藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響課件

第四章藥物的分布第一節(jié)概述第二節(jié)影響分布的因素第三節(jié)藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布第五節(jié)藥物在紅細(xì)胞內(nèi)的分布第六節(jié)藥物的胎兒內(nèi)分布第七節(jié)藥物的脂肪組織分布第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布及制劑設(shè)計(jì)第四章藥物的分布第一節(jié)概述第二節(jié)影響分1第四章藥物的分布定義：藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后,由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各器組織(包括靶組織)的過程，稱為藥物的分布（distribution）。影響因素：理化性質(zhì)（藥物的結(jié)構(gòu)特征、脂溶性、蛋白結(jié)合力）生理特征（血流量和血管通透性）療效、藥物在組織的蓄積、毒副作用——密切相關(guān)第一節(jié)概述第四章藥物的分布定義：第一節(jié)概述2第四章藥物的分布一、組織分布與藥效

第一節(jié)概述藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程和藥效的關(guān)系第四章藥物的分布一、組織分布與藥效第一節(jié)概述藥物在3第四章藥物的分布一、組織分布與藥效分布特征：1）與靶組織結(jié)合---特異性結(jié)合（藥理效應(yīng)）2）與藥理作用無關(guān)的成分結(jié)合---非特異性結(jié)合（局部滯留作用）藥物從血液向組織器官分布速度取決于血液灌流速度和組織器官親和力血藥濃度和藥理效應(yīng)密切相關(guān)（不一定都呈現(xiàn)正比關(guān)系）分布影響藥物作用的起效時間、持續(xù)時間和作用強(qiáng)度第一節(jié)概述第四章藥物的分布一、組織分布與藥效第一節(jié)概述4第四章藥物的分布二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)差異（脂溶性）無巴比妥與硫噴妥構(gòu)型差異普萘洛爾、環(huán)己烯巴比妥、布洛芬第一節(jié)概述第四章藥物的分布二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)第一節(jié)概述5第四章藥物的分布三、藥物的體內(nèi)分布與蓄積藥物連續(xù)應(yīng)用時，組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢現(xiàn)象—蓄積。蓄積產(chǎn)生原因：藥物對某一些組織有特殊的親和性，該組織就可能成為藥物貯庫藥物從組織解脫入血的速度比進(jìn)入組織的速度慢。蓄積的意義：藥物貯庫和藥物中毒第一節(jié)概述第四章藥物的分布三、藥物的體內(nèi)分布與蓄積第一節(jié)概述6第四章藥物的分布四、表觀分布容積表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution)：

全血或血漿中的藥物濃度(C)與體內(nèi)藥量(m)之比(V)。V=D/C前提：假設(shè)在藥物充分分布,體內(nèi)全部藥物按血中同樣濃度溶解時所需的體液總?cè)莘e。V:不是指體內(nèi)含藥物的真實(shí)容積,無生理學(xué)意義。V:與藥物的蛋白質(zhì)結(jié)合及藥物在組織中的分布密切相關(guān),能夠反映出藥物在體內(nèi)分布的特點(diǎn)和程度。第一節(jié)概述***第四章藥物的分布四、表觀分布容積第一節(jié)概述***7第四章藥物的分布四、表觀分布容積體液：細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞外液(細(xì)胞間液和血漿)。成人:

總體液——58%體重細(xì)胞內(nèi)液——41%體重細(xì)胞間液——13%體重血漿——4%體重全血體積>2×血漿體積Eg.體重60Kg成人總體液36L,細(xì)胞內(nèi)液約25L,細(xì)胞間液約8L,血漿約2.5L。血液以外的水分=25L+8L=33L。第一節(jié)概述第四章藥物的分布四、表觀分布容積第一節(jié)概述8第四章藥物的分布四、表觀分布容積大部分藥物：或者與血管內(nèi)血漿蛋白,或者與血管外組織,或者與兩者均有顯著的結(jié)合。藥物主要與血漿蛋白結(jié)合:Vcal<Vrel藥物主要與血管外的組織結(jié)合:Vcal>Vrel0.041L/kg<表觀分布容積20L/kgormore。

