藥物化學(xué)（全套課件）

藥物化學(xué)MedicinalChemistry課程內(nèi)容包括：第一章緒論第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝第四章新藥研究概論第五章鎮(zhèn)靜催眠藥第六章麻醉藥第七章抗帕金森病藥第八章心血管藥物第九章抗腫瘤藥物第十章抗菌藥等第十一章抗病毒藥等第一章緒論Introduction本章主要內(nèi)容：藥物化學(xué)的研究對(duì)象和任務(wù)藥物的分類和名稱藥物化學(xué)的歷史藥物化學(xué)的學(xué)習(xí)內(nèi)容和學(xué)習(xí)方法（一）藥物：通常是低相對(duì)分子質(zhì)量（100~500）的化學(xué)制品，可與生物體內(nèi)的大分子靶點(diǎn)結(jié)合而產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。具有預(yù)防、診斷、治療、調(diào)節(jié)機(jī)體功能的作用。一、藥物化學(xué)的研究對(duì)象和任務(wù)：（二）藥物化學(xué)：是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科。特點(diǎn)：綜合性、邊緣性、交叉性，專業(yè)基礎(chǔ)課。藥物化學(xué)與其他學(xué)科的關(guān)系相關(guān)學(xué)科在藥物化學(xué)發(fā)展史上所起的作用

藥物化學(xué)的建立是以近代化學(xué)和化學(xué)工業(yè)的建立為基礎(chǔ)，而其發(fā)展則受益于生物化學(xué)，生物物理理論有機(jī)化學(xué)及藥理學(xué)的發(fā)展,特別是近年來(lái)分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)、量子生物化學(xué)取得的一系列成果,使人們對(duì)機(jī)體的認(rèn)識(shí)從宏觀進(jìn)入到微觀的“分子水平”在藥物化學(xué)的發(fā)展史中,相關(guān)學(xué)科的影響是多方面的。1.化學(xué)化學(xué)藥物的出現(xiàn)是藥物化學(xué)發(fā)展史上的一大進(jìn)步,而化學(xué)藥物之所以出現(xiàn),又是由于染料化學(xué)和其他化學(xué)工業(yè)的發(fā)展。通過(guò)借鑒或直接應(yīng)用有機(jī)化學(xué)結(jié)構(gòu)理論和反應(yīng)機(jī)理,可以很好地解釋藥物分子同體內(nèi)生物大分子間的相互作用以及分析其構(gòu)效關(guān)系用量子化學(xué)的方法計(jì)算藥物分子的軌道參數(shù)能量和電荷密度,用物理化學(xué)和物理有機(jī)化學(xué)的方法分析能量過(guò)程和分子的軌道參數(shù),這些都已成為藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)的重要表達(dá)方式。2.醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)科學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)對(duì)評(píng)價(jià)藥物的活性安全性和在體內(nèi)的處置過(guò)程,提供了動(dòng)物模型

分子藥理學(xué)和分子生物化學(xué),則從分子水平上研究藥物的作用與過(guò)程,解析藥物與受體部位的相互作用。生理學(xué)和病理學(xué)的研究提示了正常組織與器官同病態(tài)的組織器官之間的結(jié)構(gòu)與功能的變化和差異,這種差異為合理地設(shè)計(jì)新藥,尤其是研制具有特異性選擇作用的新藥,提供了依據(jù)。3.計(jì)算機(jī)技術(shù)應(yīng)用各種理論計(jì)算方法和分子圖形模擬技術(shù)進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),可將構(gòu)效關(guān)系的研究和藥物設(shè)計(jì)提高到新的水平

。X-線結(jié)晶學(xué)計(jì)算化學(xué)和計(jì)算機(jī)圖形學(xué)相結(jié)合,可以反映藥物分子與受體分子在三維空間中的相互位置和作用,為研究藥物分子的藥效構(gòu)象誘導(dǎo)契合和與受體作用的動(dòng)態(tài)過(guò)程,提供了方便而直觀的手段。

4.現(xiàn)代生物技術(shù)建立在分子生物學(xué)基礎(chǔ)上的現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。幫助人們從整體水平到分子水平的各個(gè)層次上認(rèn)識(shí)機(jī)體的生理和病理本質(zhì),研究藥物分子怎樣與機(jī)體內(nèi)的生物大分子相互作用。隨著受體學(xué)說(shuō)的證實(shí),藥物作用的確切靶位日益明確,由此來(lái)指導(dǎo)藥物的結(jié)構(gòu)和功能研究,不僅幫助克服了化學(xué)模式的缺陷,而且為化學(xué)理論和技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用開(kāi)辟了廣闊的天地。

（三）藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、制備原理、合成路線及物理化學(xué)特性、穩(wěn)定性研究化學(xué)藥物進(jìn)入體內(nèi)后的運(yùn)行方式研究化學(xué)藥物與生物體相互作用的方式研究化學(xué)藥物的構(gòu)效關(guān)系、構(gòu)代、構(gòu)毒關(guān)系設(shè)計(jì)新的活性化合物分子尋求和發(fā)現(xiàn)新藥

（四）藥物化學(xué)的任務(wù)：

②為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供經(jīng)濟(jì)合理的方法和工藝。

“化學(xué)制藥工藝學(xué)”③尋求優(yōu)良新藥，不斷探索尋求新藥的途徑和方法。

“新藥設(shè)計(jì)”創(chuàng)新藥→生產(chǎn)化學(xué)藥物→臨床用藥研究①為有效利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎(chǔ)。

“臨床藥物化學(xué)”PharmaceuticalchemistryMedicinolchemistry二、藥物的分類和名稱：（一）藥物的分類方法：按照來(lái)源分類：天然藥物、化學(xué)合成藥、抗生素、基因工程藥物等按照藥理作用分類：鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥、抗腫瘤藥、心血管系統(tǒng)用藥、麻醉藥等按療效分類：按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：（二）藥物的名稱包括：商品名，通用名，化學(xué)名藥物的商品名是藥物作為商品在市場(chǎng)上銷售受所使用的名稱，由制藥企業(yè)自行選擇，可進(jìn)行注冊(cè)和申請(qǐng)專利保護(hù)，代表著制藥企業(yè)的形象和產(chǎn)品的聲譽(yù)。藥品商品名在選用時(shí)不得暗示藥物的療效和用途，且應(yīng)簡(jiǎn)易順口。

又稱國(guó)際非專利藥名(InternationalNon-proprietaryNamesforPharmaceuticalSubstance,INN)

，是世界衛(wèi)生組織推薦使用的。國(guó)家藥典委員會(huì)編寫的《中國(guó)藥品通用名稱（CADN）

》是依據(jù)INN結(jié)合我國(guó)情況制定的中文藥品命名。中國(guó)藥典收載藥物的英文通用名采用國(guó)際非專利藥名(INN)，中文通用名采用CADN。

INN由新藥開(kāi)發(fā)者在新藥申請(qǐng)過(guò)程中向WHO提出，由WHO審定后向全世界公布，不受專利和行政保護(hù)。

INN不能和已有的名稱（包括商品名）相同，

INN中對(duì)同一類藥物常采用同一詞干，

CADN對(duì)這種詞干規(guī)定了相應(yīng)的中文譯文。藥物的通用名藥物的化學(xué)名藥物的化學(xué)名準(zhǔn)確的反映出藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，作為藥師應(yīng)掌握藥品的化學(xué)命名方法。中文的藥品化學(xué)名是根據(jù)中國(guó)化學(xué)會(huì)公布的《有機(jī)化學(xué)命名原則》命名，母體的選定與美國(guó)《化學(xué)文摘》(ChemicalAbstract,CA)系統(tǒng)一致，然后將其它的取代基的位置和名稱標(biāo)出。（注意：取代基的先后順序與英文命名不同）舉例：藥物化學(xué)名的組成：取代基的位置+取代基+母體+官能團(tuán)2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺鹽酸鹽一水合物

舉例：化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺

N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide通用名：對(duì)乙酰氨基酚、撲熱息痛、Paracetamol商品名：泰諾林、百服寧、必理通如：鹽酸硫胺（VitaminB1）

氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羥乙基）噻唑嗡鹽酸鹽三、藥物化學(xué)的歷史：發(fā)現(xiàn)階段：19世紀(jì)末~20世紀(jì)30年代。其特征是從動(dòng)植物體內(nèi)分離、純制和測(cè)定許多天然產(chǎn)物，如生物堿、苷類等化合物。發(fā)展階段：20世紀(jì)30年代~60年代。合成藥物大量涌現(xiàn)，抗生素的發(fā)現(xiàn)。藥物研究的重心轉(zhuǎn)向了在許多具有相同藥理活性的化合物中尋找其產(chǎn)生效應(yīng)的共同基本結(jié)構(gòu)，進(jìn)而應(yīng)用藥物化學(xué)的一些基本原理來(lái)改變基本結(jié)構(gòu)上的取代基團(tuán)。獲得了許多有效的藥物。設(shè)計(jì)階段：20世紀(jì)70年代以后。多學(xué)科交叉融合形成的新興學(xué)科，其特點(diǎn)是多學(xué)科性和綜合性。由定性研究發(fā)展到定量研究，合理藥物設(shè)計(jì)（rationaldrugdesign)的概念出現(xiàn)，進(jìn)入了科學(xué)的、合理的設(shè)計(jì)階段。藥物化學(xué)的歷史與現(xiàn)狀藥物化學(xué)的起源近現(xiàn)代的藥物化學(xué)一、藥物化學(xué)的歷史回顧（一）藥物化學(xué)的起源煉丹術(shù)、煉金術(shù)對(duì)藥物化學(xué)的貢獻(xiàn)中國(guó)的煉丹術(shù)

