心臟離子通道藥理

第十八章

作用于心血管系統(tǒng)離子

通道的藥物心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!

離子通道（ionchannels）研究技術(shù)包括膜片鉗（patchclamp）技術(shù)分子克隆(molecularcloning)技術(shù)心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!節(jié)

心血管系統(tǒng)離子通道根據(jù)門控機(jī)制通常將離子通道分為四類：

電壓門控通道(voltage-gatedchannels)配體門控通道(ligand-gatedchannels)機(jī)械敏感通道(mechanosensitivechannels)離子通道具有三個關(guān)鍵性特征：

通透性（permeation）選擇性(selectivity)門控(gating)心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!功能產(chǎn)生細(xì)胞生物電現(xiàn)象神經(jīng)遞質(zhì)的釋放學(xué)習(xí)記憶肌肉運(yùn)動腺體分泌心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!IIIIVIIIIVIII5656OutIn

I

IIIIIIVA（voltagesensor）心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!（二）電壓門控鈣通道1．L-型鈣通道(long-lasting-typeCachannel)DHPs敏感的鈣通道

2．T-型鈣通道(transient-typeCachannel)心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!第二節(jié)

作用于心血管系統(tǒng)離子通道的藥物心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!二、作用于鉀通道的藥物（一）鉀通道阻滯藥（potassiumchannelblockers,PCBs）

無機(jī)離子Cs+、Ba2+有機(jī)化合物TEA、4-AP毒素蜂毒明肽、蛇毒、北非蝎毒臨床藥物磺酰脲類、抗心律失常藥（溴芐銨、胺碘酮）心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!

四乙基銨（tetraethylammonium,TEA）四氨基吡啶（4-AP）由于阻滯K+通道，K＋外流減少，膜去極化，致Ca2+內(nèi)流增加，均能促進(jìn)神經(jīng)沖動引起的遞質(zhì)釋放?；酋ｋ孱怭CBs能特異地阻滯胰島β細(xì)胞膜上的ATP敏感K＋通道，使膜去極化，促進(jìn)電壓依賴性Ca2+通道開放而增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，促使β細(xì)胞分泌胰島素。非選擇性PCBs主要有：心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!【藥理作用與臨床應(yīng)用】1．抗高血壓作用吡那地爾（pinacidil）色滿卡林（cromakalim）2．抗心絞痛及抗心肌梗死作用尼可地爾（nicorandil）3．心肌保護(hù)作用4．抗心律失常5．充血性心衰6．其他PCOs也具有擴(kuò)張腦血管作用心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!

鈣通道阻滯藥的分類第三代

類別組織選擇性代

第二代新劑型Ⅱa新化合物Ⅱb二氫吡A>Heart

硝苯地平硝苯地平aBenidipine氨氯地平

啶類尼卡地平非洛地平b依拉地平拉西地平尼卡地平aManidipine

尼伐地平、尼莫地平尼索地平、尼群地平地爾硫A＝Heart

地爾硫?地爾硫?a卓類苯烷胺類A≤Heart

維拉帕米維拉帕米a

加洛帕米a：持續(xù)釋放制劑b:延時釋放制劑心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!2．對平滑肌的作用

（1）血管平滑肌動脈冠狀血管腦血管外周血管（2）其他平滑肌支氣管平滑肌心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!4．對紅細(xì)胞、血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響

(1)對紅細(xì)胞影響(2)對血小板活化的抑制作用

心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!【體內(nèi)過程】

維拉帕米和地爾硫?的首過消除明顯，與硝苯地平相比，生物利用度較低。幾乎所有的鈣通道阻滯藥都在肝臟被氧化代謝為無活性或活性明顯降低的物質(zhì)，然后由腎臟排除。心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!【臨床應(yīng)用】

1．心絞痛

(1)變異型心絞痛硝苯地平(2)穩(wěn)定型（勞累型）心絞痛維拉帕米與地爾硫?(3)不穩(wěn)定型心絞痛維拉帕米和地爾硫?心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!3．高血壓嚴(yán)重高血壓:硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平輕、中度高血壓:維拉帕米和地爾硫?兼有冠心病硝苯地平伴有腦血管病尼莫地平伴有快速型心律失常者維拉帕米與β受體阻斷藥普萘洛爾合用與利尿藥合用心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!【不良反應(yīng)與注意事項】一般不良反應(yīng):顏面潮紅，頭痛，惡心等維拉帕米和地爾硫?禁用于嚴(yán)重心衰及中重度房室傳導(dǎo)阻滯硝苯地平常見不良反應(yīng)是低血壓，誘發(fā)心絞痛鈣通道阻滯藥禁用于低血壓慎與β受體阻斷藥或強(qiáng)心苷合用心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!硝苯地平的作用特點(diǎn)

