個相應(yīng)的風(fēng)險，它的風(fēng)險值在控制后達(dá)到了多少？是否到了能夠認(rèn)可的程度？如果仍然不能認(rèn)可，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，并返回去修訂控制策略。

效果評價的所有內(nèi)容不需要全部都放在CCS文件里。在CCS文件里規(guī)定評價的內(nèi)容、頻次、責(zé)任人或部門、出現(xiàn)不良趨勢時的處理程序。此外，匯總上一評價階段的相關(guān)評價結(jié)果，以及對應(yīng)的文件/報告/記錄的編號即可。

效果評價認(rèn)可，則定期再評價；

效果評價不認(rèn)可，重新評估并更新控制策略，再評價；

相關(guān)的部分發(fā)生變更時，更新評估、控制策略、效果評價的相應(yīng)內(nèi)容。

8.相關(guān)文件

根據(jù)前面的描述，在【相關(guān)文件】這個部分，是一些文件的清