第一節(jié)概述第四章藥物的分布四、表觀分布容積第一節(jié)概述9第四章藥物的分布四、表觀分布容積一些藥物在正常人體內(nèi)的分布容積第一節(jié)概述藥物V(L/kg)藥物V(L/kg)安替比林0.48-0.70萘啶酸0.26-0.45異戊巴比妥0.50-1.11去甲替林22.5-56.90地西泮0.18-1.30保泰松0.04-0.15生長激素0.071-0.093普魯卡因胺1.74-2.22肝素0.055-0.059茶堿0.33-0.74胰島素0.054-0.112華法林0.09-0.24利多卡因0.58-1.91第四章藥物的分布四、表觀分布容積第一節(jié)概述藥物V(10第四章藥物的分布四、表觀分布容積藥物的體內(nèi)分布特征(1)Ctis.=Cb.:各組織內(nèi)均勻分布。Eg.安替比林(2)Ctis.<Cb.:V<Vreal。Eg.水楊酸、青霉素、磺胺,V=0.15~0.30L/kg。(3)Ctis.>Cb.:V>Vreal。Eg.地高辛,V=600L。第一節(jié)概述第四章藥物的分布四、表觀分布容積第一節(jié)概述11第四章藥物的分布一、血液循環(huán)與血管透過性的影響二、藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布（二）蛋白結(jié)合與藥效（三）影響蛋白結(jié)合的因素三、藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力四、藥物與組織的親和力五、藥物相互作用對分布的影響第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布一、血液循環(huán)與血管透過性的影響第二節(jié)影12第四章藥物的分布一、血液循環(huán)與血管透過性的影響（一）血液循環(huán)第二節(jié)影響分布的因素組織重量(體重%)占心臟每搏輸出量的%血流量(ml/100g組織.分)(1)循環(huán)快腦21555肝245165腎0.424450(2)循環(huán)中等肌肉40153皮膚755(3)循環(huán)慢脂肪組織1521結(jié)締組織711人體各組織的血液量第四章藥物的分布一、血液循環(huán)與血管透過性的影響第二節(jié)影13第四章藥物的分布一、血液循環(huán)與血管透過性的影響（二）血管通透性藥物透過毛細(xì)血管壁的方式：被動擴(kuò)散：大部分藥物微孔途徑：小分子藥物（分子量200~800）第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布一、血液循環(huán)與血管透過性的影響第二節(jié)影14第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響許多藥物能夠與血漿蛋白、組織蛋白或體內(nèi)大分子物質(zhì)如DNA反應(yīng),生成藥物-大分子復(fù)合物。生成藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合物的過程通常稱為藥物-蛋白結(jié)合(drug-proteinbinding)。血液中的藥物存在形式:游離型,血漿蛋白結(jié)合型。—影響藥物的體內(nèi)分布,藥物的代謝和排泄。藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合：可逆過程,氫鍵和范德華力。

第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影15第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響常見的結(jié)合蛋白：白蛋白(albumin):血漿蛋白總量60%—大多數(shù)酸性藥物和一些堿性藥物。

a1-酸性糖蛋白(alphaacidglycoprotein,AAG)

脂蛋白(lipoprotein)

主要與堿性和中性藥物，eg.普萘洛爾,奎尼丁。第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影16第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響(一)蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合物：不能透過血管壁向組織轉(zhuǎn)運(yùn)不能由腎小球?yàn)V過(排泄)不能經(jīng)肝代謝可逆過程,有飽和現(xiàn)象，動態(tài)平衡。只有游離型藥物才能從血液向組織轉(zhuǎn)運(yùn),并在作用部位發(fā)揮藥理作用。第二節(jié)影響分布的因素***第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影17第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響(一)蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布第二節(jié)影響分布的因素氯丙嗪血漿濃度與游離型濃度的關(guān)系作用部位血漿結(jié)合型(0.9)

