糖尿病口服降糖藥物治療XX98課件

糖尿病口服降糖藥物治療XX-9-82022/11/23糖尿病口服降糖藥物治療XX98糖尿病口服降糖藥物治療XX-9-82022/11/22糖尿病1內(nèi)容提要一、糖尿病概述二、糖尿病口服降糖藥物治療三、糖尿病藥物選擇注意事項

糖尿病口服降糖藥物治療XX98內(nèi)容提要一、糖尿病概述糖尿病口服降糖藥物治療XX982一、糖尿病概述糖尿病口服降糖藥物治療XX98一、糖尿病概述糖尿病口服降糖藥物治療XX983調(diào)查年份糖尿病患病率%腎功能衰竭首要因素(40%)心血管疾病和腦卒中（2–4倍）成年失明首要因素(30%)非創(chuàng)傷性截肢首要因素（15–40倍）NEnglJMed.2010Jun24;362(25):2433.危害嚴重:中國第3位致死性疾病患病率高:9.7%糖尿病亟待解決的公共健康難題一、糖尿病概述糖尿病口服降糖藥物治療XX98調(diào)查年份糖尿病患病率%腎功能衰竭首要因素心血管疾病和腦卒中成4

糖尿病病因?qū)W分類（WHO，1999）1.1型糖尿病A．免疫介導性：急發(fā)型和緩發(fā)型B．特發(fā)性2.2型糖尿病3.其他特殊類型糖尿病A．胰島細胞功能基因缺陷B．胰島素作用的基因缺陷C．胰腺外分泌疾病D．內(nèi)分泌疾病E．藥物及化學制劑所致的糖尿病F．感染G．不常見的免疫介導性糖尿病H．其他與糖尿病相關(guān)的遺傳綜合癥4．妊娠期糖尿病其中最多見的為2型糖尿病，占90%以上糖尿病口服降糖藥物治療XX98

糖尿病病因?qū)W分類（WHO，1999）其中最多見的為2型52型糖尿病的病理生理高血糖肝臟

胰島素不足糖輸出過多胰島素抵抗(葡萄糖攝取減少)胰腺肌肉和脂肪過多胰高糖素胰島胰島素減少胰島素減少α細胞產(chǎn)生過多胰高糖素β細胞產(chǎn)生胰島素減少糖尿病口服降糖藥物治療XX982型糖尿病的病理生理高血糖肝臟胰島素不足糖輸出過多胰島素抵6遺傳因素環(huán)境因素胰島素受體或受體后缺陷肝細胞缺陷胰島β細胞缺陷組織利用葡萄糖減少肝糖原沉積減少肝糖輸出增多胰島素相對不足或異常血糖升高胰島素抵抗2型糖尿病2型糖尿病主要發(fā)病機制核心因素：胰島β細胞功能受損糖尿病口服降糖藥物治療XX98遺傳環(huán)境胰島素受體或肝細胞缺陷胰島β細胞缺陷組織利7胰島β細胞功能狹義:β細胞受葡萄糖刺激，引起胰島素分泌維持血糖水平穩(wěn)定的能力廣義:β細胞受各種刺激，引起胰島素分泌維持血糖水平穩(wěn)定的能力糖尿病口服降糖藥物治療XX98胰島β細胞功能狹義:β細胞受葡萄糖刺激，引起胰島素分泌維持8正確理解胰島細胞功能β細胞對血糖變化反應(yīng)力度的能力胰島素的量β細胞對血糖變化反應(yīng)速度的能力分泌相出現(xiàn)的時間β細胞脈沖性分泌的能力高頻分泌脈沖的幅度、頻率及規(guī)律性糖尿病口服降糖藥物治療XX98正確理解胰島細胞功能β細胞對血糖變化反應(yīng)力度的能力糖尿病口9β細胞功能受損的原因與機制遺傳背景缺陷多基因胰島素分泌損害β細胞發(fā)育不良高糖毒性胰淀素和甘油三酯沉積胰島素抵抗持續(xù)壓力炎癥因子高脂毒性β細胞自身胰島素抵抗β細胞由代償?shù)绞Т鷥數(shù)街饾u衰竭細胞凋亡糖尿病口服降糖藥物治療XX98β細胞功能受損的原因與機制遺傳背景缺陷高糖毒性胰島素抵抗炎癥102型糖尿病自然病程

餐后血糖空腹血糖胰島素抵抗胰島素分泌血漿葡萄糖水平相應(yīng)的細胞功能126mg/dL患糖尿病的年數(shù)糖尿病口服降糖藥物治療XX982型糖尿病自然病程

餐后血糖空腹血糖胰島素抵抗胰島素分泌血漿11二、糖尿病口服降糖藥物治療糖尿病口服降糖藥物治療XX98二、糖尿病口服降糖藥物治療糖尿病口服降糖藥物治療XX9812中國2型糖尿病的控制目標目標值目標值血糖（mmol/L）

空腹3.9～7.2

非空腹＜10.0LDL-C（mmol/L）無冠心?。?.6合并冠心病

＜1.8HbA1c(%)＜7尿蛋白/肌酐（mg/mmol）男性

＜2.5女性

＜3.5血壓(mmHg)＜130/80體重指數(shù)（BMI，kg/m2）＜24HDL-C（mmol/L）男性＞1.0

女性＞1.3尿蛋白排泄率

＜20(mg/min)TG（mmol/L）

＜1.7主動有氧活動(分鐘/周)≥1502010《中國2型糖尿病防治指南》糖尿病口服降糖藥物治療XX98中國2型糖尿病的控制目標2010《中國2型糖尿病防治指南》糖13高血糖的管理糖尿病教育血糖監(jiān)測飲食治療運動治療口服降糖藥物胰島素2010《中國2型糖尿病防治指南》糖尿病口服降糖藥物治療XX98高血糖的管理糖尿病教育血糖監(jiān)測飲食治療運動治療口服降糖藥物胰14糖尿病的營養(yǎng)治療和運動治療是控制2型糖尿病高血糖的根本措施。在上述措施不能控制血糖達標時，應(yīng)及時采用包括口服藥物治療在內(nèi)的藥物治療措施。2010《中國2型糖尿病防治指南》

糖尿病口服降糖藥物治療XX98糖尿病的營養(yǎng)治療和運動治療是控制2型糖尿病高血糖的根本措施。15國際指南推薦

生活方式干預不達標時應(yīng)積極采取藥物干預《IDF2型糖尿病預防共識》：當單獨采取生活方式干預無法達到預期體重和血糖控制目標時，采取藥物干預措施?！禔CE/AACE糖尿病前期診斷與治療共識》：對高危糖尿病前期人群,單純生活方式干預不能控制血糖惡化時，可考慮進行藥物干預?！禔DA糖尿病治療指南》：所有糖尿病前期人群進行生活方式干預，對高危人群可用藥物干預。1.GarberAJ,etal.EndocrinePractice.2008;14(7):933-46.2.JClinEndocrinolMetab,2008;93(10):3671–3689.3.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2010;33Suppl1:S11-61.糖尿病口服降糖藥物治療XX98國際指南推薦

