褪黑激素課件

褪黑激素概述褪黑激素的生理活性與作用機(jī)制褪黑素的臨床研究與應(yīng)用一、概述

褪黑激素(melatonin)因?yàn)槟苁雇艿钠つw變白而由此得名，它是由腦內(nèi)松果腺泌的激素之一。在人和哺乳動(dòng)物腦內(nèi)都含有松果腺。人的松果腺的重量約200mg，早期亦認(rèn)為該腺體與光視覺有關(guān)。經(jīng)過多年的深入研究，目前對(duì)松果腺及其所分泌的激素褪黑素的功能已經(jīng)有了比較明確的了解。褪黑激素屬于吲哚雜環(huán)類化合物，其化學(xué)名為N-乙?；?5甲氧基色胺。松果腺合成褪黑激素必需的一種關(guān)鍵酶，稱為羥基吲哚甲基轉(zhuǎn)換酶。合成原料是由機(jī)體攝入的色氨酸，合成過程為：色氨酸（色氨酸羥化酶）→5-羥色氨酸（氨基酸脫羧酶）→5-羥色胺（乙?；福鶱-乙酰-5-羥色胺（甲基轉(zhuǎn)換酶）→褪黑素褪黑激素合成以后，在松果腺細(xì)胞受到所支配的交感神經(jīng)末梢興奮時(shí)便釋放入血流，繼而作用于靶組織或器官。整個(gè)過程類似于神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)，尤其與腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素和去甲腎上腺素的方式最為相似。二、褪黑激素的生理活性與作用機(jī)制

(一)對(duì)性腺的作用19世紀(jì)，在一個(gè)性早熟的男孩病例中觀察到，他同時(shí)還患有松果腺腫瘤，且腫瘤組織已使正常的松果腺組織破壞。當(dāng)時(shí)便提出了一個(gè)問題：松果腺與性早熟之間是否存在關(guān)聯(lián)?通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在摘除了小雞的松果腺之后，它們的發(fā)育比對(duì)照組快得多，雞冠生長(zhǎng)亦特別大，啼鳴時(shí)間亦提前，睪丸及其他生殖器官均特別發(fā)達(dá)。同時(shí)，在雄性的貓、狗、兔等動(dòng)物身上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦類似。后來在雌性動(dòng)物身上亦得到證實(shí)。這就說明摘除了松果腺就會(huì)產(chǎn)生性早熟。那么反過來，正常的機(jī)體在松果腺的調(diào)控下很可能就可抑制性腺的功能。近年來，人們用純的松果腺激素-褪黑激素再做以上的實(shí)驗(yàn)，亦得到了證實(shí)。并發(fā)現(xiàn)褪黑激素可抑制下丘腦-垂體-性腺軸，使促性腺激素釋放激素、促性腺激素、黃體生成素以及卵泡刺激素的含量均降低，并可直接作用于性腺，降低孕激素、雌激素以及雄激素的含量。

因?yàn)橥屎诩に氐姆置诟叱逼谑窃谒咂趦?nèi)，故自然聯(lián)想到該激素是否具有中樞抑制作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在大腦的許多部位均存在褪黑激素受體，受體密度分布最高的部位是視網(wǎng)膜、視交叉、脊髓，大腦皮層頂葉、下丘腦以及海馬區(qū)，說明該激素對(duì)中樞具有廣泛的作用。有人將褪黑激素注入動(dòng)物的視前區(qū)部位，該動(dòng)物在30分鐘以內(nèi)便進(jìn)入睡眠狀態(tài)。其腦電波高幅波增多，皮層、海馬及視前區(qū)腦電波出現(xiàn)同步化。人的自愿者實(shí)驗(yàn)表明，給藥者的入睡時(shí)間明顯縮短，睡眠質(zhì)量大大改善。近期的研究還表明，該激素主要是調(diào)整入睡的時(shí)間節(jié)律，使睡眠的發(fā)生時(shí)間產(chǎn)生位移，而對(duì)睡眠的過程以及持續(xù)時(shí)間并無直接影響。故有效的睡眠改善包括時(shí)差綜合征、睡眠時(shí)間提前或延遲綜合征等生物節(jié)律性的失眠癥。(三)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

