麻醉用藥(藥物化學(xué))課件

第四章

麻醉用藥麻醉的歷史早在150多年以前，只有相當少的手術(shù)能夠進行，在現(xiàn)在看來非常容易治療的疾病如闌尾炎，在當時都是致命的。手術(shù)時須將病人牢牢地捆在床上或由幾個人按住，手術(shù)才能進行，因為病人可能因為劇痛而拼命掙扎。一些杰出的醫(yī)學(xué)家經(jīng)過不懈的努力，終開麻醉之先河。1842年，佐治亞的Crawford醫(yī)生第一次使用乙醚麻醉使病人手術(shù)當中解除了痛苦；1844年，Horacewells醫(yī)生展示了用笑氣麻醉進行牙科手術(shù)；1846年，WilliomMorton醫(yī)生使用乙醚麻醉震驚了麻省總醫(yī)院的醫(yī)生們。很快笑氣、氯仿、乙醚等麻醉藥物廣泛用于解除手術(shù)病人的痛苦，使手術(shù)治療疾病時更為人道。麻醉學(xué)逐漸在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。麻醉的意義：麻醉是使用藥物或其他方法，使患者全身或局部暫時失去感覺，以達到手術(shù)能順利進行的目的。一個好的麻醉不僅要無痛，而且更重要的是要安全，并且可以依據(jù)手術(shù)的需要使肌肉松弛便于手術(shù)的進行，麻醉對手術(shù)是必不可少的。由于近代醫(yī)學(xué)和相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，手術(shù)范圍不斷擴大，許多原來的手術(shù)禁區(qū)已經(jīng)能夠成功地進行手術(shù)，這些都是和麻醉學(xué)的發(fā)展分不開的。此外，麻醉已擴展到疼痛的治療、復(fù)蘇、重癥監(jiān)測等領(lǐng)域。

第一節(jié)全身麻醉藥全身麻醉藥是一類能夠廣泛抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，暫時導(dǎo)致人的意識、感覺和反射逐漸消失，特別是導(dǎo)致痛覺消失、骨骼肌松弛或部分松弛，以利于外科手術(shù)進行的藥物。一、吸入麻醉藥1，1，2-三氟-2-氯-乙基-二氟甲醚恩氟烷性質(zhì)：1.無色易揮發(fā)液體。2.本品為含氟有機化合物，可按含氟有機化合物的一般鑒別方法鑒別（氧瓶燃燒法進行有機破壞，吸收于氫氧化鈉溶液，生成氟化鈉，加茜素氟藍試液和pH4.3的醋酸-醋酸鈉緩沖液，再加硝酸亞鈰試液，形成藍紫色螯合物）。二.靜脈麻醉藥體內(nèi)過程與藥理作用靜注后首先進入腦組織，腦內(nèi)濃度為血漿濃度的6.5倍。氯胺酮為一種新的非巴比妥類靜脈麻醉劑，先阻斷大腦聯(lián)絡(luò)徑路和丘腦向新皮層的投射，故意識還部分存在，痛覺消失則明顯而完全，產(chǎn)生了一種獨特的麻醉狀態(tài)，（曾被稱為“分離麻醉”）；隨血藥濃度升高而抑制整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)。作用快速但短暫，能選擇地抑制大腦及丘腦，靜注后約30秒鐘（肌注后約3～4分鐘）即產(chǎn)生麻醉，但植物神經(jīng)反射并不受抑制。麻醉作用持續(xù)約5～10分鐘（肌注者約12～25分鐘）。一般并不抑制呼吸，但可能發(fā)生短暫的呼吸頻率減緩和潮氣量降低，尤以靜注較快時容易發(fā)生。注入后可引起一定程度的血壓上升和脈率加快，并可能引起喉痙攣。本品易通過胎盤屏障。1.酸性