組織(腦)藥物受體復(fù)合物游離型(0.1)游離型(0.1)第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影18第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響(一)蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布第二節(jié)影響分布的因素不同蛋白結(jié)合率的藥物在血漿中的量與體內(nèi)的藥物量的關(guān)系第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影19第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響(一)蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)：轉(zhuǎn)運(yùn)速度取決于血液中游離型藥物濃度蛋白結(jié)合的可逆性、飽和性、競爭性蛋白結(jié)合可作為藥物貯庫置換現(xiàn)象第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影20第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響(二)蛋白結(jié)合與藥效藥物與血漿蛋白結(jié)合成為復(fù)合體后不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物的分布、代謝、排泄以及與相應(yīng)受體結(jié)合繼而發(fā)生藥理效應(yīng)都以游離形式進(jìn)行。不少與藥物藥效或毒性相關(guān)的游離血藥濃度的變化并不完全是由血漿蛋白結(jié)合率的改變引起。對于安全性小的藥物，血漿蛋白結(jié)合率變化對藥效和毒性的影響，還取決于藥物的清除特性、分布容積和藥動-藥效平衡時間等因素。第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影21第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響(三)影響藥物與蛋白結(jié)合的因素藥物的理化性質(zhì)：油水分配系數(shù)、擴(kuò)散給藥劑量：競爭抑制藥物與蛋白質(zhì)的親和力：藥物相互作用動物種差：差異很大。性別差異：女性體內(nèi)清蛋白的濃度高于男性（水楊酸）。生理和病理狀態(tài)：年齡；肝、腎功能不全時,血漿內(nèi)蛋白質(zhì)含量降低。第二節(jié)影響分布的因素***第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影22第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響(四)蛋白結(jié)合率的測定方法平衡透析法（equilibriumdialysis）超濾法（ultrafiltrationmethod）超速離心法（ultracentrifugationmethod）凝膠過濾法（gelfiltration）第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影23第四章藥物的分布三、藥物的理化性質(zhì)的影響被動轉(zhuǎn)運(yùn)：脂溶性、分子量、解離度媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：蛋白結(jié)合、分子結(jié)構(gòu)胞飲與吞噬作用：分子量和微粒制劑因素使藥物絡(luò)合、增溶、微粉化、膠體化以及乳化后可影響藥物在體內(nèi)的分布第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布三、藥物的理化性質(zhì)的影響第二節(jié)影響分布24第四章藥物的分布四、藥物與組織的親和力的影響在體內(nèi)與藥物結(jié)合的物質(zhì),除血漿蛋白外,其他組織細(xì)胞內(nèi)存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖類等高分子物質(zhì)。藥物的組織結(jié)合起著藥物的貯存作用,假如貯存部位也是藥理作用的部位,就可能延長作用時間。但許多藥物在體內(nèi)大量分布和蓄積的組織,往往不是藥物發(fā)揮療效的部位?！弊饔玫诙?jié)影響分布的因素第四章藥物的分布四、藥物與組織的親和力的影響第二節(jié)影響25第四章藥物的分布五、藥物相互作用對分布的影響藥物與蛋白結(jié)合絕大部分是非特異性的,在某些藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合點(diǎn)上,可能存在競爭作用。只有游離型藥物發(fā)揮藥理作用,對于一些結(jié)合率高的藥物,與另一種與其競爭使結(jié)合率下降的藥物伍用,則會使游離型藥物大量增加,引起該藥的分布容積、半衰期、腎清除率、受體結(jié)合量等一系列改變,最終導(dǎo)致藥效的改變和不良反應(yīng)的產(chǎn)生。第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布五、藥物相互作用對分布的影響第二節(jié)影響26第四章藥物的分布淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的意義：特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)類大分子體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)必須依賴淋巴系統(tǒng)。傳染病、炎癥、癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴系統(tǒng)成為病灶時，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)分布。藥物經(jīng)由淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)可避開肝臟首過作用。第三節(jié)藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四章藥物的分布淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的意義：第三節(jié)藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)27第四章藥物的分布一、淋巴循環(huán)與淋巴管的構(gòu)造第三節(jié)藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)一端封閉的盲管，通透性更大，內(nèi)有瓣膜防止淋巴倒流成分同血漿類似，蛋白質(zhì)含量較低淋巴結(jié)控制淋巴流動，內(nèi)有吞噬細(xì)胞流速1.0~1.6ml/(kg.h),流入血管量1~2L/天第四章藥物的分布一、淋巴循環(huán)與淋巴管的構(gòu)造第三節(jié)藥物的28第四章藥物的分布二、藥物從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物由毛細(xì)血管進(jìn)入淋巴管的限速因素是通透性較小的毛細(xì)血管壁。藥物從毛細(xì)血管向末梢組織淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)速度：肝>腸>頸部>皮膚>肌肉大分子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，可用淋巴藥物濃度（CL）和血漿藥物濃度（Cp）的比值來表示R=CL/Cp=PS/（L+PS）L為淋巴流量；P為透過性；S為表面積第三節(jié)藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四章藥物的分布二、藥物從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)第三節(jié)藥物29第四章藥物的分布三、藥物從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于物質(zhì)的性質(zhì)和分子量的大小分子量大于5000的藥物主要經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)；分子量5000以下的藥物主要經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)體、微球、毫微粒、復(fù)合乳劑等載體制劑淋巴分布的傾向性高，不同乳劑給藥的淋巴濃度以W/O/W型>W/O型>O/W型為序第三節(jié)藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四章藥物的分布三、藥物從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)第三節(jié)藥30第四章藥物的分布四、藥物從消化液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)口服或直腸給藥時大部分進(jìn)入血液,2%進(jìn)入淋巴液大分子物質(zhì)通過腸管時,以淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為主第三節(jié)藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四章藥物的分布四、藥物從消化液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)第三節(jié)藥31第四章藥物的分布一、腦脊液腦脊液充滿于腦室與蛛網(wǎng)膜下隙成人腦脊液總量約為120ml腦脊液中蛋白質(zhì)含量比血漿少得多，其他成分差別不大腦脊液pH值比血漿偏酸0.1第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布第四章藥物的分布一、腦脊液第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布32第四章藥物的分布二、腦屏障的概念概念：腦組織對外來物質(zhì)選擇性攝取的能力稱為血腦屏障（blood-brainbarrier,BBB）。意義：保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng),使其具有穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境。構(gòu)造：腦和脊髓毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞被一層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍,細(xì)胞間聯(lián)接致密,細(xì)胞間隙極少,形成了連續(xù)性無膜孔的毛細(xì)血管壁。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞富含腦磷脂,其主要成分是脂質(zhì)。脂質(zhì)屏障—阻擋水溶性和極性藥物透入腦組織。第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布第四章藥物的分布二、腦屏障的概念第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布33第四章藥物的分布二、腦屏障的概念腦屏障的種類：①從血液中直接轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)時的血液-腦屏障；②從血液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦脊液時的血液-腦脊液屏障；③通過腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)時的腦脊液-腦屏障。