生活方式干預不達標時應(yīng)積極采取藥物干預《IDF162010《中國2型糖尿病防治指南》如血糖控制不達標(HbA1c>7.0%)，則進入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑二甲雙胍胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑基礎(chǔ)胰島素或預混胰島素胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素或每日3次預混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素或預混胰島素胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑GLP-1受體激動劑一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療生活方式干預2型糖尿病治療路徑糖尿病口服降糖藥物治療XX982010《中國2型糖尿病防治指南》如血糖控制不達標17雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素天生我材必有用！每種降糖藥都有其存在的必要性?。ㄒ唬┨悄虿〉目诜堤撬幬锓诸愄悄虿】诜堤撬幬镏委焁X98雙胍類天生我材必有用！（一）糖尿病的口服降糖藥物分類糖尿病口18（二）各類口服降糖藥的作用部位↑格列奈類↑磺脲類↑腸促胰素胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制劑

腸道高血糖肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↓腸促胰素↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑糖尿病口服降糖藥物治療XX98（二）各類口服降糖藥的作用部位↑格列奈類胰腺胰島素分泌受損葡19（三）降糖藥物解析雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素糖尿病口服降糖藥物治療XX98（三）降糖藥物解析雙胍類糖尿病口服降糖藥物治療XX9820雙胍類：作用機制和適應(yīng)證1、作用機制激活周圍組織的AMP蛋白激酶(AMPK)活性改善胰島素的信號轉(zhuǎn)導，減輕胰島素抵抗增加基礎(chǔ)狀態(tài)下葡萄糖的無氧酵解和利用抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出增加骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的氧化和代謝糖尿病口服降糖藥物治療XX98雙胍類：作用機制和適應(yīng)證1、作用機制激活周圍組織的AMP蛋白21雙胍類：作用機制和適應(yīng)證

T2DM：肥胖/超重的患者，首選藥物；

T2DM：非肥胖/超重的患者，磺脲類降糖藥失效者與雙胍類聯(lián)合用藥，可能獲得良效；T1DM患者：改善胰島素敏感性，減少胰島素用量;IGT患者：延緩糖耐量低減（IGT）向糖尿病發(fā)展。2、適應(yīng)證糖尿病口服降糖藥物治療XX98雙胍類：作用機制和適應(yīng)證T2DM：肥胖/超重的患者，首選藥22雙胍類常見不良反應(yīng)乳酸酸中毒

維生素B12吸收不良，但極少引起貧血發(fā)生率30％，血清VB12下降29％維生素B12和葉酸缺乏未糾正者禁用消化道反應(yīng)常見，發(fā)生率5－20％金屬味、厭食、腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹等小劑量開始，逐漸加量可使癥狀減輕體重減輕潘長玉主編《Joslin糖尿病學》14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007.是雙胍類最嚴重的不良反應(yīng)糖尿病口服降糖藥物治療XX98雙胍類常見不良反應(yīng)乳酸酸中毒潘長玉主編《Joslin糖尿病學23

準備進行血管內(nèi)造影檢查的患者需在造影前后的48小時內(nèi)暫停服用二甲雙胍，只有在腎功能再次評估結(jié)果為正常后才可繼續(xù)服用急性腎功能不全血管內(nèi)注射碘劑造影乳酸性酸中毒二甲雙胍二甲雙胍注意事項：

血管內(nèi)造影前后48小時暫停服用二甲雙胍血管內(nèi)含碘造影劑：泛影普胺、優(yōu)維顯、歐乃派克等血管內(nèi)造影：冠狀動脈造影、經(jīng)靜脈腎盂造影等糖尿病口服降糖藥物治療XX98準備進行血管內(nèi)造影檢查的患者需在造影24嚴重腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌酐清除率<60ml/min二甲雙胍注意事項：

嚴重腎功能不全患者禁用二甲雙胍禁用二甲雙胍糖尿病口服降糖藥物治療XX98嚴重腎功能不全二甲雙胍以原形二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒血25嚴重肝功能不全乳酸主要在肝臟進行有氧代謝血中乳酸增加乳酸性酸中毒二甲雙胍注意事項：

嚴重肝功能不全患者禁用二甲雙胍禁用二甲雙胍糖尿病口服降糖藥物治療XX98嚴重肝功能不全乳酸主要在肝臟血中乳酸增加乳酸性酸中毒二甲雙胍26二甲雙胍注意事項：

心血管禁忌EurHeartJ2007;28:88-136.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.嚴重心肺疾病患者慎用——2007年ESC/EASD糖尿病指南心衰患者禁用——2007年ADA糖尿病指南缺血缺氧乳酸堆積糖尿病口服降糖藥物治療XX98二甲雙胍注意事項：

心血管禁忌EurHeartJ20027二甲雙胍其他注意事項不推薦孕婦使用，哺乳期婦女應(yīng)慎用65歲以上老年患者慎用不推薦80歲以上的患者使用與速尿、西咪替丁合用，血藥濃度增加地高辛等可能與二甲雙胍競爭腎小管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，二者合用時應(yīng)密切監(jiān)測腎功能二甲雙胍可增加華法令的抗凝作用糖尿病口服降糖藥物治療XX98二甲雙胍其他注意事項不推薦孕婦使用，哺乳期婦女應(yīng)慎用糖尿病口28二甲雙胍乳酸性酸中毒是嚴重不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)最常見血管內(nèi)造影前后48小時暫停服用嚴重肝功能不全患者禁用嚴重腎功能不全患者禁用嚴重心肺疾病患者慎用心衰患者禁用小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療XX98二甲雙胍乳酸性酸中毒是嚴重不良反應(yīng)小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療29（三）降糖藥物解析雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素糖尿病口服降糖藥物治療XX98（三）降糖藥物解析雙胍類糖尿病口服降糖藥物治療XX9830

磺脲類藥物的作用機制

1.對胰島的作用——刺激胰島素分泌

與β細胞膜上SU-R結(jié)合→抑制H+-K+-ATP酶,關(guān)閉K+通道→K+外流減少,β-cell膜除極→Ca2+通道開放,Ca2+內(nèi)流→INS分泌顆粒外排→INS分泌增加