在中國(guó)的奴隸社會(huì)轉(zhuǎn)入封建社會(huì)的時(shí)期，生產(chǎn)普遍獲得了發(fā)展，其中釀造、制陶、采礦、冶金等工業(yè)都迅速發(fā)展起來(lái)。由于生產(chǎn)的發(fā)展，統(tǒng)治階級(jí)不僅希望提高物質(zhì)享受，而且希望長(zhǎng)生不死。在這樣的時(shí)代背景下，煉丹術(shù)就應(yīng)運(yùn)而生了。據(jù)史書(shū)記載，早在公元前四世紀(jì)的戰(zhàn)國(guó)時(shí)期，我國(guó)就有煉丹土方，秦、漢時(shí)，煉丹術(shù)得到進(jìn)一步發(fā)展。秦始皇統(tǒng)一六國(guó)之后，曾派人到海上求仙人不死之藥。漢武帝本人就熱衷于神仙和長(zhǎng)生不死之藥。這時(shí)煉丹術(shù)興起來(lái)了，不僅是尋找自然界的長(zhǎng)生不死之藥，而且要煉制長(zhǎng)生不死之藥。到了東漢煉丹術(shù)得到進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)了著名的煉丹術(shù)家魏伯陽(yáng)，著書(shū)《周易參同契》以闡明長(zhǎng)生不死之說(shuō)。他說(shuō)"巨勝（胡麻）尚延年，還丹可入口。金性不敗朽，故為萬(wàn)物寶。術(shù)士取食之，壽命保長(zhǎng)久"。繼后，晉代煉丹述家陶弘景著書(shū)《真誥》。到了唐代，煉丹術(shù)跟道教結(jié)合起來(lái)而進(jìn)入全盛時(shí)期，這時(shí)煉丹術(shù)家孫思邈，著作《丹房訣要》。這些煉丹術(shù)著作都有不少化學(xué)知識(shí)，據(jù)統(tǒng)計(jì)共有化學(xué)藥物六十多種，還有許多關(guān)于化學(xué)變化的記載。阿拉伯的煉金術(shù)唐代的絲綢之路將中國(guó)的煉丹術(shù)帶入阿拉伯帝國(guó)，與古希臘傳來(lái)的煉金術(shù)相融合，從而形成了阿拉伯的煉金術(shù)。伊斯蘭煉金術(shù)繼承了古代東方的煉金術(shù)傳統(tǒng)，主要是以亞力山大為中心的赫爾墨斯神智學(xué)和中國(guó)的煉金術(shù)。穆斯林最早的煉金術(shù)是倭麥亞王子哈立德·伊本·葉基德。

歐洲的煉金術(shù)（alchemy）

西方的煉金術(shù)可追溯到希臘化時(shí)期，最早、最可靠的代表人物是佐息摩斯。大約生活在公元350至420年的佐息摩斯相信存在著一種物質(zhì)，它能魔術(shù)般地使金屬出現(xiàn)人所企望的變化。

煉金術(shù)的意義煉金術(shù)經(jīng)過(guò)現(xiàn)代科學(xué)證明是錯(cuò)誤的。但作為近代化學(xué)的先驅(qū)在化學(xué)發(fā)展史上起到了一定的積極作用。通過(guò)煉金術(shù)，人們積累了化學(xué)操作的經(jīng)驗(yàn)，發(fā)明了多種實(shí)驗(yàn)器具，認(rèn)識(shí)了許多天然礦物。煉金術(shù)在歐洲成為近代化學(xué)產(chǎn)生和發(fā)展的基礎(chǔ).（二）近現(xiàn)代的藥物化學(xué)發(fā)現(xiàn)階段(discovery)發(fā)展階段(development)設(shè)計(jì)階段(design)1.發(fā)現(xiàn)階段19世紀(jì)，有機(jī)化學(xué)工業(yè)從無(wú)到有發(fā)展很快。人們?cè)诿航褂椭蟹蛛x出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化學(xué)家帕金(W.H.Parkin1838-1907，英)以苯胺為原料合成了苯胺紫—第一個(gè)人工合成的染料。以后化學(xué)家又合成了一系列染料，發(fā)現(xiàn)了藥物和香料。19世紀(jì)發(fā)現(xiàn)的具有藥效的生物堿有10余種

1817年，從吐根中提得吐根堿;

1818年，從番木鱉中得到番木鱉堿;

1820年，從金雞納樹(shù)皮中分離出奎寧、辛可寧;從秋水仙種子中分離出秋水仙堿1821年，從咖啡豆中得到咖啡因;1828年，從煙草中提取出尼古丁;1832年，從鴉片中分離出那塞因與可待因;1856年，從古柯樹(shù)葉中得到古柯堿;1871年，從山道年篙中得到山道年堿;1885年，從麻黃中提取出麻黃素和偽麻黃素。

古柯堿－苯佐卡因－優(yōu)卡因－普魯卡因1856年，從古柯樹(shù)葉中得到古柯堿。1865年，化學(xué)家洛遜(Lossen)將古柯堿完全水解，得到三種成分:愛(ài)康寧(托品環(huán))、苯甲酸和甲醇。1890年，化學(xué)家制得結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單的對(duì)－氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，發(fā)現(xiàn)也有局麻作用，此藥被稱作麻因。1897年，化學(xué)家哈里斯(Harris)合成了優(yōu)卡因，這是一種帶有托品環(huán)的芳香酸酯類衍生物，發(fā)現(xiàn)其麻醉作用優(yōu)于古柯堿。化學(xué)家艾因霍恩在總結(jié)局麻藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)說(shuō):“所有的芳香酸酯都可能產(chǎn)生局麻作用”

1904年，他在芳香酸酯基團(tuán)上引入二氨基，合成了優(yōu)良的局麻藥－普魯卡因。以上這一系列化學(xué)實(shí)驗(yàn)給化學(xué)家一種啟示:藥物分子中有一些特殊的結(jié)構(gòu)，包括特殊基團(tuán)，是發(fā)揮藥效必需的，具有相同結(jié)構(gòu)的物質(zhì)會(huì)產(chǎn)生相同的治療效應(yīng)。1859年，化學(xué)家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水楊酸，1875年發(fā)現(xiàn)了它的解熱鎮(zhèn)痛作用，但由于它對(duì)胃有強(qiáng)烈的刺激作用，因此被擱置了近20年，直到1893年，化學(xué)家霍夫曼將其制成乙酰水楊酸—阿司匹林，經(jīng)過(guò)六年臨床試驗(yàn)后大量生產(chǎn)。目前發(fā)現(xiàn)其有治療心臟病的作用，并可以抗乳腺癌、腸癌。1884年，化學(xué)家克諾爾(L.Knorr)在研究奎寧時(shí)偶然合成了氨基比林，1886年，發(fā)現(xiàn)其有退熱作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一個(gè)染料廠被合成出來(lái)。1886年，發(fā)現(xiàn)染料中間體苯胺及乙酰苯胺(退熱冰)有解熱鎮(zhèn)痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁.

去痛片＝氨基比林＋非那西?。Х纫颍桨捅韧譖aulEhrlich（德）是體液免疫的倡導(dǎo)者。由此認(rèn)為抗體的形成是機(jī)體的一種免疫應(yīng)答現(xiàn)象，主要是體液中產(chǎn)生了相應(yīng)抗體，從而確立了體液免疫學(xué)說(shuō)。他和梅契尼可夫以關(guān)于抗體形成的側(cè)鏈學(xué)說(shuō)共獲1908年的諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。通過(guò)構(gòu)效關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)撲瘧奎、阿的平等合成抗瘧藥。606抗病毒。進(jìn)一步發(fā)展了對(duì)受體結(jié)合理論，認(rèn)為在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在受體，藥物與受體結(jié)合后才能發(fā)揮藥效。Paul

Ehrlich2.發(fā)展階段百浪多息磺胺復(fù)方磺胺甲惡唑片磺胺嘧啶甾體激素類藥物如腎上腺皮質(zhì)激素和性激素的廣泛研究和應(yīng)用,對(duì)調(diào)整內(nèi)分泌失調(diào)起重要作用。以青霉素為代表的抗生素的出現(xiàn)和半合成抗生素的研究、神經(jīng)系統(tǒng)藥物、心腦血管治療藥以及惡性腫瘤的化學(xué)治療等都顯示出很大的進(jìn)步。從藥物化學(xué)的角度看,這一階段的成就同有機(jī)化學(xué)的理論和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展有密切的關(guān)系。3.設(shè)計(jì)階段20世紀(jì)60年代至今在這期間，惡性腫瘤、心腦血管疾病和免疫性等疾病的藥物研究與開(kāi)發(fā)遇到了困難，按以前的方法與途徑研究開(kāi)發(fā),成效并不令人滿意。物理化學(xué)和物理有機(jī)化學(xué),生物化學(xué)和分子生物化學(xué)的發(fā)展,精密的分析測(cè)試技術(shù)如色譜法、放射免疫測(cè)定、質(zhì)譜、核磁共振和X-線結(jié)晶學(xué)的進(jìn)步,以及電子計(jì)算機(jī)的廣泛應(yīng)用,為闡明作用機(jī)理和深入解析構(gòu)效關(guān)系準(zhǔn)備了堅(jiān)實(shí)的理論和強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)技術(shù),使藥物化學(xué)的理論與藥物設(shè)計(jì)的方法和技術(shù)不斷地升華和完善。1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同時(shí)提出了定量構(gòu)效關(guān)系的研究方法,成為藥物化學(xué)發(fā)展的新的里程碑.此外,用計(jì)算機(jī)輔助研究藥物在體內(nèi)的過(guò)程,從整體水平上為研究設(shè)計(jì)新藥提供了新的方法和參數(shù),體內(nèi)微量?jī)?nèi)源性物質(zhì)如花生四烯酸及其代謝物,以及受體激動(dòng)劑和拮抗劑的設(shè)計(jì)與合成,離子通道的激動(dòng)劑和阻滯劑的發(fā)現(xiàn),前藥原理和軟藥原理的廣泛應(yīng)用等,都在一定程度上把藥物化學(xué)提到了新的水平。前藥原理和軟藥原理前藥：是指一些無(wú)藥理活性的化合物，但是這些化合物在生物體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝的生物轉(zhuǎn)化，被轉(zhuǎn)化為有活性的藥物。如：百浪多息硬藥：是指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，該化合物在生物體內(nèi)不發(fā)生代謝或轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生某些毒性代謝產(chǎn)物。軟藥是本身具有治療作用的藥物，在生物體內(nèi)作用后常轉(zhuǎn)變成無(wú)活性和無(wú)毒性的化合物。由于硬藥不能發(fā)生代謝失活，因此很難從生物體內(nèi)消除而產(chǎn)生不良反應(yīng)，很少直接應(yīng)用，常將其進(jìn)行化學(xué)改造而制成軟藥后使用。

二、我國(guó)藥物化學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀

自改革開(kāi)放以來(lái)，我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展速度加快，以每年約20％的發(fā)展速度遞增，醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值由1978年的64億元增加到2000年的2330億元。我國(guó)大中小規(guī)模的化學(xué)制藥廠4

000余家，可以生產(chǎn)24大類原料藥1400余種，制劑4000余種。我國(guó)的化學(xué)藥物品種比較齊全，可滿足臨床需要，原料藥出口在國(guó)際市場(chǎng)也占到了相當(dāng)?shù)谋戎?。但與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)的醫(yī)藥總產(chǎn)值還相當(dāng)?shù)停酱l(fā)展。