10%的本品水溶液pH約3.5，不得與弱堿性的巴比妥鹽溶液混合使用。本品加堿后可使氯胺酮游離。2.為手性化合物，常用其外消旋體。副作用主要歸因于左旋體。3.由于易產(chǎn)生幻覺，被濫用為毒品。本品原料藥屬I類精神藥品結(jié)構(gòu)和性質(zhì)：氯胺酮“升級”為第一類精神藥品

為防止有可能給人體造成危險的藥物被濫用，原屬第二類精神藥品的氯胺酮（包括其可能存在的鹽及其制劑）被“升級”列入第一類精神藥品管理。國家食品藥品監(jiān)督管理局2004年8月8日發(fā)布通知，氯胺酮只能由國家食品藥品監(jiān)督管理局指定的生產(chǎn)企業(yè)定點生產(chǎn)，其他單位和個人不得生產(chǎn)；從7月15日開始，氯胺酮制劑也必須按要求進行銷售

和購買。氯胺酮屬于靜脈全麻藥品，目前吸販氯胺酮在部分省市呈發(fā)展蔓延態(tài)勢，氯胺酮被濫用引發(fā)的犯罪現(xiàn)象比較突出。精神藥品精神藥品是指直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能使之興奮或抑制，連續(xù)使用能產(chǎn)生精神依賴性的藥品。有關(guān)部門依據(jù)精神藥品使人體產(chǎn)生的依賴性和危害人體健康的程度，將其分為第一類和第二類。主要是指可在藥店憑蓋有醫(yī)療機構(gòu)公章的醫(yī)師處方購買的精神藥物。這類藥物對中樞神經(jīng)有一定的興奮或抑制作用，有的有一定精神依賴性潛力。長期以來，由于人們對精神藥品，特別是第二類精神藥品缺乏了解，在認識上存在一定誤區(qū)，出現(xiàn)了濫用精神藥品的現(xiàn)象。最近，我國個別地區(qū)發(fā)生了中學(xué)生濫用第二類精神藥品的事件，引起了黨中央、國務(wù)院的高度重視。氯胺酮的歷史氯胺酮于60年代在美國發(fā)明后，曾在越戰(zhàn)中被當作麻醉劑在野戰(zhàn)創(chuàng)傷外科中廣泛使用。氯胺酮的濫用已有將近40年的歷史。1971年，美國舊金山和洛杉磯市首先報告氯胺酮濫用病例；此后，片劑、粉劑陸續(xù)出現(xiàn)在街頭毒品黑市中。氯胺酮的濫用主要在一些通宵跳舞的娛樂場所。光顧這些場所的主要是一些青年亞文化群體。1999年以來，氯胺酮流入日本、泰國和香港地區(qū)。氯胺酮用作毒品時稱為“K粉”、“K仔”或“笳”，又稱為開他敏，其外觀為純白色細結(jié)晶體，濫用至70毫克會引致中毒，200毫克會產(chǎn)生幻覺，吸食者會感受到溫和而幻彩的世界，500毫克將出現(xiàn)瀕死狀態(tài)。吸食方式為鼻吸或溶于飲料后飲用，能興奮心血管，吸食過量可致死，具有一定的精神依賴性。K粉成癮后，在毒品作用下，吸食者會瘋狂搖頭，很容易搖斷頸椎；同時，瘋狂的搖擺還會造成心力、呼吸衰竭。吸食過量或長期吸食，可以對心、肺、神經(jīng)都造成致命損傷，對中樞神經(jīng)的損傷比冰毒還厲害。搖頭丸其他成分：冰毒（即甲基苯丙胺、甲基安非他明、鹽酸去氧麻黃堿）氯胺酮的危害濫用氯胺酮會給人帶來很大危害。短期可使說話迷糊，并能引起幻覺、情緒抑郁、鎮(zhèn)靜、催眠，甚至昏睡。長期濫用可使人記憶力衰退及認知能力障礙，并會導(dǎo)致心功能受損害，亦可給人帶來軀體和心理依賴，并會因出現(xiàn)幻覺而傷及自己或他人。充分認識“K粉”濫用對人體和社會造成的危害。不要輕信“K粉”不會成癮的說法而去嘗試，目前我國已將“K粉”列入和冰毒、嗎啡、度冷丁等同屬于毒品類，并嚴厲打擊販賣及吸食“K粉”。認識“K粉”、遠離“K粉”，不濫用“K粉”，過健康的生活，應(yīng)該成為全社會的理念。