故降糖作用有賴于存在相當數(shù)量有功能的胰島β細胞

2.胰外降血糖作用

改善胰島素受體和（或）受體后缺陷，增強靶組織(肝、骨骼肌、脂肪)細胞對胰島素的敏感性糖尿病口服降糖藥物治療XX98磺脲類藥物的作用機制1.對胰島的作用——刺激胰島素分31磺脲類藥物非肥胖的2型糖尿病的首選（臨床選擇用藥依據(jù)各種藥物的排泄途徑、作用起效時間及持續(xù)時間）可與其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用在下列情況下不宜使用a.1型糖尿病b.妊娠或哺乳期c.肝功能不全d.有嚴重感染、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)適應(yīng)證糖尿病口服降糖藥物治療XX98磺脲類藥物非肥胖的2型糖尿病的首選（臨床選擇用藥依據(jù)各種藥物32促泌劑↑胰島β細胞分泌胰島素↑↑促進腎臟或肝臟功能不全年紀較大低血糖磺脲類藥物不良反應(yīng)——低血糖營養(yǎng)不良身體狀態(tài)有改變患者腎上腺功能減退癥垂體功能減退癥患者不按時用餐血糖下降慎用促泌劑糖尿病口服降糖藥物治療XX98促泌劑↑胰島β細胞分泌胰島素↑↑促進腎臟或肝臟功能不全低血糖33磺脲類藥物其他的不良反應(yīng)過敏反應(yīng)—藥疹（不常見，較輕）血液學異常：溶血性貧血，血小板減少，粒細胞缺乏肝功能異常（偶見）體重增加糖尿病口服降糖藥物治療XX98磺脲類藥物其他的不良反應(yīng)過敏反應(yīng)—藥疹（不常見，較輕）糖尿病34磺脲類藥物低血糖是嚴重不良反應(yīng)體重增加常見肝功能不全患者禁用腎功能不全患者禁用小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療XX98磺脲類藥物低血糖是嚴重不良反應(yīng)小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療XX35去極化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈類的作用機制格列奈類Kir6.2SUR1磺脲類SUR1Kir6.2胰島素分泌糖尿病口服降糖藥物治療XX98去極化Ca++K+140KdCa++65Kd36藥物種類瑞格列奈：苯甲酸衍生物那格列奈：D-苯丙氨酸衍生物米格列奈:雙-2-芐基-3-順式全氫異吲哚作用有效降低T2DM患者的餐后血糖刺激胰島素的早期分泌吸收快、起效快、排泄快、消失快格列奈類糖尿病口服降糖藥物治療XX98藥物種類格列奈類糖尿病口服降糖藥物治療XX9837

格列奈類的適應(yīng)證和禁忌證適應(yīng)證：T2DM早期以餐后高血糖為主的階段格列奈類禁忌證或不適應(yīng)證：嚴重并發(fā)癥、T1DM、兒童、手術(shù)、孕婦、過敏糖尿病口服降糖藥物治療XX98格列奈類的適應(yīng)證和禁忌證適應(yīng)證：T2DM早期38

格列奈類的不良反應(yīng)過敏反應(yīng)—藥疹（不常見，較輕）體重增加低血糖糖尿病口服降糖藥物治療XX98格列奈類的不良反應(yīng)過敏反應(yīng)—藥疹（不常見，較39（三）降糖藥物解析雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素糖尿病口服降糖藥物治療XX98（三）降糖藥物解析雙胍類糖尿病口服降糖藥物治療XX9840-糖苷酶抑制劑的作用機制競爭性地與-糖苷酶相結(jié)合，阻止碳水化合物在小腸上部的消化和吸收。使未能在小腸上部消化的碳水化合物繼續(xù)在小腸下部中被逐步消化和吸收，延緩其吸收速度。糖尿病口服降糖藥物治療XX98-糖苷酶抑制劑的作用機制競爭性地與-糖苷酶相結(jié)合，阻止碳41-糖苷酶抑制劑特點：極少吸收入血僅1％－2％的活性制劑經(jīng)腸道吸收入血幾乎不經(jīng)腎臟排泄，對肝、腎影響小輕、中度肝、腎損傷的患者無需調(diào)整劑量與其他藥物的相互作用較少糖尿病口服降糖藥物治療XX98-糖苷酶抑制劑特點：極少吸收入血僅1％－2％的活性制劑經(jīng)腸42-糖苷酶抑制劑：適應(yīng)證配合飲食控制，用于2型糖尿病IGT人群中國藥監(jiān)局于2002年正式批準增加IGT適應(yīng)證是全球唯一被批準用于干預IGT的降糖藥物《內(nèi)分泌學》2004人民衛(wèi)生出版社糖尿病口服降糖藥物治療XX98-糖苷酶抑制劑：適應(yīng)證配合飲食控制，用于《內(nèi)分泌學》20043低血糖發(fā)生次數(shù)P<0.001n=8286250255075100預混人胰島素

預混人胰島素+-糖苷酶抑制劑沈云峰.實用臨床醫(yī)學2004;5;6:7-9.-糖苷酶抑制劑與胰島素合用可減少低血糖發(fā)生糖尿病口服降糖藥物治療XX98低血糖發(fā)生次數(shù)P<0.001n=8286250255075144-糖苷酶抑制劑不良反應(yīng)

碳水化合物短鏈脂肪酸+氣體細菌厭氧發(fā)酵丁酸乙酸丙酸甲烷CO2H290-97%被吸收排出胃腸脹氣結(jié)腸胃腸道不良反應(yīng)糖尿病口服降糖藥物治療XX98-糖苷酶抑制劑不良反應(yīng)

碳水化合物細菌厭氧發(fā)酵丁酸甲烷9045-糖苷酶抑制劑的注意事項與其他藥物聯(lián)用時，若出現(xiàn)急性低血糖，不宜使用蔗糖，而應(yīng)該使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng)原因：-糖苷酶抑制劑可使蔗糖分解為果糖和葡萄糖的速度更加緩慢糖尿病口服降糖藥物治療XX98-糖苷酶抑制劑的注意事項與其他藥物聯(lián)用時，若出現(xiàn)急性低血糖46-糖苷酶抑制劑極少吸收入血不良反應(yīng)輕微常見不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)輕、中度肝腎損傷的患者無需調(diào)整劑量無心血管禁忌降低心血管事件發(fā)生風險安全性最佳，是唯一擁有IGT適應(yīng)證的藥物小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療XX98-糖苷酶抑制劑極少吸收入血小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療XX947（三）降糖藥物解析雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素糖尿病口服降糖藥物治療XX98（三）降糖藥物解析雙胍類糖尿病口服降糖藥物治療XX9848PPARRXRPPAR激動劑基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA增加對胰島素的反應(yīng)

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.噻唑烷二酮類（TZD）的作用機制糖尿病口服降糖藥物治療XX98PPARRXRPPAR激動劑基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA增加49適應(yīng)證