第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布第四章藥物的分布二、腦屏障的概念第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布34第四章藥物的分布三、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的油水分配系數(shù)（脂溶性）：決定性因素藥物分子大小、解離度（弱酸性藥物：解離型；弱堿性藥物：非解離型）血漿蛋白結(jié)合葡萄糖、氨基酸的主動轉(zhuǎn)運(yùn)第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布第四章藥物的分布三、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四節(jié)35第四章藥物的分布三、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性高易向腦轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿性藥物較弱酸性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)血漿蛋白結(jié)合率低，游離藥物多，則透過量大第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布第四章藥物的分布三、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四節(jié)36第四章藥物的分布四、提高藥物腦內(nèi)分布的方法頸動脈灌注高滲甘露醇溶液。對藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，增加化合物脂溶性。制備納米粒載藥系統(tǒng)，粒徑小于100nm,對納米粒表面進(jìn)行聚乙二醇修飾。利用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在的特異性載體，如氨基酸載體、己糖載體、單羧酸載體等，在載藥微粒表面連接上相應(yīng)的配體，促進(jìn)藥物透過血腦屏障。通過鼻腔途徑給藥：嗅神經(jīng)通路、嗅黏膜上皮通路、血液循環(huán)通路，可以使藥物繞過血腦屏障，直接進(jìn)入腦組織。第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布第四章藥物的分布四、提高藥物腦內(nèi)分布的方法第四節(jié)藥物的37第四章藥物的分布一、紅細(xì)胞的組成與特性細(xì)胞組成：血紅蛋白、糖類、蛋白質(zhì)、類脂、多糖、核酸、酶以及電解質(zhì)膜組成：蛋白質(zhì)和類脂，幾乎沒有多糖和核酸意義：常被用作生物膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)模型的材料。紅細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)：被動擴(kuò)散、促進(jìn)擴(kuò)散（葡萄糖）、主動轉(zhuǎn)運(yùn)（Na+、K+）第五節(jié)藥物在紅細(xì)胞內(nèi)的分布第四章藥物的分布一、紅細(xì)胞的組成與特性第五節(jié)藥物在紅細(xì)38第四章藥物的分布二、藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)（一）體外藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：取決于解離度和脂溶性有關(guān)（二）體內(nèi)藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：還取決于蛋白結(jié)合率第五節(jié)藥物在紅細(xì)胞內(nèi)的分布第四章藥物的分布二、藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)第五節(jié)藥物在紅細(xì)胞39第四章藥物的分布一、胎盤構(gòu)造與胎兒的血液循環(huán)第六節(jié)藥物的胎兒內(nèi)分布胎兒血循環(huán)的基本特點(diǎn)：沒有肺循環(huán)而有胎兒血循環(huán)道，即卵圓孔、動脈導(dǎo)管和靜脈導(dǎo)管。第四章藥物的分布一、胎盤構(gòu)造與胎兒的血液循環(huán)第六節(jié)藥物40第四章藥物的分布二、胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)-胎盤屏障影響轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：藥物理化性質(zhì)，如脂溶性、解離度、分子量等藥物蛋白結(jié)合率胎盤生理狀況，如血流量、代謝藥物在孕婦體內(nèi)的分布特征三、胎兒內(nèi)分布藥物的蛋白結(jié)合率、胎盤膜的透過性、各組織屏障的成熟程度有關(guān)。同樣血腦屏障尚未成熟。第六節(jié)藥物的胎兒內(nèi)分布第四章藥物的分布二、胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)-胎盤屏障第六節(jié)藥物41第四章藥物的分布脂肪組織內(nèi)的藥物分布會降低某些藥物如農(nóng)藥、殺蟲劑等毒物的血藥濃度從而減輕機(jī)體毒性。藥物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄積，由于脂肪組織中血管較少并且流速較慢，體內(nèi)脂肪可以有藥物貯庫作用。第七節(jié)藥物的脂肪組織分布第四章藥物的分布第七節(jié)藥物的脂肪組織分布42第四章藥物的分布一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置微粒系統(tǒng)給藥后的體內(nèi)分布過程在血液中分布，并隨血液進(jìn)行全身循環(huán)。在此過程中微粒會和血漿蛋白結(jié)合；會被巨噬細(xì)胞吞噬或被酶降解。穿過血管壁，在組織間隙積聚。通過細(xì)胞的內(nèi)化作用向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)第四章藥物的分布一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置第八節(jié)43第四章藥物的分布一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)第四章藥物的分布一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置第八節(jié)44第四章藥物的分布二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素（一）細(xì)胞和微粒相互作用對體內(nèi)分布的影響第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)內(nèi)吞吸附，融合膜間作用，接觸釋放第四章藥物的分布二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素第八節(jié)45第四章藥物的分布二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素（二）微粒的理化性質(zhì)對體內(nèi)分布的影響1.粒徑對分布的影響粒徑大于7um：被最小的肺血管機(jī)械地截留粒徑小于7um：被肝和脾中的單核巨噬細(xì)胞攝取粒徑小于0.2um：大大增加進(jìn)入體循環(huán)分布的量粒徑小于0.01um：可進(jìn)入骨髓第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)第四章藥物的分布二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素第八節(jié)46第四章藥物的分布二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素（二）微粒的理化性質(zhì)對體內(nèi)分布的影響2.電荷對分布的影響帶正電的微粒很容易被白細(xì)胞吸附和吞噬帶負(fù)電的微粒則由于排斥作用不易被白細(xì)胞吞噬微粒的表面ξ電勢可影響其和血漿蛋白的結(jié)合微粒表面負(fù)電勢的絕對值越高，越易被血小板附著---微粒表面的電荷對藥物的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)具有重要意義。第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)第四章藥物的分布二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素第八節(jié)47第四章藥物的分布二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素（三）微粒的生物降解對體內(nèi)分布的影響