化學(xué)合成藥物研究的現(xiàn)狀

①科研經(jīng)費(fèi)嚴(yán)重不足

醫(yī)藥工業(yè)規(guī)模太小，中小企業(yè)居多，大多企業(yè)無(wú)優(yōu)勢(shì)品種，生產(chǎn)利潤(rùn)低微，一般掙扎在盈虧平衡線上。因此根本無(wú)力創(chuàng)建自己的研發(fā)體系。大多數(shù)企業(yè)由于資金不足，連基本科研儀器也很難配齊，儀器落后，技術(shù)落后，根本不具備仿制國(guó)外專利藥品的能力。

②

科研人才水平低，創(chuàng)新人才匱乏

大專院校，科研院所和一些較大的醫(yī)藥企業(yè)盡管有自己的研發(fā)體系，也致力于合成新藥的研究。但在化學(xué)合成藥物的研究上，幾乎全部走仿制國(guó)外專利藥品（到期和未到期的）之路。

③合成藥物研究選題立項(xiàng)水平差，重復(fù)審報(bào)頻率高

大多醫(yī)藥研究單位選題能力差，只要有某一研究單位在國(guó)內(nèi)首家申報(bào)合成藥物新品種，只要臨床前的研究資料一上報(bào)，則有數(shù)家單位蜂擁而上，爭(zhēng)先恐后申報(bào)，導(dǎo)致即使是仿制新藥也是一上市就陷于殘酷的競(jìng)爭(zhēng)之中。

④

制劑研制水平低

劑型單一，技術(shù)落后，輔料品種數(shù)量和質(zhì)量上遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國(guó)外先進(jìn)企業(yè)，競(jìng)爭(zhēng)力差，難以進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。而先進(jìn)國(guó)家的醫(yī)藥總產(chǎn)值則主要來(lái)源其制劑產(chǎn)品的全球銷售。

取得的成就平陽(yáng)霉素、創(chuàng)新霉素牛胰島素聯(lián)苯雙脂青蒿素四、藥物化學(xué)課程內(nèi)容和學(xué)習(xí)方法：

根據(jù)藥學(xué)專業(yè)本科生培養(yǎng)目標(biāo)，本課程主要討論以下內(nèi)容：各類藥物的發(fā)展討論藥物分類或化學(xué)結(jié)構(gòu)類型藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的關(guān)系藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系各類藥物中選擇典型藥物討論其化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、合成路線、理化性質(zhì)及應(yīng)用特點(diǎn)藥物研究與開(kāi)發(fā)的途徑和方法第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性ChemicalStructureandPharmacologicActivity概述

藥物從給藥到產(chǎn)生藥效是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程,要想跨越這個(gè)過(guò)程建立藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的直接聯(lián)系是非常困難的.

藥物從給藥到產(chǎn)生藥效可分為三個(gè)階段：

藥劑相:主要涉及到藥物的釋放.

藥物動(dòng)力相:主要涉及到藥物的吸收、分布、輸運(yùn)和消除.

藥效相:主要涉及到藥物-受體在靶組織的相互作用.

過(guò)程分類藥劑相藥動(dòng)相藥效相發(fā)生的過(guò)程藥物的釋放吸收分布代謝和排泄藥物-受體的相互作用研究目的優(yōu)化處方和給藥途徑優(yōu)化生物利用度優(yōu)化所需的生物效應(yīng)藥物以其化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，由此表現(xiàn)一定的理化性質(zhì)，從而決定藥物的藥動(dòng)學(xué)行為；藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至作用部位，藥物作為配體以其藥效團(tuán)與受體大分子發(fā)生相互作用，產(chǎn)生藥效。因此，藥物化學(xué)的研究范疇與藥動(dòng)相及藥效相密切相關(guān)。第一節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)一、藥物的分配系數(shù)是評(píng)價(jià)藥物親脂性或親水性大小的標(biāo)準(zhǔn)，即藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度Corg與在水相中物質(zhì)濃度Cw之比。常用其對(duì)數(shù)lgP表示巴比妥類最適lgP在2左右Corg表示藥物在生物非水相或正辛醇中的濃度Cw表示藥物在水相的濃度p是藥物對(duì)生物相和水相親合力的度量.分配系數(shù)大,藥物的脂溶性高,容易進(jìn)入通過(guò)組織和器官的膜進(jìn)入到作用部位,分配系數(shù)小,水溶性高,容易被輸運(yùn).藥物的分配系數(shù)取決于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu).由于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可看成各取代基按一定的方式的組合π>0,表示取代基具有疏水性，

π＜0，表示取代基具有親水性π值具有加和性，化合物分子的分配系數(shù)等于各母體的分配系數(shù)與各取代基π值之和。（表2-2）以布洛芬ibuprofen為例1苯+6甲基+1羧基+2分支=2.13+3.0+（-1.26）+（-0.40）=3.47二、藥物的解離度1.酸堿性官能團(tuán)一個(gè)分子可能有多個(gè)官能團(tuán)，因而具有酸和堿的雙重性質(zhì)。Pka表達(dá)了有機(jī)官能團(tuán)的相對(duì)酸堿強(qiáng)度，而且還用于計(jì)算某給定pH時(shí)，藥物的分子與離子個(gè)數(shù)之比。2相對(duì)酸性強(qiáng)度PKa強(qiáng)酸和強(qiáng)堿能在水中完全的給予或接受一個(gè)質(zhì)子，并生成相對(duì)應(yīng)的共軛酸和共軛堿。但是，中等的或弱的酸和堿不能全部給予或接受質(zhì)子，它們的分子和離子達(dá)到某種平衡。以PKa表示。3藥物的解離度很多藥物是弱有機(jī)酸和弱有機(jī)堿,這些藥物在體液中可以以非解離形式[脂溶性的]和解離形式存在[水溶性的].由于消化道上皮細(xì)胞具有脂質(zhì)膜的功能,只允許脂溶性的有機(jī)酸或有機(jī)堿通過(guò),所以有機(jī)酸和有機(jī)堿類藥物的吸收并不取決于它們的總濃度,而與它們的解離度有關(guān).

酸性藥物的解離HA+H2O?A—+H3O解離常數(shù)Ka，為對(duì)其進(jìn)行推導(dǎo)得，所以，對(duì)酸性藥物而言，環(huán)境pH越?。ㄋ嵝栽綇?qiáng)），則未解離藥物[HA]濃度越高同理，對(duì)于堿性藥物所以，對(duì)堿性藥物而言，環(huán)境pH越大（堿性越強(qiáng)），則未解離藥物[B]濃度越高藥物的解離常數(shù)可以決定藥物在胃和腸道中的吸收。弱酸性藥物在酸性的胃中幾乎不解離，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥類和水楊酸類）。弱堿性藥物易在腸道中吸收（如奎寧、氨苯砜、地西泮和麻黃堿）堿性極弱的藥物（如咖啡因和茶堿）在胃中也易吸收。強(qiáng)堿性藥物胍乙啶及完全離子化的季銨鹽類和磺酸類藥物消化道吸收差。三藥物的水溶性1氫鍵羥基和亞胺基團(tuán)；可生成的氫鍵越多，分子的水溶性越大。2解離離子-偶極鍵3水溶性的預(yù)測(cè)

（1）經(jīng)驗(yàn)法有機(jī)功能基的碳增溶勢(shì)

（2）分配系數(shù)分析法

分配系數(shù)也能預(yù)測(cè)藥物的水溶性。藥典關(guān)于水溶度的定義，溶解度大于3.3%為溶解，相當(dāng)于lgP指0.5。因此以0.5為基準(zhǔn)，小于0.5的為水溶性，大于0.5的為水不溶性的。關(guān)于溶解度的預(yù)測(cè)不應(yīng)僅看作數(shù)學(xué)計(jì)算，它有助于從中對(duì)分子溶解行為的理解，也有助于理解藥物分子在動(dòng)力相和藥效相的行為。在動(dòng)力相，藥物分子的疏水性及電離狀態(tài)影響它通過(guò)膜和吸收等方面能力，影響它的血漿蛋白結(jié)合；在藥效相，影響它與受體的相互作用。第二節(jié)藥物動(dòng)力相的構(gòu)效關(guān)系

一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)

除從靜脈注射外,其他的給藥途徑都有吸收多少的問(wèn)題.此外,藥物隨血液循環(huán)流經(jīng)各組織器官時(shí),會(huì)在血液和各組織器官間達(dá)到一個(gè)動(dòng)態(tài)分布平衡;藥物隨血液流經(jīng)腎膽時(shí),會(huì)有部分藥物隨膽汁和尿排出,當(dāng)然還有一部分藥物也可能經(jīng)腎小管和肝腸循環(huán)重新進(jìn)入血液循環(huán).經(jīng)過(guò)這樣的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程,最終只有一部分藥物到達(dá)作用部位,與靶組織的受體相互作用產(chǎn)生藥效.因此了解藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程對(duì)于認(rèn)識(shí)藥物的構(gòu)效關(guān)系,進(jìn)而從各種途徑優(yōu)化藥物的生物利用度,滿足治療對(duì)藥物的各種要求有很大的意義.藥物血液藥物游離型結(jié)合型組織作用部位肌肉或皮下注射靜脈注射口服肝消化道代謝排泄重吸收分布

蛋白結(jié)合吸收腸胃道、皮下、肌肉等部位尿、膽汁、肺等部位腎小管、肝腸循環(huán)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程二、影響藥物到達(dá)作用部位的因素主要受兩大因素的制約.一是藥物分子因素,即藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及由化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定的理化性質(zhì),如溶解度、分配系數(shù)、電離度、分子間力、氧化還原電位、電子等排、官能團(tuán)之間的距離和立體化學(xué).二是藥物在其中運(yùn)行的生物學(xué)因素,包括藥物分子與細(xì)胞間及細(xì)胞內(nèi)體液和與生物聚合物等的相互作用,這種相互作用決定了藥物的吸收,分布和消除特征,決定了藥物的生物利用度.（一）藥物吸收1.親脂性的影響2解離度的影響（二）藥物向生物作用部位的分布藥物進(jìn)入血液后,必然要找到一條道路到達(dá)生物作用部位.身體是由各種各樣的組織組成,藥物與各種組織的親合力不同,因此藥物的組織分布對(duì)其生物活性必然產(chǎn)生巨大影響.藥物在體內(nèi)各組織的分布在很大程度上取決于藥物的理化性質(zhì),如藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布取決于藥物的脂溶性和解離常數(shù),藥物在血漿和脂肪之間的分布取決于藥物的脂水分配系數(shù).這種分布影響藥物作用的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間,如果藥物作用部位與藥物的親合力很強(qiáng),則很低的血藥水平就能滿足治療,相反,如果藥物分布的部分離作用部位很遠(yuǎn),則作用部位的血藥水平就難以達(dá)到所需的治療濃度.