胰島素抵抗為突出表現(xiàn)的T2DM患者，即肥胖/超重的T2DM患者。

1.單獨使用：療效略遜二甲雙胍和磺脲類(SU)。

2.與SU聯(lián)用:可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖。

3.與雙胍類聯(lián)用：兩者合用顯示良好的效果。

4.與胰島素聯(lián)用：在進一步降低血糖的同時，減少外源性胰島素的用量。但增加體重和水鈉潴留！噻唑烷二酮類糖尿病口服降糖藥物治療XX98適應(yīng)證胰島素抵抗為突出表現(xiàn)的T2DM患者，即肥50TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留機制不明血管擴張直接血管活性效應(yīng)毛細血管內(nèi)皮細胞通透性可能原因11.DiabetesCare2006;29:581–587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.水腫和體重增加加重心衰風險水腫患者慎用有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHA分級Ⅰ、Ⅱ級密切監(jiān)測心功能NYHAⅢ、Ⅳ級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留糖尿病口服降糖藥物治療XX98TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留機制不明血管擴張直接血管活性效應(yīng)51TZD的不良反應(yīng)

——體重增加水鈉潴留干細胞脂肪細胞脂肪組織增加體重增加TZD＋潘長玉主編《Joslin糖尿病學》14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007糖尿病口服降糖藥物治療XX98TZD的不良反應(yīng)

——體重增加水鈉52

雖然羅格列酮和匹格列酮沒有表現(xiàn)出明顯的肝臟毒性，但TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害；在TZD使用前后應(yīng)定期檢查肝功能。TZD的不良反應(yīng)——肝臟毒性糖尿病口服降糖藥物治療XX98雖然羅格列酮和匹格列酮沒有表現(xiàn)出明顯的肝臟53羅格列酮注意事項：

——腎衰患者慎用TZD腎衰時的代謝不受影響，但是因為水鈉潴留，可使心衰風險增加YaleJ-F,etal.JAmSocNephrol16:S7–S10糖尿病口服降糖藥物治療XX98羅格列酮注意事項：

——腎衰患者慎用54羅格列酮注意事項

——心血管禁忌美國食品和藥物管理局宣布，2011年11月起全面下架因大幅增加服用者心臟病發(fā)作及卒中的風險備受爭議的文迪雅（馬來酸羅格列酮片）。文迪雅今后在美國只能用于兩類人群：無法通過使用其他藥物控制血糖的2型糖尿病患者目前正在使用文迪雅且效果良好的患者這些患者需要知道文迪雅的安全風險且愿意堅持服用。文迪雅（馬來酸羅格列酮片）下架糖尿病口服降糖藥物治療XX98羅格列酮注意事項

——心血管禁忌美國55噻唑烷二酮類肝毒性是嚴重不良反應(yīng)（曲格列酮）常見不良反應(yīng)是水鈉潴留增加心血管風險心衰患者禁用肝功能不全患者禁用腎功能不全患者慎用嚴重心臟疾病患者慎用小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療XX98噻唑烷二酮類肝毒性是嚴重不良反應(yīng)（曲格列酮）小結(jié)糖尿病口服降56（三）降糖藥物解析雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素糖尿病口服降糖藥物治療XX98（三）降糖藥物解析雙胍類糖尿病口服降糖藥物治療XX9857GLP-1和GIP:兩種主要的腸促胰素由回腸和結(jié)腸的L細胞釋放以葡萄糖依賴的方式刺激β細胞釋放胰島素抑制胃排空減少食物攝入和降低體重以葡萄糖依賴的方式抑制α細胞釋放胰高血糖素臨床前模型證實其有促進β細胞存活的作用由十二指腸的K細胞釋放以葡萄糖依賴的方式刺激β細胞釋放胰島素未能或輕度抑制胃排空對攝食和體重沒有明顯作用沒有抑制α細胞釋放胰高血糖素的作用臨床前模型證實其有促進β細胞存活的作用GLP-1GIPMeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18：587–606：DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.FarillaLetal.Endocrinology.2003;144：5149–5158.GLP-1(胰高糖素樣肽1)GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)糖尿病口服降糖藥物治療XX98GLP-1和GIP:兩種主要的腸促胰素由回腸和結(jié)腸的L細胞58

腸促胰素的5種關(guān)鍵作用靶器官腸促胰素的5種作用1-4腸促胰素的關(guān)鍵臨床效應(yīng)4增強葡萄糖依賴的胰島素分泌

持續(xù)血糖控制減輕體重低血糖風險低促進胰島細胞增殖、減少凋亡恢復1相胰島素反應(yīng)延緩胃排空減少食物攝入，增加飽腹感*抑制胰高糖素，降低肝糖輸出KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.2.NielsenLL,etal.RegulPept.2004;117:773.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997.4.BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.2006;8:436

*Thiseffectispostulatedtobemediatedthroughthecentralnervoussystem.糖尿病口服降糖藥物治療XX98腸促胰素的5種關(guān)鍵作用靶器官腸促胰素的5種作用1-4腸促胰59GLP-1受體激動劑的作用機制DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)進餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶GLP-1類似物糖尿病口服降糖藥物治療XX98GLP-1受體激動劑的作用機制DPP-IV=dipeptid60GLP-1受體激動劑艾塞那肽毒蜥屬動物唾液中分離用法：起始劑量5μg,皮下注射，2/日，持續(xù)一個月,第二個月開始10μg每次并一直保持在這個劑量。給藥時間為2頓主餐前1小時內(nèi)，無需根據(jù)進餐量或運動量調(diào)整劑量，無需額外監(jiān)測血糖半衰期2-4h利拉魯肽人GLP-1長效類似物，天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)上更換了一個氨基酸，并增加了一個16碳棕櫚酰側(cè)鏈，與人體天然GLP-1有97%的同源性，抗體產(chǎn)生很少。用法：起始劑量0.6mg，治療劑量1.2mg-1.8mg，一天一次，皮下注射半衰期11-15h糖尿病口服降糖藥物治療XX98GLP-1受體激動劑艾塞那肽毒蜥屬動物唾液中分離利拉魯肽人G61DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4，提高體內(nèi)GLP-1濃度，延長其作用時間刺激胰島β細胞增殖，抑制β細胞凋亡，促進胰島素分泌抑制胰高血糖素的釋放，降低胰高血糖素的濃度減緩胃的排空改善胰島素抵抗

糖尿病口服降糖藥物治療XX98DPP-4抑制劑糖尿病口服降糖藥物治療XX9862DPP-4抑制劑的作用機制DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)進餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4酶糖尿病口服降糖藥物治療XX98DPP-4抑制劑的作用機制DPP-IV=dipeptidyl63