基于褪黑激素夜晚分泌增加這一事實(shí)，又有證據(jù)表明人體組織在夜晚的睡眠中處于修復(fù)階段。那么該激素與組織修復(fù)之間是否有一定聯(lián)系呢?在20世紀(jì)90年代，隨著對(duì)維生素E和維生素C抗氧化損傷機(jī)制的深入研究，有人亦研究了褪黑激素對(duì)氧化損傷的作用。結(jié)果驚奇地發(fā)現(xiàn)該激素由于高脂溶性可進(jìn)入細(xì)胞對(duì)抗氧自由基以及過氧化脂質(zhì)，其作用相當(dāng)于谷胱甘肽的5倍，維生素E的3倍，因此褪黑激素被認(rèn)為是迄今為止人類所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的抗氧化藥物。隨后的研究進(jìn)一步表明，褪黑激素可使氧自由基對(duì)細(xì)胞DNA的損傷作用大大降低；可克服腦、心及胃腸道缺血再灌注誘發(fā)的氧化損傷。有人將該激素應(yīng)用于果蠅，其壽命明顯延長(zhǎng)。若將衰老與年輕鼠的松果腺交換移植后，衰老鼠的壽命延長(zhǎng)30％。故該激素已作為保健藥物和食品添加劑，尚未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。(四)抗氧化衰老作用實(shí)驗(yàn)表明，褪黑激素不但可增強(qiáng)先天性免疫力，亦可增強(qiáng)獲得性免疫力；不但可加強(qiáng)細(xì)胞免疫，亦可加強(qiáng)體液免疫。近來，已在各類免疫細(xì)胞，如胸腺細(xì)胞、脾臟細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)了褪黑激素的特異性受體。通過受體介導(dǎo)，該激素可以使體內(nèi)的lgM和lgG的含量升高。可使IL-2的合成加強(qiáng)，T細(xì)胞的活性增加，而使機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)增強(qiáng)。最近亦發(fā)現(xiàn)褪黑激素可對(duì)抗某些腫瘤，如血液腫瘤及某些實(shí)體瘤。這種抗腫瘤作用是該激素的直接作用，還是加強(qiáng)免疫力之后的繼發(fā)作用，目前正在進(jìn)一步研究。（五)對(duì)免疫及腫瘤的作用

褪黑素具有獨(dú)特的晝夜分泌節(jié)律，其夜間的分泌峰期正處于人類的睡眠期，因而與睡眠過程密切相關(guān)，褪黑素主要表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜和促進(jìn)睡眠作用。在褪黑素(melatonin)所具有的多方面調(diào)節(jié)功能中，對(duì)睡眠的影響尤為突出。20世紀(jì)50年代末，美國(guó)學(xué)者Lerner分離并提純褪黑素獲得成功，他就自己實(shí)驗(yàn)服用。不久，人們發(fā)現(xiàn)褪黑素靜脈注射可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。在1971年有學(xué)者觀察到，靜注褪黑素lOOmg能誘導(dǎo)睡眠。另有報(bào)告，人在睡前靜注褪黑素50mg，可增強(qiáng)催眠藥-地西泮(安定)的作用，顯著減少精神活動(dòng)，縮短睡眠的潛伏期。根據(jù)此結(jié)果，研究者推測(cè)，褪黑素可能有促進(jìn)睡眠的作用。近年來，國(guó)內(nèi)外掀起了褪黑素的研究熱潮。對(duì)于褪黑素與睡眠的關(guān)系，引人注目。學(xué)者們對(duì)于不同種類動(dòng)物以及人類、以不同給藥劑量和不同測(cè)定指標(biāo)進(jìn)行大量探索。(六)調(diào)節(jié)睡眠作用

應(yīng)指出的是，褪黑素誘導(dǎo)睡眠作用具有晝夜節(jié)律變化。小鼠對(duì)照組戊巴比妥鈉催眠作用最強(qiáng)的時(shí)刻是12：00，藥效最弱的時(shí)刻在20：00。施用褪黑素15mg／kg后，可延長(zhǎng)戊巴比妥鈉作用的睡眠時(shí)間，但延長(zhǎng)的程度依賴于給藥的晝夜時(shí)辰，8：00給藥(鼠是夜行動(dòng)物，早晨開始睡眠)，此時(shí)藥理作用最強(qiáng)；16：00給藥，則作用最弱。用腦電圖儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，大鼠給藥l0mg／kg后，與服藥前相比較，入睡時(shí)間縮短至服藥前的一半，覺醒時(shí)間也明顯縮短，慢波睡眠和異相睡眠皆明顯延長(zhǎng)且不易喚醒。

褪黑素15～30mg／Kg經(jīng)導(dǎo)管直接注入貓大腦皮層下結(jié)構(gòu)中。腦電圖儀記錄顯示，15～30min后，各腦區(qū)的睡眠波的振幅明顯增大，而其電活動(dòng)，即頻率卻在減慢。原來警覺的動(dòng)物對(duì)周圍環(huán)境缺乏興趣，對(duì)聲音刺激無反應(yīng)，倦縮在籠角打盹，其呼吸和心率下降了20％～30％。以上實(shí)驗(yàn)表明，褪黑素對(duì)貓、小鼠和大鼠三種動(dòng)物均有顯著的催眠作用。