（三）藥物的蛋白結(jié)合藥物蛋白結(jié)合分為可逆和不可逆。在不可逆反應(yīng)中，藥物通過(guò)共價(jià)鍵和蛋白結(jié)合。大多數(shù)藥物與蛋白的結(jié)合時(shí)可逆過(guò)程，藥物以氫鍵，范德華力，疏水鍵和離子鍵與蛋白結(jié)合。影響藥物作用的強(qiáng)度。（藥理作用強(qiáng)弱取決于游離藥物濃度）影響藥物作用的持續(xù)時(shí)間。（四）藥物從體內(nèi)的消除1、藥物的腎排泄腎小球過(guò)濾：游離藥物腎小管重新吸收：親脂性藥物腎小管的分泌：極性大的和離子型藥物2.藥物的膽汁排泄

主要為消除一些有機(jī)陰離子和陽(yáng)離子3.藥物的肺排泄

揮發(fā)性和氣態(tài)的藥物4.生物轉(zhuǎn)化三、構(gòu)效關(guān)系就藥物分子因素而言,其化學(xué)結(jié)構(gòu)決定理化性質(zhì),從而決定其藥物動(dòng)力學(xué)行為,對(duì)藥物的吸收,分布和代謝等產(chǎn)生影響,所以藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能與藥物動(dòng)力學(xué)的某些環(huán)節(jié)存在構(gòu)效關(guān)系。

第三節(jié)藥效相的構(gòu)效關(guān)系

藥物按作用方式可分為兩大類:結(jié)構(gòu)非特異性藥和結(jié)構(gòu)特異性藥,前者產(chǎn)生藥效并不是由于藥物與特定受體的相互作用,如全身吸入性麻醉藥,而后者則相反,是與特定受體發(fā)生相互作用產(chǎn)生藥效。結(jié)構(gòu)特異性藥物的生物活性是化學(xué)結(jié)構(gòu)的特異性，藥物分子通過(guò)與特異性受體相互作用形成復(fù)合物，產(chǎn)生藥理活性。化學(xué)結(jié)構(gòu)的微小變化，可能導(dǎo)致生物活性的強(qiáng)烈改變。臨床上使用的大多數(shù)藥物屬此類。結(jié)構(gòu)非特異性藥物的生物活性，主要取決于藥物分子的理化性質(zhì)，對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)無(wú)特異性要求。屬于此類的藥物很少，例如全麻藥中的吸入麻醉藥。一、藥物-受體的相互作用藥物分子必須要滿足兩個(gè)條件:1.到達(dá)體內(nèi)受體。2.與受體發(fā)生特定的相互作用。親和力和內(nèi)在活性1.藥物-受體的親和力

R+Dk1k2k3EK=k1/k2R為受體，D為藥物，[RD]為藥物-受體復(fù)合物k1為復(fù)合物締合速度常數(shù)K2為復(fù)合物解離速度常數(shù)K3為內(nèi)在活性常數(shù)K為藥物-受體的親和力△G=-RTlnK[RD]受體為體內(nèi)的一些生物大分子，包括蛋白質(zhì)、酶、核酸等。如果藥物分子中的電荷分布正好和其特定受體相適應(yīng)，藥物與受體通過(guò)形成離子鍵、偶極-偶極相互作用、范德華力、氫鍵等分子間引力相互吸引，形成復(fù)合物。衡量二者相互作用強(qiáng)弱的指標(biāo)。就化學(xué)本質(zhì)而言，可以用藥物和受體相互作用的鍵的類型來(lái)評(píng)估親合力的強(qiáng)弱。主要的相互作用類型包括偶極鍵,氫鍵和疏水作用。偶極作用包括偶極-偶極作用和離子-偶極作用；氫鍵也是一種偶極作用，由于有方向性，氫鍵在受體和配體相互識(shí)別上有特別重要的作用，疏水作用是指藥物和受體的非極性基團(tuán)相互靠攏，排開(kāi)各自界面上的極性液體，發(fā)生締合使總界面變小，釋放能量，這種作用就是疏水作用。

2.藥物的內(nèi)在活性激動(dòng)劑k1＞k2k3較大無(wú)活性物k1＜k2拮抗劑k1＞k2k3＝0部分激動(dòng)劑k1＞k2k3較小3.影響藥效強(qiáng)弱的因素分析藥物-受體的相互作用方式有兩種,一種是構(gòu)象誘導(dǎo),藥物使受體的三級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生構(gòu)象變化,激發(fā)細(xì)胞級(jí)連效應(yīng),如果藥物和受體發(fā)生完全結(jié)合,則可以產(chǎn)生這種結(jié)構(gòu)改變;另一種刺激受體的方式是構(gòu)象選擇,在這種情況下,受體可以以兩種可互變的形式互存,并達(dá)到平衡,其中只有一種受體形式能引起生理刺激并產(chǎn)生藥效。藥效強(qiáng)弱與親和力并不成正比，必須要考慮藥物分子內(nèi)在活性。

藥效強(qiáng)弱除了與內(nèi)在活性有關(guān)外，還與受體數(shù)量有關(guān)，這對(duì)內(nèi)在活性較低的激動(dòng)劑的影響更顯著。

藥物作用的靶和機(jī)理膜和受體神經(jīng)遞質(zhì)、激素和自體有效物質(zhì)的受體肽能受體離子通道和膜免疫系統(tǒng)的淋巴因子和細(xì)胞因子酶和其他分子耙酶代謝過(guò)程細(xì)胞壁核酸

1.H2受體和H2受體拮抗劑這類藥物由三部分組成：堿性芳雜環(huán)，易曲繞四原子鏈，平面的極性基團(tuán)（1）堿性基團(tuán)或堿性芳雜環(huán)取代。（2）平面的極性基團(tuán)。（3）上述組成部分是通過(guò)易曲繞旋轉(zhuǎn)的柔性原子鏈連接鏈的長(zhǎng)度與拮抗性有關(guān)。2.作用于離子通道和膜的藥物普魯卡因利多卡因作用于神經(jīng)細(xì)胞膜的Na+通道，減少Na+離子的內(nèi)流，阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)作用于心肌細(xì)胞膜，減緩膜靜息電位的去極化3.黃嘌呤氧化酶及其抑制：別嘌呤醇4.作用于細(xì)胞壁的藥物：肽聚糖二、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性（一）藥效團(tuán)

在藥物-受體相互作用生成復(fù)合物的過(guò)程中,第一步就是藥物與受體的識(shí)別。受體必須去識(shí)別趨近的分子是否具有結(jié)合所需的性質(zhì),這種特征化的三維結(jié)構(gòu)要素的組合就被成為藥效團(tuán)。藥效團(tuán)是藥物分子中的部分結(jié)構(gòu)，他們具有特定的理化性質(zhì)和空間結(jié)構(gòu)，與受體活性位點(diǎn)直接作用并賦予藥物預(yù)期的生物活性。藥效團(tuán)有兩種類型,一類是具有相同藥理作用的類似物,它們具有某種基本結(jié)構(gòu),另一類是一組化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的分子,但它們可以與同一受體以相同的機(jī)理鍵合,產(chǎn)生相同的藥理作用。藥效團(tuán)學(xué)說(shuō)告訴我們,受體所選擇的不是配體分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)本身,它選擇的是與受體相互作用相關(guān)的配體的理化性質(zhì),既分子上官能團(tuán)的靜電,疏水和大小等性質(zhì)以及官能團(tuán)在三度空間的位置和方向,這些性質(zhì)對(duì)受體鍵合至關(guān)重要.也就是說(shuō)這種相互作用是理化性質(zhì)的亞分子排列,這給藥物設(shè)計(jì)提供了很大的想象空間.（二）立體因素對(duì)藥理活性的影響許多藥物可看作是生命體系中外來(lái)的化合物,既生物異源物質(zhì).它們的立體因素對(duì)活性的影響主要表現(xiàn)在藥物動(dòng)力相和藥效相兩個(gè)方面,前者主要是選擇性生物轉(zhuǎn)化和選擇性排泄,.藥物的立體因素對(duì)藥效相有較大的影響,這些立體因素主要包括光學(xué)異構(gòu),幾何異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu).

1.光學(xué)異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響具有等同的藥理活性和強(qiáng)度（異丙嗪、丙胺卡因）一個(gè)有活性，一個(gè)沒(méi)有活性（L-左旋多巴）產(chǎn)生相反活性（依托唑啉）產(chǎn)生不同類型的藥理活性（丙氧芬右旋鎮(zhèn)痛、左旋鎮(zhèn)咳）影響分四類官能團(tuán)間的距離對(duì)藥效的影響

反式己烯雌酚兩個(gè)羥基中氧原子間的距離與雌二醇分子中兩個(gè)氧原子間的空間長(zhǎng)度一致，均為1.45nm。反式己烯雌酚具有較強(qiáng)的雌激素活性。順式己烯雌酚兩個(gè)氧原子間距離較反式小(0.72nm)，活性很低,順試異構(gòu)體的活性僅為反式的十分之一。2.幾何構(gòu)型對(duì)藥理活性的影響

一對(duì)幾何異構(gòu)體，由于基團(tuán)間空間距離不同，如果一個(gè)能與受體的立體結(jié)構(gòu)相適應(yīng)，另一個(gè)異構(gòu)體則不能與受體相適應(yīng)。例如：反式己烯雌酚可與受體相適應(yīng)，具雌激素活性。順式己烯雌酚活性很弱?？咕癫∷幝绕锗鐕崳ㄌ柕牵╉樖阶饔脧?qiáng)于反式。

3.構(gòu)象異構(gòu)對(duì)生物活性的影響分子構(gòu)象是指由于單鍵旋轉(zhuǎn)而形成的原子的空間不同排列狀態(tài)。分子中各原子和基團(tuán)間的空間排列，因單鍵旋轉(zhuǎn)而發(fā)生的立體異構(gòu)現(xiàn)象稱為構(gòu)象異構(gòu)。柔性分子存在無(wú)數(shù)構(gòu)象異構(gòu)體，并處于快速平衡狀態(tài)，不能分離為單一化合物。藥物與受體分子的作用是一種構(gòu)象動(dòng)態(tài)匹配過(guò)程，藥物和受體分子都進(jìn)行了一系列重要構(gòu)象變化。能被受體識(shí)別并與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的構(gòu)象，才產(chǎn)生特定的藥理效應(yīng)，稱為藥效構(gòu)象。藥效構(gòu)象未必是能量最低的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。生物電子等排和藥理活性生物電子等排是指電子結(jié)構(gòu)相似的原子,游離基,基團(tuán)和分子具有相似的理化性質(zhì)。生物電子等排所述及的基團(tuán)或分子稱為生物電子等排體，是具有相同或相反生理效應(yīng)的基團(tuán)或分子。