二甲雙胍加用DPP-4抑制劑而非加用磺脲類藥物：低血糖及其后果為患者帶來高度危險的人群（老年人、特種職業(yè)者、獨居者）或患者不能耐受磺脲類藥物磺脲類藥物加用DPP-4抑制劑而非加用二甲雙胍：禁忌或不能耐受二甲雙胍的患者DPP-4抑制劑應(yīng)優(yōu)先于TZD類藥物使用：體重（進一步）增加會引起或加劇健康問題禁忌證存在患者不耐受或?qū)ZD藥物無響應(yīng)DPP-4抑制劑在英國NICE指南中的推薦NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.Type2diabetes:neweragentsforbloodglucosecontrolintype2diabetes.2009.(Clinicalguideline87.)糖尿病口服降糖藥物治療XX98DPP-4抑制劑在英國NICE指南中的推薦Natio64腸促胰素類胃腸道反應(yīng)是常見不良反應(yīng)（GLP-1RA）腎功能不全患者減少藥物用量腸促胰素可單獨使用，或聯(lián)合其他口服藥物使用可有效減輕體重（GLP-1RA）低血糖風險低小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療XX98腸促胰素類胃腸道反應(yīng)是常見不良反應(yīng)（GLP-1RA）小結(jié)糖尿65三、糖尿病藥物選擇注意事項糖尿病口服降糖藥物治療XX98三、糖尿病藥物選擇注意事項糖尿病口服降糖藥物治療XX9866三、糖尿病藥物選擇注意事項（一）1型糖尿病如何選藥首選胰島素治療每日胰島素多次注射胰島素泵治療世界上最小的戴泵者--5周大的嬰兒（英國）糖尿病口服降糖藥物治療XX98三、糖尿病藥物選擇注意事項（一）1型糖尿病如何選藥首選胰島素67階梯式強化治療RaccahDetal.DiabetesObesMetab2008;10(2):76-82.生活方式雙胍類α-糖苷酶抑制劑、增敏劑促泌劑腸促胰素胰島素替代基于胰島功能現(xiàn)狀的替代治療（二）2型糖尿病如何選藥糖尿病口服降糖藥物治療XX98階梯式強化治療RaccahDetal.Diabete68雙胍類、糖苷酶抑制劑及胰島素促泌劑均可互相聯(lián)用同類藥物之間不聯(lián)用雙胍類常與胰島素聯(lián)用胰島素促泌劑很少與胰島素合用（三）藥物的合理搭配糖尿病口服降糖藥物治療XX98雙胍類、糖苷酶抑制劑及胰島素促泌劑均（三）藥物的合理搭配糖尿69演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain3rew2022/11/23糖尿病口服降糖藥物治療XX98演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain3rew70糖尿病口服降糖藥物治療XX-9-82022/11/23糖尿病口服降糖藥物治療XX98糖尿病口服降糖藥物治療XX-9-82022/11/22糖尿病71內(nèi)容提要一、糖尿病概述二、糖尿病口服降糖藥物治療三、糖尿病藥物選擇注意事項

糖尿病口服降糖藥物治療XX98內(nèi)容提要一、糖尿病概述糖尿病口服降糖藥物治療XX9872一、糖尿病概述糖尿病口服降糖藥物治療XX98一、糖尿病概述糖尿病口服降糖藥物治療XX9873調(diào)查年份糖尿病患病率%腎功能衰竭首要因素(40%)心血管疾病和腦卒中（2–4倍）成年失明首要因素(30%)非創(chuàng)傷性截肢首要因素（15–40倍）NEnglJMed.2010Jun24;362(25):2433.危害嚴重:中國第3位致死性疾病患病率高:9.7%糖尿病亟待解決的公共健康難題一、糖尿病概述糖尿病口服降糖藥物治療XX98調(diào)查年份糖尿病患病率%腎功能衰竭首要因素心血管疾病和腦卒中成74

糖尿病病因?qū)W分類（WHO，1999）1.1型糖尿病A．免疫介導性：急發(fā)型和緩發(fā)型B．特發(fā)性2.2型糖尿病3.其他特殊類型糖尿病A．胰島細胞功能基因缺陷B．胰島素作用的基因缺陷C．胰腺外分泌疾病D．內(nèi)分泌疾病E．藥物及化學制劑所致的糖尿病F．感染G．不常見的免疫介導性糖尿病H．其他與糖尿病相關(guān)的遺傳綜合癥4．妊娠期糖尿病其中最多見的為2型糖尿病，占90%以上糖尿病口服降糖藥物治療XX98

糖尿病病因?qū)W分類（WHO，1999）其中最多見的為2型752型糖尿病的病理生理高血糖肝臟

胰島素不足糖輸出過多胰島素抵抗(葡萄糖攝取減少)胰腺肌肉和脂肪過多胰高糖素胰島胰島素減少胰島素減少α細胞產(chǎn)生過多胰高糖素β細胞產(chǎn)生胰島素減少糖尿病口服降糖藥物治療XX982型糖尿病的病理生理高血糖肝臟胰島素不足糖輸出過多胰島素抵76遺傳因素環(huán)境因素胰島素受體或受體后缺陷肝細胞缺陷胰島β細胞缺陷組織利用葡萄糖減少肝糖原沉積減少肝糖輸出增多胰島素相對不足或異常血糖升高胰島素抵抗2型糖尿病2型糖尿病主要發(fā)病機制核心因素：胰島β細胞功能受損糖尿病口服降糖藥物治療XX98遺傳環(huán)境胰島素受體或肝細胞缺陷胰島β細胞缺陷組織利77胰島β細胞功能狹義:β細胞受葡萄糖刺激，引起胰島素分泌維持血糖水平穩(wěn)定的能力廣義:β細胞受各種刺激，引起胰島素分泌維持血糖水平穩(wěn)定的能力糖尿病口服降糖藥物治療XX98胰島β細胞功能狹義:β細胞受葡萄糖刺激，引起胰島素分泌維持78正確理解胰島細胞功能β細胞對血糖變化反應(yīng)力度的能力胰島素的量β細胞對血糖變化反應(yīng)速度的能力分泌相出現(xiàn)的時間β細胞脈沖性分泌的能力高頻分泌脈沖的幅度、頻率及規(guī)律性糖尿病口服降糖藥物治療XX98正確理解胰島細胞功能β細胞對血糖變化反應(yīng)力度的能力糖尿病口79β細胞功能受損的原因與機制遺傳背景缺陷多基因胰島素分泌損害β細胞發(fā)育不良高糖毒性胰淀素和甘油三酯沉積胰島素抵抗持續(xù)壓力炎癥因子高脂毒性β細胞自身胰島素抵抗β細胞由代償?shù)绞Т鷥數(shù)街饾u衰竭細胞凋亡糖尿病口服降糖藥物治療XX98β細胞功能受損的原因與機制遺傳背景缺陷高糖毒性胰島素抵抗炎癥802型糖尿病自然病程

