麻醉用藥(藥物化學(xué))課件

第四章

麻醉用藥麻醉的歷史早在150多年以前，只有相當(dāng)少的手術(shù)能夠進(jìn)行，在現(xiàn)在看來(lái)非常容易治療的疾病如闌尾炎，在當(dāng)時(shí)都是致命的。手術(shù)時(shí)須將病人牢牢地捆在床上或由幾個(gè)人按住，手術(shù)才能進(jìn)行，因?yàn)椴∪丝赡芤驗(yàn)閯⊥炊疵鼟暝?。一些杰出的醫(yī)學(xué)家經(jīng)過(guò)不懈的努力，終開(kāi)麻醉之先河。1842年，佐治亞的Crawford醫(yī)生第一次使用乙醚麻醉使病人手術(shù)當(dāng)中解除了痛苦；1844年，Horacewells醫(yī)生展示了用笑氣麻醉進(jìn)行牙科手術(shù)；1846年，WilliomMorton醫(yī)生使用乙醚麻醉震驚了麻省總醫(yī)院的醫(yī)生們。很快笑氣、氯仿、乙醚等麻醉藥物廣泛用于解除手術(shù)病人的痛苦，使手術(shù)治療疾病時(shí)更為人道。麻醉學(xué)逐漸在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。麻醉的意義：麻醉是使用藥物或其他方法，使患者全身或局部暫時(shí)失去感覺(jué)，以達(dá)到手術(shù)能順利進(jìn)行的目的。一個(gè)好的麻醉不僅要無(wú)痛，而且更重要的是要安全，并且可以依據(jù)手術(shù)的需要使肌肉松弛便于手術(shù)的進(jìn)行，麻醉對(duì)手術(shù)是必不可少的。由于近代醫(yī)學(xué)和相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，手術(shù)范圍不斷擴(kuò)大，許多原來(lái)的手術(shù)禁區(qū)已經(jīng)能夠成功地進(jìn)行手術(shù)，這些都是和麻醉學(xué)的發(fā)展分不開(kāi)的。此外，麻醉已擴(kuò)展到疼痛的治療、復(fù)蘇、重癥監(jiān)測(cè)等領(lǐng)域。

第一節(jié)全身麻醉藥全身麻醉藥是一類能夠廣泛抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，暫時(shí)導(dǎo)致人的意識(shí)、感覺(jué)和反射逐漸消失，特別是導(dǎo)致痛覺(jué)消失、骨骼肌松弛或部分松弛，以利于外科手術(shù)進(jìn)行的藥物。一、吸入麻醉藥1，1，2-三氟-2-氯-乙基-二氟甲醚恩氟烷性質(zhì)：1.無(wú)色易揮發(fā)液體。2.本品為含氟有機(jī)化合物，可按含氟有機(jī)化合物的一般鑒別方法鑒別（氧瓶燃燒法進(jìn)行有機(jī)破壞，吸收于氫氧化鈉溶液，生成氟化鈉，加茜素氟藍(lán)試液和pH4.3的醋酸-醋酸鈉緩沖液，再加硝酸亞鈰試液，形成藍(lán)紫色螯合物）。二.靜脈麻醉藥體內(nèi)過(guò)程與藥理作用靜注后首先進(jìn)入腦組織，腦內(nèi)濃度為血漿濃度的6.5倍。氯胺酮為一種新的非巴比妥類靜脈麻醉劑，先阻斷大腦聯(lián)絡(luò)徑路和丘腦向新皮層的投射，故意識(shí)還部分存在，痛覺(jué)消失則明顯而完全，產(chǎn)生了一種獨(dú)特的麻醉狀態(tài)，（曾被稱為“分離麻醉”）；隨血藥濃度升高而抑制整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。作用快速但短暫，能選擇地抑制大腦及丘腦，靜注后約30秒鐘（肌注后約3～4分鐘）即產(chǎn)生麻醉，但植物神經(jīng)反射并不受抑制。麻醉作用持續(xù)約5～10分鐘（肌注者約12～25分鐘）。一般并不抑制呼吸，但可能發(fā)生短暫的呼吸頻率減緩和潮氣量降低，尤以靜注較快時(shí)容易發(fā)生。注入后可引起一定程度的血壓上升和脈率加快，并可能引起喉痙攣。本品易通過(guò)胎盤屏障。1.酸性