1．經(jīng)典的電子等排體：最外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子都可認(rèn)為是電子等排體。

例如：降血糖藥氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一價(jià)電子等排體-NH2,-CH3,Cl間相互取代的結(jié)果。2．生物電子等排體（非經(jīng)典的電子等排體）分子或基團(tuán)的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子的形狀或大小相似時(shí)，都可以認(rèn)為是生物電子等排體，或稱為非經(jīng)典的電子等排體。例如：氟尿嘧啶是用F原子取代正常代謝物尿嘧啶結(jié)構(gòu)中5位上的H原子，得到的抗代謝抗腫瘤藥。F與H外層電子數(shù)不同，但原子半徑相近，為非經(jīng)典的電子等排體?？?jié)兯幬鬟涮娑『屠啄崽娑∈巧镫娮拥扰朋w

定量構(gòu)效關(guān)系作為一種非常重要的藥物設(shè)計(jì)方法,已經(jīng)在藥物開(kāi)發(fā)中得到了廣泛的應(yīng)用，主要用于先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，已成為藥物結(jié)構(gòu)改造的一個(gè)有力工具。第四節(jié)定量構(gòu)效關(guān)系

找出這些藥物分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)與它們的活性之間的數(shù)學(xué)關(guān)系，就有可能預(yù)測(cè)出活性高的藥物分子結(jié)構(gòu)，這種方法就是所謂的定量結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系(QuantitativeStructureActivityRelationship，QSAR)。通常把這種藥物設(shè)計(jì)方法稱為基于配體（小分子）的設(shè)計(jì)方法。定量構(gòu)效關(guān)系方法大體可以分為兩類:二維定量構(gòu)效關(guān)系(2DQSAR)方法和三維定量構(gòu)效關(guān)系(3DQSAR)方法定量構(gòu)效關(guān)系是借助化合物的理化參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù)，以一種數(shù)學(xué)模型表示有機(jī)小分子與生物大分子間相互的情況，QSAR方程的一般形式為：生物效應(yīng)=f（結(jié)構(gòu)性質(zhì)）?化合物的結(jié)構(gòu)參數(shù)化?生物活性的定量化或半定量化?結(jié)構(gòu)與生物活性相關(guān)連的數(shù)學(xué)模型出現(xiàn)了3個(gè)模型：Hansch-藤田分析；Kier的分子連接性法；Free-Wilson模型一、Hansch分析（一）基本操作步驟1、從先導(dǎo)化合物出發(fā)，根據(jù)藥物化學(xué)原理和一定的規(guī)則，設(shè)計(jì)選擇首批化合物并加以合成；2、用離體或活體的生物系統(tǒng)，定量地測(cè)定和評(píng)價(jià)合成的諸化合物的活性；3、測(cè)定或計(jì)算化合物的物理化學(xué)參數(shù)或取代基常數(shù)；4、計(jì)算機(jī)驅(qū)動(dòng)多重回歸分析程序，用逐步展開(kāi)或逐步回歸方法，求出某個(gè)或幾個(gè)物理化學(xué)參數(shù)與生物活性呈顯著相關(guān)的hansch方程；定量表示化合物的結(jié)構(gòu)特征

–電性參數(shù)

–立體參數(shù)

–疏水參數(shù)（脂水分配參數(shù)）

–生物活性強(qiáng)度化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)一、電性參數(shù)1、Hammettσ常數(shù)σ常數(shù)常用于有機(jī)化學(xué)中表示化合物的推拉電子作用。Hammett用兩個(gè)參數(shù)σ和ρ描述化學(xué)結(jié)構(gòu)與反應(yīng)速率常數(shù)或平衡常數(shù)的相關(guān)關(guān)系。σ是基團(tuán)對(duì)苯環(huán)上取代基的吸引或排斥電子能力的量度，表示取代基通過(guò)誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)對(duì)苯環(huán)上間位或?qū)ξ浑娦缘挠绊?。ρ是所考察的反?yīng)特征值，表示該類反應(yīng)堆取代基電性變化的敏感程度。log=ρσlog=ρσk和k0分別代表有取代的化合物和母體飽和穩(wěn)定反應(yīng)速率常數(shù)；K和K0代表有取代的和母體化合物的反應(yīng)平衡常數(shù)。kk0KK0二、疏水參數(shù)lgP=lgPH+∑Λ=1nπχ常用的疏水參數(shù)有分配系數(shù)lgP和疏水常數(shù)π三、立體參數(shù)

立體參數(shù)Es反映所代表基團(tuán)的大小及它對(duì)有機(jī)物-受體位相互作用接近的影響。最經(jīng)典的是TaftEs值，用酸性介質(zhì)中酯的水解速率常數(shù)反映立體因素的影響。氫的Es值為零，基團(tuán)越大，Es值越負(fù)。四、生物活性強(qiáng)度是指在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)到同樣效應(yīng)的藥物濃度或劑量。log(1/C)=aπ2+bπ+ρσ+δEs+Cπ為取代基的疏水常數(shù)；ρ是Hansch方程取代基電性常數(shù)；Es

是Taft基團(tuán)立體常數(shù)C為常數(shù)（二）Hansch-藤田方程的導(dǎo)出是從熱力學(xué)原理出發(fā)，考察藥物作用的條件和狀況，認(rèn)為復(fù)雜結(jié)構(gòu)的藥物分子為呈現(xiàn)生物活性，同作用部位的某些細(xì)胞成分發(fā)生相互作用。機(jī)體從給藥開(kāi)始到生物效應(yīng)的總過(guò)程包含有轉(zhuǎn)運(yùn)和藥物－受體相互作用，是由許多個(gè)單位速率過(guò)程和平衡過(guò)程所構(gòu)成。在瞬間時(shí)間產(chǎn)生的生物效應(yīng)（速率）為d效應(yīng)/dt=BKkCC是摩爾濃度或給藥部位的初始劑量；K是相繼發(fā)生的一系列平衡的總平衡常數(shù)k是全過(guò)程中限速步驟的速率常數(shù)B是比例因子。若其過(guò)程是基于穩(wěn)態(tài)學(xué)說(shuō)構(gòu)成，則效應(yīng)＝BkC若生物評(píng)價(jià)是用離體組織或器官，藥物直接加到組織或器官所處的介質(zhì)中，轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程比較快效應(yīng)＝BKC生物活性強(qiáng)度常常是用在一定的時(shí)間內(nèi)達(dá)到同樣效應(yīng)時(shí)的濃度或劑量表示，如半數(shù)有效濃度EC50半數(shù)抑制濃度IC50半數(shù)致死量LD50最低抑制濃度MIC在測(cè)定整個(gè)系列化合物的活性時(shí)，B為常數(shù)，上式可變?yōu)椋簂og1/C=logk+常數(shù)Clog1/C=logK+常數(shù)CC為等效濃度或等效劑量；1/C或log1/C是藥物的生物活性的量度生物活性值log1/C值是自由能相關(guān)的生物學(xué)參數(shù)。藥物的分配系數(shù)、電性參數(shù)及立體參數(shù)的改變，直接影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和與受體作用的變化。Hansch因此提出線性自由能相關(guān)方法方程：log(1/C)=a(logP)2+blogP+ρσ+δEs+C對(duì)于系列化合物，若只改變基本結(jié)構(gòu)上的取代基，方程變?yōu)椋簂og(1/C)=aπ