微粒給藥系統(tǒng)的材料大都為高分子聚合物，受各種酶催化可發(fā)生降解反應(yīng)如胰蛋白酶、淀粉酶等第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)第四章藥物的分布二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素第八節(jié)48第四章藥物的分布二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素（四）病理生理情況對體內(nèi)分布的影響血管通透性發(fā)生改變，會明顯影響微粒系統(tǒng)的分布EPR（Enhancingpermeabilityandretaintion）效應(yīng)納米粒能穿透腫瘤的毛細(xì)血管壁的“縫隙”進(jìn)入腫瘤組織，而腫瘤組織的淋巴系統(tǒng)回流不完善，造成粒子在腫瘤部位積蓄。小于200納米的微粒在炎癥組織部位的分布明顯增加，可利用這一特性研究各種抗炎藥物的微粒給藥系統(tǒng)。第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)第四章藥物的分布二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素第八節(jié)49第四章藥物的分布三、微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計(jì)根據(jù)微粒分布特性進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)根據(jù)微粒粒徑進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)對微粒進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)根據(jù)物理化學(xué)原理的微粒給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)第四章藥物的分布三、微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計(jì)第八節(jié)藥物的50第四章藥物的分布三、微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計(jì)根據(jù)微粒分布特性進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)銻劑和砷劑：脂質(zhì)體包裹，治療利什曼病，毒性降低，療效增加。阿霉素：脂質(zhì)體包裹，進(jìn)行化療，毒性降低，療效增加。第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)第四章藥物的分布三、微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計(jì)第八節(jié)藥物的51第四章藥物的分布三、微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計(jì)2.根據(jù)微粒粒徑進(jìn)行給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)較大微粒（12~44um）：肺靶向制劑0.5~0.7um的微粒：肝和脾靶向分布小于0.2um的微粒：減少吞噬作用，增加作用部位的分布小于0.1um的納米粒：增加腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)第四章藥物的分布三、微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計(jì)第八節(jié)藥物的52第四章藥物的分布三、微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計(jì)3.對微粒進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)聚乙二醇（PEG）的修飾：提高親水性、空間位阻，降低被巨噬細(xì)胞吞噬，延長滯留時間靶向頭基的修飾：靶向給藥第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)第四章藥物的分布三、微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計(jì)第八節(jié)藥物的53第四章藥物的分布三、微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計(jì)4.根據(jù)物理化學(xué)原理的微粒給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)（1）磁性微粒的設(shè)計(jì)（2）熱敏微粒的設(shè)計(jì)（3）pH敏感性微粒的設(shè)計(jì)第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)第四章藥物的分布三、微粒給藥系統(tǒng)的制劑設(shè)計(jì)第八節(jié)藥物的54第四章藥物的分布第一節(jié)概述第二節(jié)影響分布的因素第三節(jié)藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布第五節(jié)藥物在紅細(xì)胞內(nèi)的分布第六節(jié)藥物的胎兒內(nèi)分布第七節(jié)藥物的脂肪組織分布第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布及制劑設(shè)計(jì)第四章藥物的分布第一節(jié)概述第二節(jié)影響分55第四章藥物的分布定義：藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后,由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各器組織(包括靶組織)的過程，稱為藥物的分布（distribution）。影響因素：理化性質(zhì)（藥物的結(jié)構(gòu)特征、脂溶性、蛋白結(jié)合力）生理特征（血流量和血管通透性）療效、藥物在組織的蓄積、毒副作用——密切相關(guān)第一節(jié)概述第四章藥物的分布定義：第一節(jié)概述56第四章藥物的分布一、組織分布與藥效

第一節(jié)概述藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程和藥效的關(guān)系第四章藥物的分布一、組織分布與藥效第一節(jié)概述藥物在57第四章藥物的分布一、組織分布與藥效分布特征：1）與靶組織結(jié)合---特異性結(jié)合（藥理效應(yīng)）2）與藥理作用無關(guān)的成分結(jié)合---非特異性結(jié)合（局部滯留作用）藥物從血液向組織器官分布速度取決于血液灌流速度和組織器官親和力血藥濃度和藥理效應(yīng)密切相關(guān)（不一定都呈現(xiàn)正比關(guān)系）分布影響藥物作用的起效時間、持續(xù)時間和作用強(qiáng)度第一節(jié)概述第四章藥物的分布一、組織分布與藥效第一節(jié)概述58第四章藥物的分布二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)差異（脂溶性）無巴比妥與硫噴妥構(gòu)型差異普萘洛爾、環(huán)己烯巴比妥、布洛芬第一節(jié)概述第四章藥物的分布二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)第一節(jié)概述59第四章藥物的分布三、藥物的體內(nèi)分布與蓄積藥物連續(xù)應(yīng)用時，組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢現(xiàn)象—蓄積。蓄積產(chǎn)生原因：藥物對某一些組織有特殊的親和性，該組織就可能成為藥物貯庫藥物從組織解脫入血的速度比進(jìn)入組織的速度慢。蓄積的意義：藥物貯庫和藥物中毒第一節(jié)概述第四章藥物的分布三、藥物的體內(nèi)分布與蓄積第一節(jié)概述60第四章藥物的分布四、表觀分布容積表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution)：

全血或血漿中的藥物濃度(C)與體內(nèi)藥量(m)之比(V)。V=D/C前提：假設(shè)在藥物充分分布,體內(nèi)全部藥物按血中同樣濃度溶解時所需的體液總?cè)莘e。V:不是指體內(nèi)含藥物的真實(shí)容積,無生理學(xué)意義。V:與藥物的蛋白質(zhì)結(jié)合及藥物在組織中的分布密切相關(guān),能夠反映出藥物在體內(nèi)分布的特點(diǎn)和程度。第一節(jié)概述***第四章藥物的分布四、表觀分布容積第一節(jié)概述***61第四章藥物的分布四、表觀分布容積體液：細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞外液(細(xì)胞間液和血漿)。成人:

總體液——58%體重細(xì)胞內(nèi)液——41%體重細(xì)胞間液——13%體重血漿——4%體重全血體積>2×血漿體積Eg.體重60Kg成人總體液36L,細(xì)胞內(nèi)液約25L,細(xì)胞間液約8L,血漿約2.5L。血液以外的水分=25L+8L=33L。第一節(jié)概述第四章藥物的分布四、表觀分布容積第一節(jié)概述62第四章藥物的分布四、表觀分布容積大部分藥物：或者與血管內(nèi)血漿蛋白,或者與血管外組織,或者與兩者均有顯著的結(jié)合。藥物主要與血漿蛋白結(jié)合:Vcal<Vrel藥物主要與血管外的組織結(jié)合:Vcal>Vrel0.041L/kg<表觀分布容積20L/kgormore。

第一節(jié)概述第四章藥物的分布四、表觀分布容積第一節(jié)概述63第四章藥物的分布四、表觀分布容積一些藥物在正常人體內(nèi)的分布容積第一節(jié)概述藥物V(L/kg)藥物V(L/kg)安替比林0.48-0.70萘啶酸0.26-0.45異戊巴比妥0.50-1.11去甲替林22.5-56.90地西泮0.18-1.30保泰松0.04-0.15生長激素0.071-0.093普魯卡因胺1.74-2.22肝素0.055-0.059茶堿0.33-0.74胰島素0.054-0.112華法林0.09-0.24利多卡因0.58-1.91第四章藥物的分布四、表觀分布容積第一節(jié)概述藥物V(64第四章藥物的分布四、表觀分布容積藥物的體內(nèi)分布特征(1)Ctis.=Cb.:各組織內(nèi)均勻分布。Eg.安替比林(2)Ctis.<Cb.:V<Vreal。Eg.水楊酸、青霉素、磺胺,V=0.15~0.30L/kg。(3)Ctis.>Cb.:V>Vreal。Eg.地高辛,V=600L。第一節(jié)概述第四章藥物的分布四、表觀分布容積第一節(jié)概述65第四章藥物的分布一、血液循環(huán)與血管透過性的影響二、藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布（二）蛋白結(jié)合與藥效（三）影響蛋白結(jié)合的因素三、藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力四、藥物與組織的親和力五、藥物相互作用對分布的影響第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布一、血液循環(huán)與血管透過性的影響第二節(jié)影66第四章藥物的分布一、血液循環(huán)與血管透過性的影響（一）血液循環(huán)第二節(jié)影響分布的因素組織重量(體重%)占心臟每搏輸出量的%血流量(ml/100g組織.分)(1)循環(huán)快腦21555肝245165腎0.424450(2)循環(huán)中等肌肉40153皮膚755(3)循環(huán)慢脂肪組織1521結(jié)締組織711人體各組織的血液量第四章藥物的分布一、血液循環(huán)與血管透過性的影響第二節(jié)影67第四章藥物的分布一、血液循環(huán)與血管透過性的影響（二）血管通透性藥物透過毛細(xì)血管壁的方式：被動擴(kuò)散：大部分藥物微孔途徑：小分子藥物（分子量200~800）第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布一、血液循環(huán)與血管透過性的影響第二節(jié)影68第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響許多藥物能夠與血漿蛋白、組織蛋白或體內(nèi)大分子物質(zhì)如DNA反應(yīng),生成藥物-大分子復(fù)合物。生成藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合物的過程通常稱為藥物-蛋白結(jié)合(drug-proteinbinding)。血液中的藥物存在形式:游離型,血漿蛋白結(jié)合型。—影響藥物的體內(nèi)分布,藥物的代謝和排泄。藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合：可逆過程,氫鍵和范德華力。

第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影69第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響常見的結(jié)合蛋白：白蛋白(albumin):血漿蛋白總量60%—大多數(shù)酸性藥物和一些堿性藥物。

a1-酸性糖蛋白(alphaacidglycoprotein,AAG)

脂蛋白(lipoprotein)

主要與堿性和中性藥物，eg.普萘洛爾,奎尼丁。第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影70第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響(一)蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合物：不能透過血管壁向組織轉(zhuǎn)運(yùn)不能由腎小球?yàn)V過(排泄)不能經(jīng)肝代謝可逆過程,有飽和現(xiàn)象，動態(tài)平衡。只有游離型藥物才能從血液向組織轉(zhuǎn)運(yùn),并在作用部位發(fā)揮藥理作用。第二節(jié)影響分布的因素***第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影71第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響(一)蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布第二節(jié)影響分布的因素氯丙嗪血漿濃度與游離型濃度的關(guān)系作用部位血漿結(jié)合型(0.9)