10%的本品水溶液pH約3.5，不得與弱堿性的巴比妥鹽溶液混合使用。本品加堿后可使氯胺酮游離。2.為手性化合物，常用其外消旋體。副作用主要?dú)w因于左旋體。3.由于易產(chǎn)生幻覺(jué)，被濫用為毒品。本品原料藥屬I類精神藥品結(jié)構(gòu)和性質(zhì)：氯胺酮“升級(jí)”為第一類精神藥品

為防止有可能給人體造成危險(xiǎn)的藥物被濫用，原屬第二類精神藥品的氯胺酮（包括其可能存在的鹽及其制劑）被“升級(jí)”列入第一類精神藥品管理。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2004年8月8日發(fā)布通知，氯胺酮只能由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局指定的生產(chǎn)企業(yè)定點(diǎn)生產(chǎn)，其他單位和個(gè)人不得生產(chǎn)；從7月15日開(kāi)始，氯胺酮制劑也必須按要求進(jìn)行銷售

和購(gòu)買。氯胺酮屬于靜脈全麻藥品，目前吸販氯胺酮在部分省市呈發(fā)展蔓延態(tài)勢(shì)，氯胺酮被濫用引發(fā)的犯罪現(xiàn)象比較突出。精神藥品精神藥品是指直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能使之興奮或抑制，連續(xù)使用能產(chǎn)生精神依賴性的藥品。有關(guān)部門依據(jù)精神藥品使人體產(chǎn)生的依賴性和危害人體健康的程度，將其分為第一類和第二類。主要是指可在藥店憑蓋有醫(yī)療機(jī)構(gòu)公章的醫(yī)師處方購(gòu)買的精神藥物。這類藥物對(duì)中樞神經(jīng)有一定的興奮或抑制作用，有的有一定精神依賴性潛力。長(zhǎng)期以來(lái)，由于人們對(duì)精神藥品，特別是第二類精神藥品缺乏了解，在認(rèn)識(shí)上存在一定誤區(qū)，出現(xiàn)了濫用精神藥品的現(xiàn)象。最近，我國(guó)個(gè)別地區(qū)發(fā)生了中學(xué)生濫用第二類精神藥品的事件，引起了黨中央、國(guó)務(wù)院的高度重視。氯胺酮的歷史氯胺酮于60年代在美國(guó)發(fā)明后，曾在越戰(zhàn)中被當(dāng)作麻醉劑在野戰(zhàn)創(chuàng)傷外科中廣泛使用。氯胺酮的濫用已有將近40年的歷史。1971年，美國(guó)舊金山和洛杉磯市首先報(bào)告氯胺酮濫用病例；此后，片劑、粉劑陸續(xù)出現(xiàn)在街頭毒品黑市中。氯胺酮的濫用主要在一些通宵跳舞的娛樂(lè)場(chǎng)所。光顧這些場(chǎng)所的主要是一些青年亞文化群體。1999年以來(lái)，氯胺酮流入日本、泰國(guó)和香港地區(qū)。氯胺酮用作毒品時(shí)稱為“K粉”、“K仔”或“笳”，又稱為開(kāi)他敏，其外觀為純白色細(xì)結(jié)晶體，濫用至70毫克會(huì)引致中毒，200毫克會(huì)產(chǎn)生幻覺(jué)，吸食者會(huì)感受到溫和而幻彩的世界，500毫克將出現(xiàn)瀕死狀態(tài)。吸食方式為鼻吸或溶于飲料后飲用，能興奮心血管，吸食過(guò)量可致死，具有一定的精神依賴性。K粉成癮后，在毒品作用下，吸食者會(huì)瘋狂搖頭，很容易搖斷頸椎；同時(shí)，瘋狂的搖擺還會(huì)造成心力、呼吸衰竭。吸食過(guò)量或長(zhǎng)期吸食，可以對(duì)心、肺、神經(jīng)都造成致命損傷，對(duì)中樞神經(jīng)的損傷比冰毒還厲害。搖頭丸其他成分：冰毒（即甲基苯丙胺、甲基安非他明、鹽酸去氧麻黃堿）氯胺酮的危害濫用氯胺酮會(huì)給人帶來(lái)很大危害。短期可使說(shuō)話迷糊，并能引起幻覺(jué)、情緒抑郁、鎮(zhèn)靜、催眠，甚至昏睡。長(zhǎng)期濫用可使人記憶力衰退及認(rèn)知能力障礙，并會(huì)導(dǎo)致心功能受損害，亦可給人帶來(lái)軀體和心理依賴，并會(huì)因出現(xiàn)幻覺(jué)而傷及自己或他人。充分認(rèn)識(shí)“K粉”濫用對(duì)人體和社會(huì)造成的危害。不要輕信“K粉”不會(huì)成癮的說(shuō)法而去嘗試，目前我國(guó)已將“K粉”列入和冰毒、嗎啡、度冷丁等同屬于毒品類，并嚴(yán)厲打擊販賣及吸食“K粉”。認(rèn)識(shí)“K粉”、遠(yuǎn)離“K粉”，不濫用“K粉”，過(guò)健康的生活，應(yīng)該成為全社會(huì)的理念。