[體內(nèi)過程]口服吸收好，血漿蛋白結(jié)合率95%，在肝臟代謝，經(jīng)腎排泄。舌下含服3分鐘起效，老年及肝病患者t1/2長。心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁![臨床應(yīng)用]1.心絞痛2.高血壓合并有冠心病的患者3.外周血管痙攣性疾病應(yīng)用緩釋劑或控釋劑可減少不良反應(yīng)心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!尼莫地平的作用特點(diǎn)

脂溶性高，可迅速透過血腦屏障，腦脊液中的藥物濃度約為血漿的10%，在其降壓作用不明顯時，就表現(xiàn)出腦血管的舒張作用。臨床用于腦血管疾病、腦血管灌流不足、腦血管痙攣、癡呆、偏頭痛等。心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!A型題1．臨床上鈣通道阻斷藥主要阻斷的是A．T型鈣通道B．L型鈣通道C．N型鈣通道D．P型鈣通道E．Q型鈣通道2．可同時阻斷鈉通道和T型鈣通道的藥物是A．芋螺毒素B．硝苯地平C．維拉帕米D．苯妥英鈉E．蜘蛛毒素答案答案心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!5．對心臟作用最強(qiáng)的選擇性鈣通道阻斷藥是A．硝苯地平B．克侖硫?C．維拉帕米D．氨氯地平E．拉西地平6．對腦血管選擇性較強(qiáng)的選擇性鈣通道阻斷藥是A．維拉帕米B．硝苯地平C．地爾硫?D．氟桂利嗪E．尼莫地平答案答案心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!9．維拉帕米首選治療的心律失常類型是A．心房纖顫B．室性早搏C．陣發(fā)性室上性心動過速D．強(qiáng)心苷中毒所致心律失常E．心室纖顫10．下列藥物中舒張血管平滑肌作用最強(qiáng)的是A．維拉帕米B．硝苯地平C．地爾硫?D．苯妥英鈉E．咪貝地爾答案答案心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!B型題A.尼莫地平B.維拉帕米C.硝苯地平D.地爾硫?E.氨氯地平13.與地高辛合用最易引起緩慢型心律失常的是14.腦血管痙攣宜選用15.治療高血壓最常用的是16.半衰期最長的是答案心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!19．室上性心動過速可以選用的鈣通道阻斷藥是A．硝苯地平B．維拉帕米C．地爾硫?D．加洛帕米E．尼莫地平20．鈣通道阻斷藥的不良反應(yīng)是A．低血壓B．房室傳導(dǎo)阻斷C．顏面潮紅D．頭痛、眩暈E．惡心、便秘答案答案心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!選擇題答案：1B6E7D8D9C10B2D3E4A5C11A16E17ABCE18BD19BCD20ABCDE12B13B14A15C心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!2．高血壓、心絞痛和心肌梗死、充血性心力衰竭。心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!4．（1）對心臟作用負(fù)性肌力、負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用；（2）對平滑肌的作用松弛血管平滑肌，擴(kuò)張動脈為主，松弛支氣管平滑肌，大劑量還松弛胃腸道等平滑??；（3）抗動脈粥樣硬化作用；（4）影響血流動力學(xué)保護(hù)紅細(xì)胞、增加紅細(xì)胞變形能力，抑制血小板活化；（5）保護(hù)腎臟增加腎血流量。心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!編者：龔冬梅（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)）心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!openstaterestingstateinactivestate心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!一、電壓門控鈉、鈣、鉀通道（一）分子結(jié)構(gòu)(molecularstructure)與功能(function)關(guān)系心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!B心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!二、配體門控離子通道

心血管系統(tǒng)中重要的配體門控離子通道有：乙酰膽堿激活的鉀通道（KAch）ATP敏感鉀通道（KATP）鈉激活的鉀通道（KNa）鈣激活的鉀通道（KCa）內(nèi)向整流鉀通道(IK1)心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!一、作用于鈉通道的藥物123局部麻醉藥抗癲癇藥Ⅰ類抗心律失常藥心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!

蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和肝細(xì)胞膜上的鈣激活的鉀通道北非蝎毒素（charybdotoxin,CTX）蛇毒（dendrotoxin,DTX）可選擇性阻斷瞬時外向鉀電流格列本脲（glibenclamide）選擇性阻斷ATP敏感鉀通道，常被用作ATP敏感鉀通道研究的工具藥

選擇性PCBs主要有：心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!（二）鉀通道開放藥（potassiumchannelopeners,PCOs）

是選擇性作用于鉀通道，促進(jìn)K+外流的一類藥物。其藥理作用均源于促進(jìn)K+外流。目前合成的PCOs都作用于ATP敏感鉀通道。心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!三、作用于鈣通道的藥物鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers）

分類:

苯烷胺類（phenylalkylamines）

維拉帕米（verapamil）二氫吡啶類(dihydropyridines,DHPs)

硝苯地平(nifedipine)地爾硫卓類(benzothiazepines)

地爾硫卓（diltiazem）心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!【藥理作用與機(jī)制】1．對心臟的作用(1)負(fù)性肌力作用(2)負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用(3)對缺血心肌的保護(hù)作用心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁!3．抗動脈粥樣硬化作用

(1)減少鈣內(nèi)流，減輕了Ca2+超載所造成的動脈壁損害。(2)抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管壁順應(yīng)性。(3)抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。(4)硝苯地平可降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平。心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁!5．對腎臟功能的影響

鈣通道阻滯藥舒張血管，降低血壓的同時，能明顯增加腎血流，不伴有水、鈉潴留。

鈣通道阻滯藥有排鈉利尿作用。心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁!

維拉帕米地爾硫?硝苯地平口服吸收（%）＞90＜90＜90生物利用度（%）20～3540～5060～70血漿蛋白結(jié)合率（%）908095t1/2（hr）4～84～84～11tmax（hr）1～230.5～1清除率（L/小時）584932三種代表性的鈣通道阻滯藥的主要藥代動力學(xué)參數(shù)心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁!2．心律失常

室上性心動過速維拉帕米地爾硫?心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第42頁!4．腦血管疾病

尼莫地平5．其他

外周血管痙攣性疾病預(yù)防動脈粥樣硬化支氣管哮喘偏頭痛心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第43頁!常用鈣通道阻滯藥二氫吡啶類硝苯地平(nifedipine)氨氯地平(amlodipine)尼莫地平(nimoldipine)尼群地平(nitrendipine)非洛地平(felodipine)伊拉地平(isradipine)尼索地平(nisoldipine)心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第44頁![藥理作用]1.擴(kuò)張血管舒張冠狀動脈和外周血管平滑肌，能對抗Ach、NA、5-HT及強(qiáng)心苷等引起的冠脈痙攣。反射性興奮交感神經(jīng)，心率和傳導(dǎo)不變或加快，心收縮力增強(qiáng)。2.抑制血小板聚集及抑制血管平滑肌增生。心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第45頁!氨氯地平的作用特點(diǎn)起效慢2.口服吸收好，t1/2約36h3.血藥濃度峰谷波動小4.促進(jìn)緩激肽中介的NO的產(chǎn)生，增加CHF者冠脈

微血管中的NO含量5.防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚可用于治療高血壓、各型心絞痛和CHF心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第46頁!大綱要求掌握鈣通道阻斷藥的分類及代表藥、主要的藥理作用及臨床應(yīng)用掌握鉀通道開放藥的藥理作用及應(yīng)用掌握常用的鈉通道阻斷藥分類心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第47頁!3．屬于二氫吡啶類的鈣通道阻斷藥是A．維拉帕米B．地爾硫?C．普尼拉明D．咪貝地爾E．硝苯地平4．選擇性鈣通道阻斷藥主要阻斷的是L-型鈣通道的A．α1亞單位B．α2亞單位C．β亞單位D．γ亞單位E．δ亞單位答案答案心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第48頁!7．對腦血管選擇性較強(qiáng)的非選擇性鈣通道阻斷藥是A．維拉帕米B．硝苯地平C．地爾硫?D．氟桂利嗪E．尼莫地平8．目前臨床上應(yīng)用的半衰期最長的二氫吡啶類鈣通道阻斷藥是A．維拉帕米B．硝苯地平C．地爾硫?D．氨氯地平E．尼莫地平答案答案心臟離子通道藥理共56頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第49頁!11．變異型心絞痛首選治療藥物是A．硝苯地平B．維拉帕米C．地爾硫?D．氟桂利嗪E．普尼拉