2+bπ+ρσ+δEs+ClogP為分配系數(shù)；π為取代基的疏水常數(shù)；ρ是Hansch方程取代基電性常數(shù)；Es

是Taft基團(tuán)立體常數(shù)C為常數(shù)二、

三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)以藥物分子和（或）受體分子的三維結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，以處理分子的內(nèi)能和(或)分子間相互作用的能量變化為依據(jù)，分析生物活性間的定量關(guān)系。目前最常用的方法有：Hopfinger的分子形狀分析法（Molecularshapeanalysis，MSA）；Cripper的距離幾何學(xué)方法(Distaancegeometry，DG)；Cramer的比較分子場(chǎng)分析法(Comparativemolecularfieldanalysis，CoMFA)。其中最常用的是比較分子場(chǎng)分析法。3D-QSAR技術(shù)從2D-QSAR發(fā)展而來(lái),不但繼承了2D-QSAR優(yōu)點(diǎn),而且考慮了化合物三維空間的問(wèn)題,比2D-QSAR更形象化。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)以及新算法的不斷出現(xiàn),3D-QSAR技術(shù)也被不斷完善(比如出現(xiàn)4D-QSAR)。在抗HIV藥物的研究應(yīng)用中,3D-QSAR建立的模型越來(lái)越準(zhǔn)確可靠,對(duì)藥物的設(shè)計(jì)和先導(dǎo)物的優(yōu)化起到了非常重要的指導(dǎo)作用。相信隨著人們對(duì)3D-QSAR越來(lái)越重視并結(jié)合其他的分子模擬技術(shù),在藥物研究領(lǐng)域會(huì)發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。三藥物效應(yīng)的量效關(guān)系藥物效應(yīng)的強(qiáng)弱與其劑量或濃度大小成一定關(guān)系，簡(jiǎn)稱量效關(guān)系(dose-effectrelationship)。劑量-反應(yīng)曲線或量效曲線通常以藥物的效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物的濃度為橫坐標(biāo)，通過(guò)作圖來(lái)表示。在量效關(guān)系中效應(yīng)有兩類表達(dá)法，一類是“量反應(yīng)”，即在個(gè)體上反映的效應(yīng)強(qiáng)度并以數(shù)量的分級(jí)來(lái)表示，如血壓升降以mmHg表示，尿量增減以ml表示等，其量效曲線稱“量反應(yīng)”量效曲線。另一類是“質(zhì)反應(yīng)”，即在一群體中某一效應(yīng)（如死亡、生存、驚厥、睡眠等）的出現(xiàn)，以陽(yáng)性反應(yīng)出現(xiàn)頻率或百分比表示，其量效曲線稱“質(zhì)反應(yīng)”量效曲線。（一）、量反應(yīng)量效曲線以效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖可得直方雙曲線；若將藥物劑量或濃度改為以對(duì)數(shù)劑量或?qū)?shù)濃度表示，則量反應(yīng)的量效曲線(gradeddose-responsecurve)呈對(duì)稱的S型曲線。從量效曲線中可知，能引起藥理效應(yīng)的最小劑量（或濃度），稱為最小有效量(minimaleffectivedose)或閾劑量(thresholddose)。隨著劑量或濃度的增加，效應(yīng)強(qiáng)度也隨之增加，但其速率不一。當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大程度后，再增加劑量或濃度，效應(yīng)也不再增強(qiáng)，此時(shí)的最大效應(yīng)(maximaleffect,Emax)稱為效能(efficacy)。每個(gè)藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，因而具有獨(dú)特的量反應(yīng)量效曲線。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制相似的，其量效曲線的形態(tài)也相似。我們可以通過(guò)量效曲線以及效能或等效劑量來(lái)比較各藥作用的強(qiáng)弱。當(dāng)同類藥物比較，等效時(shí)的劑量稱為效價(jià)強(qiáng)度(potency)。（二）、質(zhì)反應(yīng)的量效曲線質(zhì)反應(yīng)指藥理效應(yīng)以陽(yáng)性或陰性的形式來(lái)表示，其量效曲線稱為質(zhì)反應(yīng)的量效曲線(quantaldose-responecurve)。若藥物反應(yīng)以在某一小樣本群體中出現(xiàn)的頻數(shù)為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)作圖，質(zhì)反應(yīng)的量效曲線呈常態(tài)分布曲線；若以累積頻數(shù)或其百分率為縱坐標(biāo)，則質(zhì)反應(yīng)呈長(zhǎng)尾S型量效曲線。對(duì)50%個(gè)體有效的劑量稱為半數(shù)有效量(medianeffectivedose)，用ED50表示。如效應(yīng)是中毒，稱為半數(shù)中毒量（mediantoxicdose），用TD50表示。如效應(yīng)為死亡，則稱為半數(shù)致死量(medianlethaldose)，用LD50表示。通常以治療指數(shù)的大小來(lái)衡量藥物的安全性，治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)是指藥物半數(shù)致死量和藥物半數(shù)有效量的比值，常以LD50/ED50表示?？紤]到治療作用和致死作用兩者量效曲線的位置關(guān)系，TI數(shù)值較大并不能說(shuō)明其安全性較大，所以必須參考LD1（或LD5）和ED99（或ED95）之間距離來(lái)綜合作出評(píng)價(jià)。臨床用藥有嚴(yán)格的劑量規(guī)定，每種藥物都有其常規(guī)的治療量(therapeuticdose)。劇毒藥有極量(maximaldose)的限制，這是由國(guó)家藥典明確規(guī)定的。醫(yī)生用藥不應(yīng)超過(guò)極量?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)分配系數(shù)解離度：酸堿性，解離度水溶性：氫鍵、離子-偶極鍵藥動(dòng)相的構(gòu)效關(guān)系藥物轉(zhuǎn)運(yùn)影響轉(zhuǎn)運(yùn)因素：藥物吸收（親脂性、解離度）藥物向生物作用部位的分布藥物的蛋白結(jié)合藥物從體內(nèi)的消除本章小結(jié)藥效相的構(gòu)效關(guān)系藥物與受體的相互作用：親和力和內(nèi)在活性藥物作用的靶類型：1神經(jīng)遞質(zhì)、激素和自體有效物質(zhì)的受體的激動(dòng)劑或拮抗劑2作用于離子通道和膜的藥物3酶抑制劑4作用于細(xì)胞壁的藥物藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)問(wèn)題藥效團(tuán)立體結(jié)構(gòu)：光學(xué)異構(gòu)、幾何異構(gòu)、構(gòu)象異構(gòu)生物電子等排第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝ChemicalStructureandMetabolism第一節(jié)概述藥物代謝定義：指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性分子，再通過(guò)人體的正常系統(tǒng)排除體外。藥物的生物轉(zhuǎn)化（DrugBiotransformation）轉(zhuǎn)化在體內(nèi)酶的作用下進(jìn)行代謝的意義能把外源性的物質(zhì)（Xenobiolic），進(jìn)行化學(xué)處理

–包括藥物和毒物

–失活，并使排出體外在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中，機(jī)體發(fā)展出一定的自我保護(hù)能力

–避免機(jī)體受到毒物的傷害代謝反應(yīng)的分類官能團(tuán)化反應(yīng)

–第I相反應(yīng)(PhaseI)結(jié)合反應(yīng)

–第Ⅱ相反應(yīng)（PhaseⅡ）官能團(tuán)化反應(yīng)進(jìn)行氧化、還原、水解等化學(xué)反應(yīng)

–在酶的催化下使產(chǎn)生極性較大的官能團(tuán)

–如羥基、羧基、氨基和巰基等代謝產(chǎn)物的極性增大利于結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)與內(nèi)源性的小分子結(jié)合

–藥物或代謝產(chǎn)物的極性基團(tuán)

–在酶的作用下

–葡萄糖醛酸、硫酸鹽、某些氨基酸，等

–以酯、酰胺或苷的方式結(jié)合物都有極好的水溶性可通過(guò)腎臟經(jīng)尿排出體外藥物代謝有較大的甚至決定性的影響

–藥物的作用、副作用、毒性

–給藥劑量，給藥方式，藥物作用的時(shí)間

–藥物的相互作用等一、細(xì)胞色素P-450酶系(CYPs)--主要的藥物代謝酶系其催化的總反應(yīng)是:存在于肝臟及其它肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中主要是通過(guò)活化分子氧，是其中一個(gè)氧原子和有機(jī)物分子結(jié)合，同時(shí)將另一個(gè)氧原子還原成水，從而在有機(jī)藥物的分子中引入氧。第二節(jié)藥物代謝的酶CYP-450屬于體內(nèi)的氧化還原酶系，除了催化上述氧化反應(yīng)外，還能將含重氮和硝基的藥物還原成芳香伯胺。CYP-450是一組酶的總稱，由許多同工酶和亞型酶組成。二、還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)（包括得到電子，加氫反應(yīng)，脫氧反應(yīng)）的酶系，通常是使藥物結(jié)構(gòu)中的羰基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，將含氮化合物還原成胺類，便于進(jìn)入第II相的結(jié)合反應(yīng)而排出體外。另一個(gè)重要的酶系是醛酮還原酶。一方面催化醛、酮還原成醇，另一方面也會(huì)使醇脫氫生成醛、酮。三、過(guò)氧化物酶和其它單加氧酶以過(guò)氧化物作為氧的來(lái)源，在酶的作用下進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，通常是對(duì)雜原子進(jìn)行氧化和1.4-二氫吡啶的芳構(gòu)化。其他的過(guò)氧化酶還有前列腺素-內(nèi)過(guò)氧化物合成酶，過(guò)氧化氫酶及髓過(guò)氧物酶。四、水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的代謝，這些非特定的水解酶大多數(shù)存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。包括酯酶，膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。通常酰胺類化合物比脂類化合物比脂類化合物穩(wěn)定而難水解，水解速度較慢，因此大部分酰胺類藥物是以原型從尿中排除。第三節(jié)第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化是官能團(tuán)化反應(yīng)，是在體內(nèi)多種酶系的催化下，對(duì)藥物分子引入新的官能團(tuán)或改變?cè)械墓倌軋F(tuán)的過(guò)程。一、氧化反應(yīng)包括失去電子、氧化反應(yīng)、脫氫反應(yīng)等；碳原子上形成羥基或羧基；氮、氧、硫原子上脫烴基或生成氮氧化物、硫氧化物；藥物代謝中最常見(jiàn)的反應(yīng)；

–大多數(shù)藥物都可能被氧化（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化1.含芳環(huán)藥物的代謝主要是在CYP-450酶系催化下進(jìn)行。引入羥基，得相應(yīng)的酚類，發(fā)生在芳環(huán)的對(duì)位。芳環(huán)氧化的歷程芳環(huán)取代基的影響有吸電子取代基，羥基化反應(yīng)就不易發(fā)生

–芳環(huán)的電子云密度減小

–如含羧基的丙磺舒的苯環(huán)不被氧化兩個(gè)芳環(huán)存在，反應(yīng)多發(fā)生在電子云密度較大的芳環(huán)上

–地西泮（Diazepam）的氧化代謝發(fā)生在5位的苯環(huán)上，得4-OH-地西泮

–不發(fā)生在含氯取代的并合的苯環(huán)上環(huán)氧化物與毒性親電反應(yīng)性活潑的代謝中間體可與DNA、RNA的親核基團(tuán)以共價(jià)鍵結(jié)合對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性2.含烯烴和炔烴藥物的代謝生成環(huán)氧化物中間體中間體的反應(yīng)性較小不與生物大分子結(jié)合進(jìn)一步代謝生成反式二醇化合物酶可以按照它們催化的反應(yīng)類型分為六大類：脫氫酶、轉(zhuǎn)移酶、水解酶、裂解酶、異構(gòu)酶和合成酶。（二）飽和碳原子的氧化1.含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物的氧化烷烴類藥物主要為羥基化，再進(jìn)行ω－氧化及ω－1氧化。