還有一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，在人正常生理睡眠的時(shí)候，于21：00給健康成人服用褪黑素，約1h后血藥濃度達(dá)到高峰，且峰值的高度隨著褪黑素的劑量提高(從0.1～1.0mg直增加至80mg)而升高；其催眠作用時(shí)間，一直持續(xù)達(dá)7～8h。到次日早晨6：00，其血藥濃度回落到正常生理水平。服用者早晨易被喚醒，有效地改善了睡眠質(zhì)量。在一系列主觀和客觀睡眠質(zhì)量的檢測(cè)中，受試者比服用前心理狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，工作和生活更加協(xié)調(diào)和主動(dòng)。這些資料表明，褪黑素能明顯地改善睡眠，且無殘余效應(yīng)，不影響第2天的工作。以上這些研究結(jié)果表明，褪黑素?zé)o論是對(duì)正常人還是對(duì)各種動(dòng)物，均有明顯的催眠效果。它能誘導(dǎo)自然生理性睡眠，使受試對(duì)象很快進(jìn)入甜蜜的夢(mèng)鄉(xiāng)。

眾所周知，睡眠是個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)生理過程。失眠的發(fā)生與治療，其中還有許多細(xì)節(jié)值得探索。學(xué)者們?cè)噲D研究褪黑素的催眠作用與腦內(nèi)中樞神經(jīng)化學(xué)變化的關(guān)系。大鼠給予褪黑素后。對(duì)它的7個(gè)腦區(qū)進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果表明，在催眠劑量下，褪黑素不改變腦中色氨酸、5-羥色胺及其主要代謝物5-羥吲哚乙酸的濃度，也不改變這些腦區(qū)的去甲腎上腺素和多巴胺的水平。說明褪黑素雖然改善了大鼠的睡眠，但不引起腦內(nèi)上述幾種神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化。近年國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)催眠的機(jī)制進(jìn)行深入研究。小鼠施用褪黑素后，測(cè)定不同腦區(qū)γ-氨基丁酸和谷氨酸含量的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，褪黑素對(duì)不同腦區(qū)的谷氨酸含量無明顯影響，卻使下丘腦內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)水平顯著升高。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，小鼠口服褪黑素15mg／kg，能使各腦區(qū)GABA的含量增加，其中下丘腦尤其升高得顯著。GABA是廣泛存在于哺乳類動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。褪黑素可通過增加腦內(nèi)GABA遞質(zhì)的含量而產(chǎn)生中樞抑制效應(yīng)。學(xué)者們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：向側(cè)腦室注射GABA可使貓的睡眠時(shí)間延長(zhǎng)；給大腦視葉前區(qū)受損傷或失眠的貓注射GABA的激動(dòng)劑時(shí)，可使貓恢復(fù)睡眠。應(yīng)用微透析技術(shù)也證實(shí)，在睡眠時(shí)下丘腦后部GABA濃度升高。上述研究表明，腦內(nèi)特別是下丘腦中GABA參與覺醒-睡眠過程的調(diào)節(jié)。GABA的阻斷劑和其合成酶抑制劑削弱褪黑素的催眠效果。一般認(rèn)為，腦內(nèi)GABA來源于谷氨酸的脫羧作用。在此過程中，谷氨酸脫羧酶是其合成的限速酶。醫(yī)療實(shí)踐表明，人體服用褪黑素同時(shí)服用維生素B6，可增強(qiáng)褪黑素的催眠效果，二者具有協(xié)同作用。因?yàn)榫S生素B6是谷氨酸脫羧酶的輔酶，可促使谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)镚ABA。三、褪黑素的臨床研究與應(yīng)用1、褪黑素作為保健食品發(fā)展概況自1993年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)褪黑素(melatonin，MT)作為健康食品上市以來，世界許多國(guó)家和地區(qū)形成褪黑素“風(fēng)暴”，原料藥供不應(yīng)求，價(jià)格上揚(yáng)。服用褪黑素膠囊或片劑的人群數(shù)以億計(jì)，超過以往任何一種藥物和保鍵品。