第二節(jié)局部麻醉藥作用機(jī)制：局麻藥的作用機(jī)制是：穩(wěn)定細(xì)胞膜，降低細(xì)胞膜對(duì)Na+的通透性，阻斷Na+通道，阻滯Na+內(nèi)流，阻止神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位的產(chǎn)生而抑制沖動(dòng)、傳導(dǎo)。補(bǔ)充：[局部麻醉方法]有五種麻醉方法1.表面麻醉（surfaceanaesthesia）

將藥物涂于粘膜表面，使粘膜下神經(jīng)纖維麻醉。用于眼、鼻、咽喉、氣管、食道、生殖器粘膜淺手術(shù)的麻醉。丁卡因4.硬膜外麻醉（epiduralanaesthesia）

將藥物注射到硬膜外腔，通過(guò)擴(kuò)散，使神經(jīng)根麻醉。皮膚皮下組織棘間韌帶黃韌帶 硬脊膜

特點(diǎn)：1.為臨床常用的麻醉方法，用于上下肢手術(shù)。2.藥物不擴(kuò)散至腦組織，無(wú)腰麻時(shí)頭痛或腦脊膜刺激現(xiàn)象。3.用藥量大，易誤入蛛網(wǎng)膜下腔，引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。4.應(yīng)少量反復(fù)給藥。5.蛛網(wǎng)膜下腔麻醉（subarachnoidalanaesthesia）,又稱腰麻（spinalanaesthesia)。常用于下腹部和下肢手術(shù)。皮膚皮下組織棘間韌帶黃韌帶硬脊膜蛛網(wǎng)膜下腔。麻醉范圍廣，易進(jìn)入中樞，吸收可擴(kuò)張血管。蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的主要危險(xiǎn)是呼吸麻痹和血壓下降。血壓下降用麻黃堿預(yù)防。對(duì)可卡因母核進(jìn)行簡(jiǎn)化

—優(yōu)卡因α—優(yōu)卡因

可卡因結(jié)構(gòu)中的甲氧羰基和N-甲基的去除，四氫吡咯環(huán)的開(kāi)裂，仍有局麻作用，而苯甲酸酯部分必須保留。結(jié)論具代表性的局部麻醉藥：普魯卡因Procaine

利多卡因Lidocaine

達(dá)克羅寧Dyclonine卡比佐卡因Carbizocaine非那卡因Phenacaine普莫卡因Pramocaine分類芳酸酯類酰胺類氨基酮類氨基醚類其它構(gòu)效普魯卡因氯普魯卡因丁卡因硫卡因芳酸酯類徒托卡因

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽鹽酸普魯卡因芳酸酯類A.理化性質(zhì)1.水溶性與穩(wěn)定性本品易溶于水(1:1)，在空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光線敏感。水溶液不穩(wěn)定，易被水解和氧化。水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇,用于人體時(shí)會(huì)產(chǎn)生刺激性，并可進(jìn)一步脫羧為苯胺，易氧化，使注射液變黃。水溶液最穩(wěn)定的pH值為3~3.5。2.鑒定方法（1）、Procaine顯芳香伯胺類反應(yīng)（重氮化偶合反應(yīng)）：在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。（反應(yīng)方程式見(jiàn)書(shū)本P33、34）（2）、酯水解反應(yīng)：鹽酸普魯卡因堿化后，即析出普魯卡因的白色沉淀。沉淀初熱時(shí)熔融呈油狀物，繼續(xù)加熱則酯基分解，放出二乙胺基乙醇的堿性蒸氣；酸化后析出對(duì)氨基苯甲酸的沉淀。NH2NH2NH2NH2NH2（3）、氯離子的鑒別反應(yīng)： 取鹽酸普魯卡因，加硝酸，再加入硝酸銀試液，有白色沉淀生成；加入氨試液，沉淀溶解，繼續(xù)加入硝酸則沉淀又生成。AgNO3+HCL=AgCL↓+HNO3AgCL+NH3=Ag(NH3)2CLAg(NH3)2CL+2HNO3=AgCL↓+2NH4NO3B.藥理活性1.作用機(jī)制和臨床應(yīng)用通過(guò)與鈉離子通道的某個(gè)位點(diǎn)結(jié)合而阻斷鈉離子傳導(dǎo)來(lái)發(fā)揮作用。臨床主要用于浸潤(rùn)麻醉、傳導(dǎo)麻醉及封閉療法等。2.吸收與代謝途徑Procaine在體內(nèi)的代謝過(guò)程主要為水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物排出。后者30%隨尿排出，其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出。