--如丙戊酸鈉代謝，地西泮代謝為活性替馬西泮，再N－脫甲基為奧沙西泮。

--降血糖藥甲苯磺丁脲先生成芐醇，再形成羧酸。含脂環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物易在環(huán)上羥基化醋磺己脲自由基，因其能夠引發(fā)許多疾病和加速衰老而“臭名遠(yuǎn)揚(yáng)”。那么何謂自由基？簡(jiǎn)單的說(shuō)，就是在我們這個(gè)由原子組成的世界中，有一個(gè)特別的法則，只要有兩個(gè)以上的原子組合在一起，它的外圍電子就一定要配對(duì)，如果不配對(duì)，它們就要去尋找另一個(gè)電子，使自己變成穩(wěn)定的元素?？茖W(xué)家們把這種有著不成對(duì)的電子的原子或分子叫做自由基。當(dāng)一個(gè)穩(wěn)定的原子的原有結(jié)構(gòu)被外力打破，而導(dǎo)致這個(gè)原子缺少了一個(gè)電子時(shí)，自由基就產(chǎn)生了。它非?；钴S，強(qiáng)烈的渴望尋找到能夠與自己結(jié)合的另一個(gè)電子，有時(shí)甚至去搶別人的電子，也就容易與其他物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。當(dāng)它與其他物質(zhì)結(jié)合的過(guò)程中得到或失去一個(gè)電子時(shí)，就會(huì)恢復(fù)平衡，變成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。這種電子得失的活動(dòng)是自由基讓細(xì)胞失去正常的生理功能，從而導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生根本原因。一般情況下，每個(gè)人的身體內(nèi)都免不了會(huì)產(chǎn)生自由基，因?yàn)槿梭w要新陳代謝，身體每時(shí)每刻都從里到外的運(yùn)動(dòng)，每一瞬間都在燃燒著能量，而負(fù)責(zé)傳遞能量的搬運(yùn)工就是自由基。當(dāng)這些幫助能量轉(zhuǎn)換的自由基被封閉在細(xì)胞里時(shí)，它們對(duì)生命是無(wú)害的。而且人體內(nèi)有一套抗氧化的免疫系統(tǒng)與物質(zhì)可以消除自由基，借助充足的營(yíng)養(yǎng)，這套系統(tǒng)可以維持正常運(yùn)轉(zhuǎn)。但如果自由基的活動(dòng)失去“控制”，超過(guò)一定的量，生命的正常秩序就會(huì)被破壞，疾病可能就會(huì)隨之而來(lái)。自由基對(duì)細(xì)胞和組織的損傷是其致病的基礎(chǔ)，由于人體是由各種各樣不同功能的細(xì)胞組成，因而自由基對(duì)不同細(xì)胞的損傷可導(dǎo)致表面看起來(lái)毫無(wú)關(guān)聯(lián)的疾病。如：當(dāng)產(chǎn)生自由基大于清除自由基時(shí)候，就會(huì)攻擊細(xì)胞:當(dāng)自由基攻擊細(xì)胞膜時(shí)，就會(huì)引起心血管疾病，使不飽和脂肪酸變成飽和脂肪酸,使得細(xì)胞不能從外部吸收營(yíng)養(yǎng)，也排泄不出細(xì)胞內(nèi)的代謝廢物，并喪失了對(duì)細(xì)菌和病毒的抵御能力；當(dāng)自由基攻擊細(xì)胞質(zhì)時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生多種炎癥，導(dǎo)致細(xì)胞衰老；當(dāng)自由基攻擊細(xì)胞核時(shí)會(huì)攻擊正在復(fù)制中的基因，甚至?xí)茐募?xì)胞內(nèi)的DNA，加速人體的衰老，并導(dǎo)致癌癥的產(chǎn)生。自由基導(dǎo)致衰老的加速，衰老又使得人體在“控制”自由基方面的功能減弱，自由基和衰老使得人體的健康陷入了一個(gè)惡性循環(huán)；自由基侵蝕眼睛晶狀體組織會(huì)引起白內(nèi)障。研究發(fā)現(xiàn)，老年人易患白內(nèi)障與體抗自由基能力降低有關(guān)，老年性白內(nèi)障患者眼液（包括眼水和玻璃狀體液）中自由基比正人要高2-3倍。檢查發(fā)現(xiàn)，自由基過(guò)氧產(chǎn)物在白內(nèi)障患者眼液中明顯升高，而且褐色白內(nèi)障比黃色白內(nèi)障含量高，說(shuō)明自由基或自由基過(guò)氧物在白內(nèi)障形成過(guò)程中，具有重要作用。自由基侵蝕胰臟細(xì)胞引起糖尿病。糖尿病的病因是由于胰臟分泌胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足，導(dǎo)致糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和水，解質(zhì)紊亂，出現(xiàn)血糖升高，尿糖陽(yáng)性。糖尿病臨床表現(xiàn)為“三多一少”，即多飲、多食、多尿和體重減輕。自由基可以引發(fā)冠心病。冠狀動(dòng)脈硬性心臟病是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬引起一種心臟病，簡(jiǎn)稱冠心病。研究表明，動(dòng)脈粥樣硬患者血漿中脂質(zhì)過(guò)氧物含量增加，與膽固醇和甘油三脂含量呈正相關(guān)。這些都證明動(dòng)脈粥樣硬發(fā)生發(fā)展某些特定病理過(guò)程和環(huán)節(jié)與脂質(zhì)過(guò)氧損傷有關(guān)，而脂過(guò)氧則由自由基所引發(fā)。一方面，自由基和脂質(zhì)過(guò)氧物可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和破損，從而導(dǎo)致動(dòng)脈硬發(fā)生。另一方面，低密度脂蛋白受到自由基作用，形成過(guò)氧低密度脂蛋白，大量沉積于血管內(nèi)皮細(xì)胞，最終形成動(dòng)脈粥樣硬。此外，過(guò)氧低密度脂蛋白可以吸引血小板聚集，促使自由基大量產(chǎn)生，從而加速動(dòng)脈粥樣硬發(fā)展。研究表明，自由基是肝臟疾病一個(gè)重要因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，毒性物質(zhì)可引起體內(nèi)自由基明顯升高，肝內(nèi)自由基過(guò)氧物明顯增多，肝細(xì)胞大量壞死，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶含量增加，因此，肝性疾病發(fā)生與肝臟內(nèi)自由基或自由基過(guò)氧物對(duì)肝細(xì)胞損傷有關(guān)。肝臟是體內(nèi)最大分泌器官，參與食物消，另外，肝臟又是一個(gè)解毒器官，許多有害物質(zhì)，包括藥物，學(xué)物質(zhì)等，都要在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)成對(duì)體害物質(zhì)，這個(gè)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量自由基，當(dāng)自由基產(chǎn)生超過(guò)清除能力時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)肝臟疾病。自由基極易與膜蛋白、酶蛋白結(jié)合，降低細(xì)胞中抗氧物和蛋白含量，使細(xì)胞器中酶性及膜功能降低，影響物質(zhì)在肝臟中代謝。毒性物質(zhì)在肝臟內(nèi)直接轉(zhuǎn)為高度反應(yīng)活性自由基，后者極易與膜不飽和脂肪酸結(jié)合，破壞肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，肝功能降低，血清中出現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)某些酶科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)損害人體健康的自由基幾乎都與那些活性較強(qiáng)的含氧物質(zhì)有關(guān)，他們把與這些物質(zhì)相結(jié)合的自由基叫作活性氧自由基?；钚匝踝杂苫鶎?duì)人體的損害實(shí)際上是一種氧化過(guò)程。因此，要降低自由基的損害，就要從抗氧化做起。既然自由基不僅存在于人體內(nèi)，也來(lái)自于人體外，那么，降低自由基危害的途徑也有兩條：一是，利用內(nèi)源性自由基清除系統(tǒng)清除體內(nèi)多余自由基；二是發(fā)掘外源性抗氧化劑——自由基清除劑，阻斷自由基對(duì)人體的入侵。大量研究已經(jīng)證實(shí)，人體內(nèi)本身就具有清除多余自由基的能力，這主要是靠?jī)?nèi)源性自由基清除系統(tǒng)，它包括超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等一些酶和維生素C、維生素E、還原型谷胱甘肽、β-胡蘿卜素和硒等一些抗氧化劑。酶類物質(zhì)可以使體內(nèi)的活性氧自由基變?yōu)榛钚暂^低的物質(zhì)，從而削弱它們對(duì)肌體的攻擊力。酶的防御作用僅限于細(xì)胞內(nèi)，而抗氧化劑有些作用于細(xì)胞膜，有些則是在細(xì)胞外就可起到防御作用。這些物質(zhì)就深藏于我們體內(nèi)，只要保持它們的量和活力它們就會(huì)發(fā)揮清除多余自由基的能力，使我們體內(nèi)的自由基保持平衡。（二）飽和碳原子的氧化1.含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物的氧化烷烴類藥物主要為羥基化，再進(jìn)行ω－氧化及ω－1氧化。

--如丙戊酸鈉代謝，地西泮代謝為活性替馬西泮，再N－脫甲基為奧沙西泮。

--降血糖藥甲苯磺丁脲先生成芐醇，再形成羧酸。含脂環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物易在環(huán)上羥基化醋磺己脲噴他佐新的氧化代謝烯丙位和羰位的α－碳基易被氧化芐位碳易氧化

2.和SP2碳原子相鄰碳原子的氧化3.其他結(jié)構(gòu)非芳香雜環(huán)化合物通常是在和雜原子相鄰的碳原子上發(fā)生氧化，先生成羥基化合物，進(jìn)而會(huì)進(jìn)一步氧化生成羰基化合物。（三）含氮化合物的氧化主要發(fā)生在兩個(gè)部位：

--在和氮原子相連接的碳原子上發(fā)生N-脫烷基化和脫氮反應(yīng)

--N-氧化反應(yīng)1.N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)與氮原子相連的烷基氮原子應(yīng)有氫原子，該氫原子被氧化成羥基，生成的羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會(huì)發(fā)生自動(dòng)裂解。生成相應(yīng)的伯胺和仲胺叔胺脫烷基的速度較快

利多卡因氧化常得到脫一個(gè)烴基的代謝物再脫一個(gè)烴基就較困難2.N-氧化反應(yīng)含α-氫的藥物

--與氮相連的烴基碳上的α-氫被氧化成羥基

--生成的α-羥基胺不穩(wěn)定，裂解成脫烴基的胺和無(wú)氨基的羰基化合物

--發(fā)生碳-氮鍵斷裂無(wú)α-氫的藥物

--不發(fā)生氧化脫烴反應(yīng)和脫氨基反應(yīng)

--氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物（四）含氧化合物的氧化1.醚類：氧化O－脫烷基化生成醇、酚及羰基等。如鎮(zhèn)咳藥可待因脫甲基后生成嗎啡產(chǎn)生成癮性。吲哚美辛脫甲基失活。2.醇類：氧化為醛、酮，醛再氧化為酸.3.酮類：還原為醇，有時(shí)產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體.（五）含硫化合物的氧化1.硫醚的S－脫烷基：如6－甲基巰嘌呤脫甲基得6－巰基嘌呤。2.硫醚的S－氧化反應(yīng)：氧化為亞砜和砜，如阿苯達(dá)唑代謝活化為亞砜化合物。3.含硫羰基化合物的氧化脫硫代謝：如塞替哌體內(nèi)脫硫代謝活化生成替哌，硫噴妥氧化脫硫成戊巴比妥。4.亞砜類藥物的代謝：氧化為砜或還原為硫醚，如舒林酸代謝活化為硫醚化合物后發(fā)揮作用。氧化為砜則無(wú)活性。（六）醇和醛的氧化含醇羥基藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物；大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進(jìn)一步氧化生成羧酸；仲醇的一部分可被氧化成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后直接排出體外。二、還原反應(yīng)（ReductionReduction）羰基硝基偶氮化合物（一）羰基的還原