組織(腦)藥物受體復(fù)合物游離型(0.1)游離型(0.1)第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影72第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響(一)蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布第二節(jié)影響分布的因素不同蛋白結(jié)合率的藥物在血漿中的量與體內(nèi)的藥物量的關(guān)系第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影73第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響(一)蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)：轉(zhuǎn)運(yùn)速度取決于血液中游離型藥物濃度蛋白結(jié)合的可逆性、飽和性、競爭性蛋白結(jié)合可作為藥物貯庫置換現(xiàn)象第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影74第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響(二)蛋白結(jié)合與藥效藥物與血漿蛋白結(jié)合成為復(fù)合體后不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物的分布、代謝、排泄以及與相應(yīng)受體結(jié)合繼而發(fā)生藥理效應(yīng)都以游離形式進(jìn)行。不少與藥物藥效或毒性相關(guān)的游離血藥濃度的變化并不完全是由血漿蛋白結(jié)合率的改變引起。對于安全性小的藥物，血漿蛋白結(jié)合率變化對藥效和毒性的影響，還取決于藥物的清除特性、分布容積和藥動-藥效平衡時間等因素。第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影75第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響(三)影響藥物與蛋白結(jié)合的因素藥物的理化性質(zhì)：油水分配系數(shù)、擴(kuò)散給藥劑量：競爭抑制藥物與蛋白質(zhì)的親和力：藥物相互作用動物種差：差異很大。性別差異：女性體內(nèi)清蛋白的濃度高于男性（水楊酸）。生理和病理狀態(tài)：年齡；肝、腎功能不全時,血漿內(nèi)蛋白質(zhì)含量降低。第二節(jié)影響分布的因素***第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影76第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響(四)蛋白結(jié)合率的測定方法平衡透析法（equilibriumdialysis）超濾法（ultrafiltrationmethod）超速離心法（ultracentrifugationmethod）凝膠過濾法（gelfiltration）第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響第二節(jié)影77第四章藥物的分布三、藥物的理化性質(zhì)的影響被動轉(zhuǎn)運(yùn)：脂溶性、分子量、解離度媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：蛋白結(jié)合、分子結(jié)構(gòu)胞飲與吞噬作用：分子量和微粒制劑因素使藥物絡(luò)合、增溶、微粉化、膠體化以及乳化后可影響藥物在體內(nèi)的分布第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布三、藥物的理化性質(zhì)的影響第二節(jié)影響分布78第四章藥物的分布四、藥物與組織的親和力的影響在體內(nèi)與藥物結(jié)合的物質(zhì),除血漿蛋白外,其他組織細(xì)胞內(nèi)存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖類等高分子物質(zhì)。藥物的組織結(jié)合起著藥物的貯存作用,假如貯存部位也是藥理作用的部位,就可能延長作用時間。但許多藥物在體內(nèi)大量分布和蓄積的組織,往往不是藥物發(fā)揮療效的部位?！弊饔玫诙?jié)影響分布的因素第四章藥物的分布四、藥物與組織的親和力的影響第二節(jié)影響79第四章藥物的分布五、藥物相互作用對分布的影響藥物與蛋白結(jié)合絕大部分是非特異性的,在某些藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合點(diǎn)上,可能存在競爭作用。只有游離型藥物發(fā)揮藥理作用,對于一些結(jié)合率高的藥物,與另一種與其競爭使結(jié)合率下降的藥物伍用,則會使游離型藥物大量增加,引起該藥的分布容積、半衰期、腎清除率、受體結(jié)合量等一系列改變,最終導(dǎo)致藥效的改變和不良反應(yīng)的產(chǎn)生。第二節(jié)影響分布的因素第四章藥物的分布五、藥物相互作用對分布的影響第二節(jié)影響80第四章藥物的分布淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的意義：特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)類大分子體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)必須依賴淋巴系統(tǒng)。傳染病、炎癥、癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴系統(tǒng)成為病灶時，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)分布。藥物經(jīng)由淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)可避開肝臟首過作用。第三節(jié)藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四章藥物的分布淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的意義：第三節(jié)藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)81第四章藥物的分布一、淋巴循環(huán)與淋巴管的構(gòu)造第三節(jié)藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)一端封閉的盲管，通透性更大，內(nèi)有瓣膜防止淋巴倒流成分同血漿類似，蛋白質(zhì)含量較低淋巴結(jié)控制淋巴流動，內(nèi)有吞噬細(xì)胞流速1.0~1.6ml/(kg.h),流入血管量1~2L/天第四章藥物的分布一、淋巴循環(huán)與淋巴管的構(gòu)造第三節(jié)藥物的82第四章藥物的分布二、藥物從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物由毛細(xì)血管進(jìn)入淋巴管的限速因素是通透性較小的毛細(xì)血管壁。藥物從毛細(xì)血管向末梢組織淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)速度：肝>腸>頸部>皮膚>肌肉大分子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，可用淋巴藥物濃度（CL）和血漿藥物濃度（Cp）的比值來表示R=CL/Cp=PS/（L+PS）L為淋巴流量；P為透過性；S為表面積第三節(jié)藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四章藥物的分布二、藥物從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)第三節(jié)藥物83第四章藥物的分布三、藥物從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于物質(zhì)的性質(zhì)和分子量的大小分子量大于5000的藥物主要經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)；分子量5000以下的藥物主要經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)體、微球、毫微粒、復(fù)合乳劑等載體制劑淋巴分布的傾向性高，不同乳劑給藥的淋巴濃度以W/O/W型>W/O型>O/W型為序第三節(jié)藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四章藥物的分布三、藥物從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)第三節(jié)藥84第四章藥物的分布四、藥物從消化液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)口服或直腸給藥時大部分進(jìn)入血液,2%進(jìn)入淋巴液大分子物質(zhì)通過腸管時,以淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為主第三節(jié)藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四章藥物的分布四、藥物從消化液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)第三節(jié)藥85第四章藥物的分布一、腦脊液腦脊液充滿于腦室與蛛網(wǎng)膜下隙成人腦脊液總量約為120ml腦脊液中蛋白質(zhì)含量比血漿少得多，其他成分差別不大腦脊液pH值比血漿偏酸0.1第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布第四章藥物的分布一、腦脊液第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布86第四章藥物的分布二、腦屏障的概念概念：腦組織對外來物質(zhì)選擇性攝取的能力稱為血腦屏障（blood-brainbarrier,BBB）。意義：保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng),使其具有穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境。構(gòu)造：腦和脊髓毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞被一層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍,細(xì)胞間聯(lián)接致密,細(xì)胞間隙極少,形成了連續(xù)性無膜孔的毛細(xì)血管壁。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞富含腦磷脂,其主要成分是脂質(zhì)。脂質(zhì)屏障—阻擋水溶性和極性藥物透入腦組織。第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布第四章藥物的分布二、腦屏障的概念第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布87第四章藥物的分布二、腦屏障的概念腦屏障的種類：①從血液中直接轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)時的血液-腦屏障；②從血液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦脊液時的血液-腦脊液屏障；③通過腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)時的腦脊液-腦屏障。