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽鹽酸普魯卡因芳酸酯類3.特點(diǎn)：（1）親脂性低，粘膜穿透力弱，不能用于表面麻醉。（2）常用于浸潤(rùn)麻醉、傳導(dǎo)麻醉、腰麻和硬膜外麻醉。藥液中常加腎上腺素。只能維持30~45分鐘。（3）本品毒性小，安全范圍大。因?yàn)槠蒸斂ㄒ蜻M(jìn)入血循環(huán)后，很快被血漿假性AchE水解成氨苯甲酸（PABA）和二乙氨基乙醇。（4）易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，過(guò)敏時(shí)可導(dǎo)致休克，用藥前需做皮試。C.制備方法鹽酸普魯卡因D.穩(wěn)定性含酯鍵的局麻藥在酸、堿條件下，尤其在堿性水溶液中易水解生成羧酸和醇而失效。當(dāng)在酯鍵旁引入大體積的取代基時(shí)，因空間位阻而使水解反應(yīng)較難進(jìn)行。普魯卡因型化合物水解速度比較化合物R1R2

相對(duì)水解速度普魯卡因HH500甲基普魯卡因CH3H15二甲基普魯卡因CH3CH30返回酰胺類利多卡因布比卡因辛可卡因N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物酰胺類鹽酸利多卡因

性質(zhì)：1.本品為芳香胺的酰胺化合物，與普魯卡因比較，不易被水解，較穩(wěn)定。還認(rèn)為是苯環(huán)上酰胺鍵兩側(cè)的鄰位各有一個(gè)甲基，具有空間位阻的結(jié)果。2.鑒別：銅鹽結(jié)晶反應(yīng)：鹽酸利多卡因在堿性條件下析出利多卡因，與銅鹽生成有色配位化合物。其它局麻藥不顯此反應(yīng)；苦味酸鹽沉淀反應(yīng)：加三硝基苯酚生成利多卡因的苦味酸鹽沉淀；氯離子的鑒別反應(yīng)。3.藥理特點(diǎn)：（1）與普魯卡因比，作用快、強(qiáng)、持久，粘膜穿透力較強(qiáng)，局麻時(shí)間、效應(yīng)及毒性與藥物濃度有關(guān)。（2）為全能麻醉藥，表面、浸潤(rùn)、傳導(dǎo)、腰麻及硬膜外麻均有效。（3）本品毒性較小，安全范圍較大，對(duì)組織無(wú)刺激，無(wú)局部血管擴(kuò)張作用。（4）無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)普魯卡因過(guò)敏者可選用此藥。（5）具有抗心律失常作用。4.制備5.體內(nèi)代謝鹽酸布比卡因

藥理特點(diǎn)：1.麻醉作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，局麻作用比利多卡因強(qiáng)4~5倍，可維持5~10小時(shí)。2.主要用于浸潤(rùn)麻醉、傳導(dǎo)麻醉和硬膜外麻醉，不用于表面麻醉和腰麻3.嚴(yán)重心臟毒性。返回氨基酮類返回氨基醚類返回返回非那卡因其它返回構(gòu)效關(guān)系中間連接鏈親脂性的頭部親水性的尾部系數(shù)

Ar可為芳烴及芳雜環(huán)，但以苯環(huán)的作用較強(qiáng)。苯環(huán)上的取代基對(duì)局麻作用的強(qiáng)度影響很大。1、親脂性部分2.鄰位取代，立體位阻，延遲酯水解，作用增大，時(shí)間延長(zhǎng).3.苯環(huán)氨基上引入取代烷基，可增強(qiáng)局麻作用。苯環(huán)的對(duì)位有供電子基團(tuán)，可增強(qiáng)局麻作用,-OH,-OR,-NH2。若加入吸電子基團(tuán)，則減少作用，