餐后血糖空腹血糖胰島素抵抗胰島素分泌血漿葡萄糖水平相應(yīng)的細胞功能126mg/dL患糖尿病的年數(shù)糖尿病口服降糖藥物治療XX982型糖尿病自然病程

餐后血糖空腹血糖胰島素抵抗胰島素分泌血漿81二、糖尿病口服降糖藥物治療糖尿病口服降糖藥物治療XX98二、糖尿病口服降糖藥物治療糖尿病口服降糖藥物治療XX9882中國2型糖尿病的控制目標目標值目標值血糖（mmol/L）

空腹3.9～7.2

非空腹＜10.0LDL-C（mmol/L）無冠心?。?.6合并冠心病

＜1.8HbA1c(%)＜7尿蛋白/肌酐（mg/mmol）男性

＜2.5女性

＜3.5血壓(mmHg)＜130/80體重指數(shù)（BMI，kg/m2）＜24HDL-C（mmol/L）男性＞1.0

女性＞1.3尿蛋白排泄率

＜20(mg/min)TG（mmol/L）

＜1.7主動有氧活動(分鐘/周)≥1502010《中國2型糖尿病防治指南》糖尿病口服降糖藥物治療XX98中國2型糖尿病的控制目標2010《中國2型糖尿病防治指南》糖83高血糖的管理糖尿病教育血糖監(jiān)測飲食治療運動治療口服降糖藥物胰島素2010《中國2型糖尿病防治指南》糖尿病口服降糖藥物治療XX98高血糖的管理糖尿病教育血糖監(jiān)測飲食治療運動治療口服降糖藥物胰84糖尿病的營養(yǎng)治療和運動治療是控制2型糖尿病高血糖的根本措施。在上述措施不能控制血糖達標時，應(yīng)及時采用包括口服藥物治療在內(nèi)的藥物治療措施。2010《中國2型糖尿病防治指南》

糖尿病口服降糖藥物治療XX98糖尿病的營養(yǎng)治療和運動治療是控制2型糖尿病高血糖的根本措施。85國際指南推薦

生活方式干預不達標時應(yīng)積極采取藥物干預《IDF2型糖尿病預防共識》：當單獨采取生活方式干預無法達到預期體重和血糖控制目標時，采取藥物干預措施?！禔CE/AACE糖尿病前期診斷與治療共識》：對高危糖尿病前期人群,單純生活方式干預不能控制血糖惡化時，可考慮進行藥物干預?！禔DA糖尿病治療指南》：所有糖尿病前期人群進行生活方式干預，對高危人群可用藥物干預。1.GarberAJ,etal.EndocrinePractice.2008;14(7):933-46.2.JClinEndocrinolMetab,2008;93(10):3671–3689.3.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2010;33Suppl1:S11-61.糖尿病口服降糖藥物治療XX98國際指南推薦

生活方式干預不達標時應(yīng)積極采取藥物干預《IDF862010《中國2型糖尿病防治指南》如血糖控制不達標(HbA1c>7.0%)，則進入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑二甲雙胍胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑基礎(chǔ)胰島素或預混胰島素胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素或每日3次預混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素或預混胰島素胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑GLP-1受體激動劑一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療生活方式干預2型糖尿病治療路徑糖尿病口服降糖藥物治療XX982010《中國2型糖尿病防治指南》如血糖控制不達標87雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素天生我材必有用！每種降糖藥都有其存在的必要性！（一）糖尿病的口服降糖藥物分類糖尿病口服降糖藥物治療XX98雙胍類天生我材必有用?。ㄒ唬┨悄虿〉目诜堤撬幬锓诸愄悄虿】?8（二）各類口服降糖藥的作用部位↑格列奈類↑磺脲類↑腸促胰素胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制劑

腸道高血糖肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↓腸促胰素↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑糖尿病口服降糖藥物治療XX98（二）各類口服降糖藥的作用部位↑格列奈類胰腺胰島素分泌受損葡89（三）降糖藥物解析雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素糖尿病口服降糖藥物治療XX98（三）降糖藥物解析雙胍類糖尿病口服降糖藥物治療XX9890雙胍類：作用機制和適應(yīng)證1、作用機制激活周圍組織的AMP蛋白激酶(AMPK)活性改善胰島素的信號轉(zhuǎn)導，減輕胰島素抵抗增加基礎(chǔ)狀態(tài)下葡萄糖的無氧酵解和利用抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出增加骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的氧化和代謝糖尿病口服降糖藥物治療XX98雙胍類：作用機制和適應(yīng)證1、作用機制激活周圍組織的AMP蛋白91雙胍類：作用機制和適應(yīng)證

T2DM：肥胖/超重的患者，首選藥物；

T2DM：非肥胖/超重的患者，磺脲類降糖藥失效者與雙胍類聯(lián)合用藥，可能獲得良效；T1DM患者：改善胰島素敏感性，減少胰島素用量;IGT患者：延緩糖耐量低減（IGT）向糖尿病發(fā)展。2、適應(yīng)證糖尿病口服降糖藥物治療XX98雙胍類：作用機制和適應(yīng)證T2DM：肥胖/超重的患者，首選藥92雙胍類常見不良反應(yīng)乳酸酸中毒

維生素B12吸收不良，但極少引起貧血發(fā)生率30％，血清VB12下降29％維生素B12和葉酸缺乏未糾正者禁用消化道反應(yīng)常見，發(fā)生率5－20％金屬味、厭食、腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹等小劑量開始，逐漸加量可使癥狀減輕體重減輕潘長玉主編《Joslin糖尿病學》14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007.是雙胍類最嚴重的不良反應(yīng)糖尿病口服降糖藥物治療XX98雙胍類常見不良反應(yīng)乳酸酸中毒潘長玉主編《Joslin糖尿病學93

準備進行血管內(nèi)造影檢查的患者需在造影前后的48小時內(nèi)暫停服用二甲雙胍，只有在腎功能再次評估結(jié)果為正常后才可繼續(xù)服用急性腎功能不全血管內(nèi)注射碘劑造影乳酸性酸中毒二甲雙胍二甲雙胍注意事項：

血管內(nèi)造影前后48小時暫停服用二甲雙胍血管內(nèi)含碘造影劑：泛影普胺、優(yōu)維顯、歐乃派克等血管內(nèi)造影：冠狀動脈造影、經(jīng)靜脈腎盂造影等糖尿病口服降糖藥物治療XX98準備進行血管內(nèi)造影檢查的患者需在造影94嚴重腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌酐清除率<60ml/min二甲雙胍注意事項：

嚴重腎功能不全患者禁用二甲雙胍禁用二甲雙胍糖尿病口服降糖藥物治療XX98嚴重腎功能不全二甲雙胍以原形二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒血95嚴重肝功能不全乳酸主要在肝臟進行有氧代謝血中乳酸增加乳酸性酸中毒二甲雙胍注意事項：