第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布第四章藥物的分布二、腦屏障的概念第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布88第四章藥物的分布三、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的油水分配系數(shù)（脂溶性）：決定性因素藥物分子大小、解離度（弱酸性藥物：解離型；弱堿性藥物：非解離型）血漿蛋白結(jié)合葡萄糖、氨基酸的主動轉(zhuǎn)運(yùn)第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布第四章藥物的分布三、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四節(jié)89第四章藥物的分布三、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性高易向腦轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿性藥物較弱酸性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)血漿蛋白結(jié)合率低，游離藥物多，則透過量大第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布第四章藥物的分布三、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四節(jié)90第四章藥物的分布四、提高藥物腦內(nèi)分布的方法頸動脈灌注高滲甘露醇溶液。對藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，增加化合物脂溶性。制備納米粒載藥系統(tǒng)，粒徑小于100nm,對納米粒表面進(jìn)行聚乙二醇修飾。利用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在的特異性載體，如氨基酸載體、己糖載體、單羧酸載體等，在載藥微粒表面連接上相應(yīng)的配體，促進(jìn)藥物透過血腦屏障。通過鼻腔途徑給藥：嗅神經(jīng)通路、嗅黏膜上皮通路、血液循環(huán)通路，可以使藥物繞過血腦屏障，直接進(jìn)入腦組織。第四節(jié)藥物的腦內(nèi)分布第四章藥物的分布四、提高藥物腦內(nèi)分布的方法第四節(jié)藥物的91第四章藥物的分布一、紅細(xì)胞的組成與特性細(xì)胞組成：血紅蛋白、糖類、蛋白質(zhì)、類脂、多糖、核酸、酶以及電解質(zhì)膜組成：蛋白質(zhì)和類脂，幾乎沒有多糖和核酸意義：常被用作生物膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)模型的材料。紅細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)：被動擴(kuò)散、促進(jìn)擴(kuò)散（葡萄糖）、主動轉(zhuǎn)運(yùn)（Na+、K+）第五節(jié)藥物在紅細(xì)胞內(nèi)的分布第四章藥物的分布一、紅細(xì)胞的組成與特性第五節(jié)藥物在紅細(xì)92第四章藥物的分布二、藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)（一）體外藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：取決于解離度和脂溶性有關(guān)（二）體內(nèi)藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：還取決于蛋白結(jié)合率第五節(jié)藥物在紅細(xì)胞內(nèi)的分布第四章藥物的分布二、藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)第五節(jié)藥物在紅細(xì)胞93第四章藥物的分布一、胎盤構(gòu)造與胎兒的血液循環(huán)第六節(jié)藥物的胎兒內(nèi)分布胎兒血循環(huán)的基本特點(diǎn)：沒有肺循環(huán)而有胎兒血循環(huán)道，即卵圓孔、動脈導(dǎo)管和靜脈導(dǎo)管。第四章藥物的分布一、胎盤構(gòu)造與胎兒的血液循環(huán)第六節(jié)藥物94第四章藥物的分布二、胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)-胎盤屏障影響轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：藥物理化性質(zhì)，如脂溶性、解離度、分子量等藥物蛋白結(jié)合率胎盤生理狀況，如血流量、代謝藥物在孕婦體內(nèi)的分布特征三、胎兒內(nèi)分布藥物的蛋白結(jié)合率、胎盤膜的透過性、各組織屏障的成熟程度有關(guān)。同樣血腦屏障尚未成熟。第六節(jié)藥物的胎兒內(nèi)分布第四章藥物的分布二、胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)-胎盤屏障第六節(jié)藥物95第四章藥物的分布脂肪組織內(nèi)的藥物分布會降低某些藥物如農(nóng)藥、殺蟲劑等毒物的血藥濃度從而減輕機(jī)體毒性。藥物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄積，由于脂肪組織中血管較少并且流速較慢，體內(nèi)脂肪可以有藥物貯庫作用。第七節(jié)藥物的脂肪組織分布第四章藥物的分布第七節(jié)藥物的脂肪組織分布96第四章藥物的分布一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置