第二節(jié)局部麻醉藥作用機制：局麻藥的作用機制是：穩(wěn)定細胞膜，降低細胞膜對Na+的通透性，阻斷Na+通道，阻滯Na+內(nèi)流，阻止神經(jīng)細胞動作電位的產(chǎn)生而抑制沖動、傳導(dǎo)。補充：[局部麻醉方法]有五種麻醉方法1.表面麻醉（surfaceanaesthesia）

將藥物涂于粘膜表面，使粘膜下神經(jīng)纖維麻醉。用于眼、鼻、咽喉、氣管、食道、生殖器粘膜淺手術(shù)的麻醉。丁卡因4.硬膜外麻醉（epiduralanaesthesia）

將藥物注射到硬膜外腔，通過擴散，使神經(jīng)根麻醉。皮膚皮下組織棘間韌帶黃韌帶 硬脊膜

特點：1.為臨床常用的麻醉方法，用于上下肢手術(shù)。2.藥物不擴散至腦組織，無腰麻時頭痛或腦脊膜刺激現(xiàn)象。3.用藥量大，易誤入蛛網(wǎng)膜下腔，引起嚴重的毒性反應(yīng)。4.應(yīng)少量反復(fù)給藥。5.蛛網(wǎng)膜下腔麻醉（subarachnoidalanaesthesia）,又稱腰麻（spinalanaesthesia)。常用于下腹部和下肢手術(shù)。皮膚皮下組織棘間韌帶黃韌帶硬脊膜蛛網(wǎng)膜下腔。麻醉范圍廣，易進入中樞，吸收可擴張血管。蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的主要危險是呼吸麻痹和血壓下降。血壓下降用麻黃堿預(yù)防。對可卡因母核進行簡化

—優(yōu)卡因α—優(yōu)卡因

可卡因結(jié)構(gòu)中的甲氧羰基和N-甲基的去除，四氫吡咯環(huán)的開裂，仍有局麻作用，而苯甲酸酯部分必須保留。結(jié)論具代表性的局部麻醉藥：普魯卡因Procaine

利多卡因Lidocaine

達克羅寧Dyclonine卡比佐卡因Carbizocaine非那卡因Phenacaine普莫卡因Pramocaine分類芳酸酯類酰胺類氨基酮類氨基醚類其它構(gòu)效普魯卡因氯普魯卡因丁卡因硫卡因芳酸酯類徒托卡因

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽鹽酸普魯卡因芳酸酯類A.理化性質(zhì)1.水溶性與穩(wěn)定性本品易溶于水(1:1)，在空氣中穩(wěn)定，但對光線敏感。水溶液不穩(wěn)定，易被水解和氧化。水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇,用于人體時會產(chǎn)生刺激性，并可進一步脫羧為苯胺，易氧化，使注射液變黃。水溶液最穩(wěn)定的pH值為3~3.5。2.鑒定方法（1）、Procaine顯芳香伯胺類反應(yīng)（重氮化偶合反應(yīng)）：在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。（反應(yīng)方程式見書本P33、34）（2）、酯水解反應(yīng)：鹽酸普魯卡因堿化后，即析出普魯卡因的白色沉淀。沉淀初熱時熔融呈油狀物，繼續(xù)加熱則酯基分解，放出二乙胺基乙醇的堿性蒸氣；酸化后析出對氨基苯甲酸的沉淀。NH2NH2NH2NH2NH2（3）、氯離子的鑒別反應(yīng)： 取鹽酸普魯卡因，加硝酸，再加入硝酸銀試液，有白色沉淀生成；加入氨試液，沉淀溶解，繼續(xù)加入硝酸則沉淀又生成。AgNO3+HCL=AgCL↓+HNO3AgCL+NH3=Ag(NH3)2CLAg(NH3)2CL+2HNO3=AgCL↓+2NH4NO3B.藥理活性1.作用機制和臨床應(yīng)用通過與鈉離子通道的某個位點結(jié)合而阻斷鈉離子傳導(dǎo)來發(fā)揮作用。臨床主要用于浸潤麻醉、傳導(dǎo)麻醉及封閉療法等。2.吸收與代謝途徑Procaine在體內(nèi)的代謝過程主要為水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物排出。后者30%隨尿排出，其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出。