嚴重肝功能不全患者禁用二甲雙胍禁用二甲雙胍糖尿病口服降糖藥物治療XX98嚴重肝功能不全乳酸主要在肝臟血中乳酸增加乳酸性酸中毒二甲雙胍96二甲雙胍注意事項：

心血管禁忌EurHeartJ2007;28:88-136.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.嚴重心肺疾病患者慎用——2007年ESC/EASD糖尿病指南心衰患者禁用——2007年ADA糖尿病指南缺血缺氧乳酸堆積糖尿病口服降糖藥物治療XX98二甲雙胍注意事項：

心血管禁忌EurHeartJ20097二甲雙胍其他注意事項不推薦孕婦使用，哺乳期婦女應(yīng)慎用65歲以上老年患者慎用不推薦80歲以上的患者使用與速尿、西咪替丁合用，血藥濃度增加地高辛等可能與二甲雙胍競爭腎小管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，二者合用時應(yīng)密切監(jiān)測腎功能二甲雙胍可增加華法令的抗凝作用糖尿病口服降糖藥物治療XX98二甲雙胍其他注意事項不推薦孕婦使用，哺乳期婦女應(yīng)慎用糖尿病口98二甲雙胍乳酸性酸中毒是嚴重不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)最常見血管內(nèi)造影前后48小時暫停服用嚴重肝功能不全患者禁用嚴重腎功能不全患者禁用嚴重心肺疾病患者慎用心衰患者禁用小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療XX98二甲雙胍乳酸性酸中毒是嚴重不良反應(yīng)小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療99（三）降糖藥物解析雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素糖尿病口服降糖藥物治療XX98（三）降糖藥物解析雙胍類糖尿病口服降糖藥物治療XX98100

磺脲類藥物的作用機制

1.對胰島的作用——刺激胰島素分泌

與β細胞膜上SU-R結(jié)合→抑制H+-K+-ATP酶,關(guān)閉K+通道→K+外流減少,β-cell膜除極→Ca2+通道開放,Ca2+內(nèi)流→INS分泌顆粒外排→INS分泌增加

故降糖作用有賴于存在相當數(shù)量有功能的胰島β細胞

2.胰外降血糖作用

改善胰島素受體和（或）受體后缺陷，增強靶組織(肝、骨骼肌、脂肪)細胞對胰島素的敏感性糖尿病口服降糖藥物治療XX98磺脲類藥物的作用機制1.對胰島的作用——刺激胰島素分101磺脲類藥物非肥胖的2型糖尿病的首選（臨床選擇用藥依據(jù)各種藥物的排泄途徑、作用起效時間及持續(xù)時間）可與其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用在下列情況下不宜使用a.1型糖尿病b.妊娠或哺乳期c.肝功能不全d.有嚴重感染、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)適應(yīng)證糖尿病口服降糖藥物治療XX98磺脲類藥物非肥胖的2型糖尿病的首選（臨床選擇用藥依據(jù)各種藥物102促泌劑↑胰島β細胞分泌胰島素↑↑促進腎臟或肝臟功能不全年紀較大低血糖磺脲類藥物不良反應(yīng)——低血糖營養(yǎng)不良身體狀態(tài)有改變患者腎上腺功能減退癥垂體功能減退癥患者不按時用餐血糖下降慎用促泌劑糖尿病口服降糖藥物治療XX98促泌劑↑胰島β細胞分泌胰島素↑↑促進腎臟或肝臟功能不全低血糖103磺脲類藥物其他的不良反應(yīng)過敏反應(yīng)—藥疹（不常見，較輕）血液學異常：溶血性貧血，血小板減少，粒細胞缺乏肝功能異常（偶見）體重增加糖尿病口服降糖藥物治療XX98磺脲類藥物其他的不良反應(yīng)過敏反應(yīng)—藥疹（不常見，較輕）糖尿病104磺脲類藥物低血糖是嚴重不良反應(yīng)體重增加常見肝功能不全患者禁用腎功能不全患者禁用小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療XX98磺脲類藥物低血糖是嚴重不良反應(yīng)小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療XX105去極化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈類的作用機制格列奈類Kir6.2SUR1磺脲類SUR1Kir6.2胰島素分泌糖尿病口服降糖藥物治療XX98去極化Ca++K+140KdCa++65Kd106藥物種類瑞格列奈：苯甲酸衍生物那格列奈：D-苯丙氨酸衍生物米格列奈:雙-2-芐基-3-順式全氫異吲哚作用有效降低T2DM患者的餐后血糖刺激胰島素的早期分泌吸收快、起效快、排泄快、消失快格列奈類糖尿病口服降糖藥物治療XX98藥物種類格列奈類糖尿病口服降糖藥物治療XX98107

格列奈類的適應(yīng)證和禁忌證適應(yīng)證：T2DM早期以餐后高血糖為主的階段格列奈類禁忌證或不適應(yīng)證：嚴重并發(fā)癥、T1DM、兒童、手術(shù)、孕婦、過敏糖尿病口服降糖藥物治療XX98格列奈類的適應(yīng)證和禁忌證適應(yīng)證：T2DM早期108

格列奈類的不良反應(yīng)過敏反應(yīng)—藥疹（不常見，較輕）體重增加低血糖糖尿病口服降糖藥物治療XX98格列奈類的不良反應(yīng)過敏反應(yīng)—藥疹（不常見，較109（三）降糖藥物解析雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素糖尿病口服降糖藥物治療XX98（三）降糖藥物解析雙胍類糖尿病口服降糖藥物治療XX98110-糖苷酶抑制劑的作用機制競爭性地與-糖苷酶相結(jié)合，阻止碳水化合物在小腸上部的消化和吸收。使未能在小腸上部消化的碳水化合物繼續(xù)在小腸下部中被逐步消化和吸收，延緩其吸收速度。糖尿病口服降糖藥物治療XX98-糖苷酶抑制劑的作用機制競爭性地與-糖苷酶相結(jié)合，阻止碳111-糖苷酶抑制劑特點：極少吸收入血僅1％－2％的活性制劑經(jīng)腸道吸收入血幾乎不經(jīng)腎臟排泄，對肝、腎影響小輕、中度肝、腎損傷的患者無需調(diào)整劑量與其他藥物的相互作用較少糖尿病口服降糖藥物治療XX98-糖苷酶抑制劑特點：極少吸收入血僅1％－2％的活性制劑經(jīng)腸112-糖苷酶抑制劑：適應(yīng)證配合飲食控制，用于2型糖尿病IGT人群中國藥監(jiān)局于2002年正式批準增加IGT適應(yīng)證是全球唯一被批準用于干預IGT的降糖藥物《內(nèi)分泌學》2004人民衛(wèi)生出版社糖尿病口服降糖藥物治療XX98-糖苷酶抑制劑：適應(yīng)證配合飲食控制，用于《內(nèi)分泌學》200113低血糖發(fā)生次數(shù)P<0.001n=8286250255075100預混人胰島素