醛或酮在酶催化下還原為相應(yīng)的醇

–醇可與葡萄糖醛酸或硫酸成酯結(jié)合

–易于排泄（二）硝基化合物的還原

硝基和偶氮化合物還原成伯胺代謝物（三）偶氮化合物的還原偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應(yīng)是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450還原酶及消化道某些細(xì)菌的還原酶的催化下進(jìn)行的。三、脫鹵素反應(yīng)常為氧化脫鹵素（常見(jiàn)）和還原脫鹵素代謝。氯霉素中的二氯乙?；x氧化為酰氯，產(chǎn)生毒性。氯霉素四、水解反應(yīng)含酯和酰胺結(jié)構(gòu)易被肝血液中或腎等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等

--也可在體內(nèi)的酸催化下進(jìn)行產(chǎn)物的極性較其母體藥物強(qiáng)立體位阻對(duì)水解速度的影響

阿托品（Atropine）有較大位阻

–在體內(nèi)約50%的劑量以原藥形式隨尿排泄

–剩余部分也未進(jìn)行酯水解代謝

酰胺水解反應(yīng)的速度較酯慢

普魯卡因在體內(nèi)可迅速水解普魯卡因酰胺約60%藥物以原型從尿中排出利用酯和酰胺在體內(nèi)可進(jìn)行水解代謝的性質(zhì)，可將含具有刺激作用的羧基，不穩(wěn)定的酚基或醇基設(shè)計(jì)成酯的前藥，在體內(nèi)經(jīng)水解，釋放出具有治療活性的藥物。這樣，可減少藥物刺激性，增加穩(wěn)定性，或延長(zhǎng)釋放時(shí)間，延長(zhǎng)療效；也可用來(lái)減少藥物的苦味，改善藥物的味覺(jué)。第四節(jié)第II相的生物轉(zhuǎn)化藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中的極性基團(tuán)，如羥基、氨基（仲胺或伯胺）、羧基等，可在酶的催化下與內(nèi)源性的極性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合，形成水溶性的代謝物。這一過(guò)程稱為結(jié)合反應(yīng)，又稱第Ⅱ相生物結(jié)合。

一、葡萄糖醛酸軛合與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)

–最普遍，有O、N、S和C的葡萄糖醛苷化四種類型具可離解的羧基（pKa3.2）和多個(gè)羥基

–通常成半縮醛

–無(wú)生物活性，易溶于水能與含羥基、羧基、氨基、巰基的小分子結(jié)合

–成O-、N-、S-苷

葡萄糖醛酸結(jié)合物的過(guò)程尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸

–葡萄糖醛酸的活化形式在肝微體中UDP-葡醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用下，生成結(jié)合物

含有羥基的藥物成O-葡萄糖苷酸的結(jié)合物是最常見(jiàn)的形式

–含羥基、羧基的藥物較多（可通過(guò)官能團(tuán)代謝得到羥基和羧基）

–體內(nèi)的葡萄糖醛酸的來(lái)源豐富含氨基、硫基的藥物可與葡萄糖醛酸結(jié)合形成

–N-葡萄糖醛酸苷

–S-葡萄糖醛酸苷如磺胺（Sulfonamide），丙基硫氧嘧啶（Propglthiourocil）結(jié)合物的排泄形成的葡萄糖醛酸結(jié)合物主要由尿排泄經(jīng)膽汁排泄

–當(dāng)結(jié)合物的分子量大于300時(shí)腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）

–在膽汗排泄的葡萄糖醛酸結(jié)合物在腸內(nèi)易發(fā)生酶促水解

–游離出的藥物又可被腸重吸收

–使藥物在體內(nèi)保持的時(shí)間較長(zhǎng)二、硫酸酯化軛合含酚羥基的內(nèi)源性化合物（代謝物）的一個(gè)重要的代謝途經(jīng)

–如甾類激素、兒茶酚、甲狀腺素不如與葡萄糖醛酸結(jié)合普遍

–機(jī)體的硫酸源較少

–硫酸酯酶的活性強(qiáng)形成的硫酸結(jié)合物易分解

硫酸軛合藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)類似甾類激素的藥物類似兒茶酚的藥物

–沙丁胺醇（Salbufamol）異丙腎上腺素（Koprenaline）三、氨基酸軛合含有羧基的藥物(代謝物)可與體內(nèi)氨基酸形成結(jié)合代謝物

–如甘氨酸、谷氨酰胺等溴苯那敏的代謝四、谷胱甘肽軛合半胱氨酸的巰基具有較強(qiáng)的親核作用形成S-取代的谷胱甘肽結(jié)合物

–與帶強(qiáng)親電基團(tuán)的結(jié)合正常細(xì)胞中的親核基團(tuán)的物質(zhì)如蛋白質(zhì)、核酸等起保護(hù)作用巰基尿酸結(jié)合谷胱甘肽在結(jié)合物可直接從尿液、膽汁中排泄也可繼續(xù)代謝

--脫去谷氨酸和甘氨酸，再將乙酶輔酶A的乙酰基轉(zhuǎn)移到半胱氨酸的氨酸的氨基上形成巰基尿酸排出體外

谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的特異性谷胱甘肽-S-芳基轉(zhuǎn)移酶

--催化含有鹵素和硝基芳香化合物谷胱甘肽-S-烴基轉(zhuǎn)移酶

--催化含有甾烴、鹵烯烴、硝基烴及β-丙基內(nèi)酯等化合物谷胱甘肽-S-環(huán)氧化物轉(zhuǎn)移酶

--催化含有環(huán)氧化物大劑量對(duì)乙酰氨基酚中毒導(dǎo)致肝中毒

--代謝物與谷胱甘肽的結(jié)合為主要的代謝途徑

..體內(nèi)供結(jié)合用的葡萄糖醛酸和硫酸鹽被耗盡

--但當(dāng)肝臟內(nèi)谷胱甘肽的消耗無(wú)供應(yīng)時(shí)，會(huì)使代謝物N-乙酰對(duì)苯醌亞胺在體內(nèi)蓄積

--親核性的代謝物可與細(xì)胞內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合五、乙?；椇纤苄越档停话闶求w內(nèi)外來(lái)物的去活化反應(yīng)芳伯胺藥物在代謝時(shí)大都被乙?；Y(jié)合

–酰胺類藥物在水解后，芳硝基類藥物在還原后形成的氨基

–都可能進(jìn)行乙?；Y(jié)合對(duì)堿性較強(qiáng)的脂肪族伯胺和仲胺，乙?；磻?yīng)通常進(jìn)行的很少，但大多數(shù)芳香伯胺由于其堿性中等極易進(jìn)行乙?；磻?yīng)有效的解毒途徑一般藥物經(jīng)N-乙?；x后，生成無(wú)活性或毒性較小的產(chǎn)物N-乙?；N族差異N-乙?；D(zhuǎn)移酶的活性受遺傳因素的影響較大

故有些藥物的療效、毒性和作用時(shí)間在不同民族的人群中有種族差異六、甲基化軛合除生成季銨鹽外一般水溶性降低，不是用于體內(nèi)外來(lái)物的結(jié)合排泄，而是降低這些物質(zhì)的生物活性。如兒茶酚胺類物質(zhì)的代謝，比如腎上腺素甲基化反應(yīng)特點(diǎn)含N、O、S的基團(tuán)都能進(jìn)行需在甲基化轉(zhuǎn)移酶催化下進(jìn)行

--在鎂離子和兒茶酚-3-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的催化下，可使兒茶酚結(jié)構(gòu)的藥物甲基化

--苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT）可催化苯乙醇胺類如麻黃素甲基化第五節(jié)藥物代謝在藥物研究中的作用一、藥物代謝的影響因素藥物在體內(nèi)的代謝與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有密切的關(guān)系藥物外的一些因素的影響1、種屬差異性同一藥物在不同種屬體內(nèi)常以不同的化學(xué)途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化即使是相同的代謝途徑，但反應(yīng)速率有較大的不同用動(dòng)物進(jìn)行藥物代謝的研究的資料不能直接采用到人體身上2、個(gè)體差異性人群中藥物代謝的個(gè)體差異性十分明顯

--同一人群接受相同劑量的抗抑郁藥去甲丙咪嗪后，不同個(gè)體間血漿藥物濃度可相差30倍以上造成個(gè)體差異的一個(gè)重要原因?yàn)檫z傳因素影響了酶的水平3、年齡的差異幼年時(shí)由于酶系統(tǒng)發(fā)育不全，新生兒的氧化代謝，結(jié)合代謝能力均低于成年人。

--幼兒的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，服用氯霉素后，難以與葡萄糖醛酸發(fā)生結(jié)合代謝，有時(shí)發(fā)中毒反應(yīng)。對(duì)于老年人，由于酶活性降低或內(nèi)源性輔助因子減少，藥物的代謝速率減慢。

--用藥時(shí)容易發(fā)生血藥濃度增高，清除率減慢，出現(xiàn)不良反應(yīng)；

--應(yīng)適當(dāng)減少用藥量。

4、代謝性藥物的相互作用該作用是指兩種或兩種以上的藥物在同時(shí)或前后序貫用藥時(shí)在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾

--使療效增強(qiáng)導(dǎo)致產(chǎn)生毒副作用

--療效減弱甚至治療失敗代謝性藥物的相互作用的解釋官能團(tuán)反應(yīng)中最重要的酶主要是細(xì)胞色素P450；結(jié)合反應(yīng)中重要的酶有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，硫酸轉(zhuǎn)移酶，乙?；浮⒏孰赘孰霓D(zhuǎn)移酶；藥物是該酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑；如同時(shí)使用會(huì)因酶的誘導(dǎo)或抑制產(chǎn)生相互影響。二、藥物代謝在藥物研究中的作用（一）尋找和發(fā)現(xiàn)新藥

1.尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物

2.先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾

3.對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用（二）優(yōu)化藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)

1.通過(guò)修飾縮短藥物的作用時(shí)間；

2.通過(guò)修飾延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間；

3.通過(guò)修飾提高藥物的生物利用度

4.指導(dǎo)設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膭┬停ㄈ┙忉屗幬锏淖饔脵C(jī)理主要學(xué)習(xí)的內(nèi)容藥物代謝藥物代謝的酶官能團(tuán)反應(yīng)*結(jié)合反應(yīng)*藥物代謝的影響因素藥物代謝在藥物研究中的作用第四章新藥研究概論OutlineofDrugResearch新藥研究概論

引言

Introduction

先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生

Leaddiscovery

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

Leadoptimization

第一節(jié)引言

新藥研發(fā)

R&DofNewDrugs

新藥新藥研發(fā)過(guò)程新藥研發(fā)涉