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽鹽酸普魯卡因芳酸酯類3.特點：（1）親脂性低，粘膜穿透力弱，不能用于表面麻醉。（2）常用于浸潤麻醉、傳導(dǎo)麻醉、腰麻和硬膜外麻醉。藥液中常加腎上腺素。只能維持30~45分鐘。（3）本品毒性小，安全范圍大。因為普魯卡因進入血循環(huán)后，很快被血漿假性AchE水解成氨苯甲酸（PABA）和二乙氨基乙醇。（4）易發(fā)生過敏反應(yīng)，過敏時可導(dǎo)致休克，用藥前需做皮試。C.制備方法鹽酸普魯卡因D.穩(wěn)定性含酯鍵的局麻藥在酸、堿條件下，尤其在堿性水溶液中易水解生成羧酸和醇而失效。當在酯鍵旁引入大體積的取代基時，因空間位阻而使水解反應(yīng)較難進行。普魯卡因型化合物水解速度比較化合物R1R2

相對水解速度普魯卡因HH500甲基普魯卡因CH3H15二甲基普魯卡因CH3CH30返回酰胺類利多卡因布比卡因辛可卡因N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物酰胺類鹽酸利多卡因

性質(zhì)：1.本品為芳香胺的酰胺化合物，與普魯卡因比較，不易被水解，較穩(wěn)定。還認為是苯環(huán)上酰胺鍵兩側(cè)的鄰位各有一個甲基，具有空間位阻的結(jié)果。2.鑒別：銅鹽結(jié)晶反應(yīng)：鹽酸利多卡因在堿性條件下析出利多卡因，與銅鹽生成有色配位化合物。其它局麻藥不顯此反應(yīng)；苦味酸鹽沉淀反應(yīng)：加三硝基苯酚生成利多卡因的苦味酸鹽沉淀；氯離子的鑒別反應(yīng)。3.藥理特點：（1）與普魯卡因比，作用快、強、持久，粘膜穿透力較強，局麻時間、效應(yīng)及毒性與藥物濃度有關(guān)。（2）為全能麻醉藥，表面、浸潤、傳導(dǎo)、腰麻及硬膜外麻均有效。（3）本品毒性較小，安全范圍較大，對組織無刺激，無局部血管擴張作用。（4）無過敏反應(yīng)，對普魯卡因過敏者可選用此藥。（5）具有抗心律失常作用。4.制備5.體內(nèi)代謝鹽酸布比卡因

藥理特點：1.麻醉作用強，持續(xù)時間長，局麻作用比利多卡因強4~5倍，可維持5~10小時。2.主要用于浸潤麻醉、傳導(dǎo)麻醉和硬膜外麻醉，不用于表面麻醉和腰麻3.嚴重心臟毒性。返回氨基酮類返回氨基醚類返回返回非那卡因其它返回構(gòu)效關(guān)系中間連接鏈親脂性的頭部親水性的尾部系數(shù)

Ar可為芳烴及芳雜環(huán)，但以苯環(huán)的作用較強。苯環(huán)上的取代基對局麻作用的強度影響很大。1、親脂性部分2.鄰位取代，立體位阻，延遲酯水解，作用增大，時間延長.3.苯環(huán)氨基上引入取代烷基，可增強局麻作用。苯環(huán)的對位有供電子基團，可增強局麻作用,-OH,-OR,-NH2。若加入吸電子基團，則減少作用，