20世紀(jì)90年代中期褪黑素作為保健食品在我國(guó)上市，火暴異常。商品名頗多，如松果體素、腦白金、褪黑激素、美樂托寧、美泰寧、美納托林和寐寧等品牌相繼問世。大量實(shí)驗(yàn)證明，褪黑素在藥理劑量下(每人每天傍晚服用1～5mg)，具有較好的促進(jìn)睡眠作用并對(duì)許多相關(guān)癥狀也有改善功效，根據(jù)有關(guān)廠家隨訪患者和研究部門調(diào)查表示，服藥后，“效果非常好”和“有效”占絕大多數(shù)，反映“無效”者為數(shù)不多。特別是廣大服藥群體，經(jīng)數(shù)年長(zhǎng)期服用未見中毒的報(bào)告。對(duì)睡眠有確切的調(diào)節(jié)作用且安全無毒，這可能是褪黑素經(jīng)久不衰的主要原因。將褪黑素作為藥物應(yīng)用于患者，國(guó)內(nèi)外醫(yī)生和研究人員都非常重視，進(jìn)行了大量工作。山西醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的學(xué)者選取104例門診失眠患者，其中男性59例，女性45例，平均年齡41.2歲(19～72歲)，病程半年至8年。將其中83例病人隨機(jī)分為3組，每晚睡前20～30min分別口服褪黑素、安定或維生素B1(作為安慰劑)。3組治療效果和副反應(yīng)有顯著差異(P<0.05)。上海第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院的學(xué)者于2003年研究不同劑量褪黑素對(duì)中老年失眠患者的影響。年齡36～65歲，男、女各20例，分為4組，分別于睡前半小時(shí)口服褪黑素3mg、6mg、12mg或30mg。療程12周。結(jié)果顯示，患者能夠入睡，睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，入睡時(shí)間縮短，且劑量與療效呈正比。該試驗(yàn)的劑量為3～30mg，連續(xù)服用84天，未發(fā)現(xiàn)肝腎損害及血常規(guī)、尿常規(guī)異常改變。表明口服褪黑素是安全有效的。2、失眠患者的臨床試驗(yàn)光照周期擾亂是人們?nèi)粘Ｉ钪薪?jīng)常遇到的現(xiàn)象，如跨時(shí)區(qū)飛行、倒班(白、夜班)作業(yè)，使機(jī)體內(nèi)源性生物節(jié)律與環(huán)境周期失同步，從而引起情緒反應(yīng)、睡眠障礙，反應(yīng)遲鈍、工作效率降低，運(yùn)動(dòng)員的競(jìng)技狀況下降，工人易于發(fā)生工傷事故等。國(guó)外在這方面褪黑素的應(yīng)用較早，也是成功的范例。時(shí)差是指人體在快速跨越幾個(gè)時(shí)區(qū)，如乘飛機(jī)長(zhǎng)途旅行后，由于地球不同經(jīng)度的晝夜時(shí)間差，造成生理紊亂，睡眠、情緒以及免疫力等功能失調(diào)，身體感到不適，謂之時(shí)差反常綜合征。這是由于到達(dá)目的地后，機(jī)體的生理節(jié)律仍處于原來狀態(tài)，不能立即調(diào)整，以適應(yīng)當(dāng)?shù)氐沫h(huán)境周期。于是體溫、激素分泌(皮質(zhì)醇、褪黑素)等的晝夜節(jié)律變化與當(dāng)?shù)氐臅r(shí)辰不合拍，須幾天恢復(fù)，方能與新的環(huán)境周期一致。過去的解決辦法是在旅途中停留。例如，美國(guó)體育、文藝團(tuán)體訪華時(shí)，常在夏威夷暫住數(shù)日，目的是減少時(shí)差反應(yīng)，使身體逐步與環(huán)境周期相適應(yīng)。3、時(shí)差反常綜合征倒班作業(yè)引起的睡眠障礙，是指夜里上班白天休息的人，機(jī)體內(nèi)務(wù)項(xiàng)生理活動(dòng)與環(huán)境光-暗周期顛倒。由于機(jī)體不能迅速適應(yīng)倒班的環(huán)境變化，從而出現(xiàn)睡眠障礙。褪黑素作為“內(nèi)源同步因子”或“黑暗激素”，它能夠調(diào)整、穩(wěn)定和重建生理節(jié)律。晚班工人覺醒-睡眠周期顛倒，其褪黑素分泌節(jié)律發(fā)生紊亂，與上白班時(shí)的位相剛好相反。因此，他們白天睡眠不好，而晚上工作時(shí)容易瞌睡。有學(xué)者試圖用褪黑素改善晚班工人的不良睡眠狀況。對(duì)在22：00～6：00時(shí)工作的晚班工人，于6：00時(shí)每人口服5mg褪黑素。用“評(píng)分法”檢測(cè)睡眠質(zhì)量，結(jié)果分值增加，表明他們白天睡眠得到了很大程度的改善，睡眠持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，而且工人在上晚班期間的警覺度提高了20％，特別是在凌晨2：00～6：0