預混人胰島素+-糖苷酶抑制劑沈云峰.實用臨床醫(yī)學2004;5;6:7-9.-糖苷酶抑制劑與胰島素合用可減少低血糖發(fā)生糖尿病口服降糖藥物治療XX98低血糖發(fā)生次數(shù)P<0.001n=82862502550751114-糖苷酶抑制劑不良反應(yīng)

碳水化合物短鏈脂肪酸+氣體細菌厭氧發(fā)酵丁酸乙酸丙酸甲烷CO2H290-97%被吸收排出胃腸脹氣結(jié)腸胃腸道不良反應(yīng)糖尿病口服降糖藥物治療XX98-糖苷酶抑制劑不良反應(yīng)

碳水化合物細菌厭氧發(fā)酵丁酸甲烷90115-糖苷酶抑制劑的注意事項與其他藥物聯(lián)用時，若出現(xiàn)急性低血糖，不宜使用蔗糖，而應(yīng)該使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng)原因：-糖苷酶抑制劑可使蔗糖分解為果糖和葡萄糖的速度更加緩慢糖尿病口服降糖藥物治療XX98-糖苷酶抑制劑的注意事項與其他藥物聯(lián)用時，若出現(xiàn)急性低血糖116-糖苷酶抑制劑極少吸收入血不良反應(yīng)輕微常見不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)輕、中度肝腎損傷的患者無需調(diào)整劑量無心血管禁忌降低心血管事件發(fā)生風險安全性最佳，是唯一擁有IGT適應(yīng)證的藥物小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療XX98-糖苷酶抑制劑極少吸收入血小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療XX9117（三）降糖藥物解析雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素糖尿病口服降糖藥物治療XX98（三）降糖藥物解析雙胍類糖尿病口服降糖藥物治療XX98118PPARRXRPPAR激動劑基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA增加對胰島素的反應(yīng)

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.噻唑烷二酮類（TZD）的作用機制糖尿病口服降糖藥物治療XX98PPARRXRPPAR激動劑基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA增加119適應(yīng)證

胰島素抵抗為突出表現(xiàn)的T2DM患者，即肥胖/超重的T2DM患者。

1.單獨使用：療效略遜二甲雙胍和磺脲類(SU)。

2.與SU聯(lián)用:可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖。

3.與雙胍類聯(lián)用：兩者合用顯示良好的效果。

4.與胰島素聯(lián)用：在進一步降低血糖的同時，減少外源性胰島素的用量。但增加體重和水鈉潴留！噻唑烷二酮類糖尿病口服降糖藥物治療XX98適應(yīng)證胰島素抵抗為突出表現(xiàn)的T2DM患者，即肥120TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留機制不明血管擴張直接血管活性效應(yīng)毛細血管內(nèi)皮細胞通透性可能原因11.DiabetesCare2006;29:581–587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.水腫和體重增加加重心衰風險水腫患者慎用有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHA分級Ⅰ、Ⅱ級密切監(jiān)測心功能NYHAⅢ、Ⅳ級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留糖尿病口服降糖藥物治療XX98TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留機制不明血管擴張直接血管活性效應(yīng)121TZD的不良反應(yīng)

——體重增加水鈉潴留干細胞脂肪細胞脂肪組織增加體重增加TZD＋潘長玉主編《Joslin糖尿病學》14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007糖尿病口服降糖藥物治療XX98TZD的不良反應(yīng)

——體重增加水鈉122

雖然羅格列酮和匹格列酮沒有表現(xiàn)出明顯的肝臟毒性，但TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害；在TZD使用前后應(yīng)定期檢查肝功能。TZD的不良反應(yīng)——肝臟毒性糖尿病口服降糖藥物治療XX98雖然羅格列酮和匹格列酮沒有表現(xiàn)出明顯的肝臟123羅格列酮注意事項：

——腎衰患者慎用TZD腎衰時的代謝不受影響，但是因為水鈉潴留，可使心衰風險增加YaleJ-F,etal.JAmSocNephrol16:S7–S10糖尿病口服降糖藥物治療XX98羅格列酮注意事項：

——腎衰患者慎用124羅格列酮注意事項

——心血管禁忌美國食品和藥物管理局宣布，2011年11月起全面下架因大幅增加服用者心臟病發(fā)作及卒中的風險備受爭議的文迪雅（馬來酸羅格列酮片）。文迪雅今后在美國只能用于兩類人群：無法通過使用其他藥物控制血糖的2型糖尿病患者目前正在使用文迪雅且效果良好的患者這些患者需要知道文迪雅的安全風險且愿意堅持服用。文迪雅（馬來酸羅格列酮片）下架糖尿病口服降糖藥物治療XX98羅格列酮注意事項

——心血管禁忌美國125噻唑烷二酮類肝毒性是嚴重不良反應(yīng)（曲格列酮）常見不良反應(yīng)是水鈉潴留增加心血管風險心衰患者禁用肝功能不全患者禁用腎功能不全患者慎用嚴重心臟疾病患者慎用小結(jié)糖尿病口服降糖藥物治療XX98噻唑烷二酮類肝毒性是嚴重不良反應(yīng)（曲格列酮）小結(jié)糖尿病口服降126（三）降糖藥物解析雙胍類胰島素促分泌劑磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類腸促胰素糖尿病口服降糖藥物治療XX98（三）降糖藥物解析雙胍類糖尿病口服降糖藥物治療XX98127GLP-1和GIP:兩種主要的腸促胰素由回腸和結(jié)腸的L細胞釋放以葡萄糖依賴的方式刺激β細胞釋放胰島素抑制胃排空減少食物攝入和降低體重以葡萄糖依賴的方式抑制α細胞釋放胰高血糖素臨床前模型證實其有促進β細胞存活的作用由十二指腸的K細胞釋放以葡萄糖依賴的方式刺激β細胞釋放胰島素未能或輕度抑制胃排空對攝食和體重沒有明顯作用沒有抑制α細胞釋放胰高血糖素的作用臨床前模型證實其有促進β細胞存活的作用GLP-1GIPMeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18：587–606：DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.FarillaLetal.Endocrinology.2003;144：5149–5158.GLP-1(胰高糖素樣肽1)GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)糖尿病口服降糖藥物治療XX98GLP-1和GIP:兩種主要的腸促胰素由回腸和結(jié)腸的L細胞128

腸促胰素的5種關(guān)鍵作用靶器官腸促胰素的5種作用1-4腸促胰素的關(guān)鍵臨床效應(yīng)4增強葡萄糖依賴的胰島素分泌