設備確認與風險評估課件

設備確認與風險評估2016年03月16日2022/11/24二、美歐相關法規(guī)及技術指南：驗證是實施新版GMP的基石機構或組織文件名稱美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）軟件驗證的基本原則：企業(yè)和FDA人員的最終指南工藝驗證通用原則指南FDA清洗驗證檢查指南美國注射劑協會（PDA）PDA相關技術報告歐洲藥品管理局（EMEA）歐盟GMP附錄11：計算機化系統(tǒng)歐盟GMP附錄15：確認和驗證工藝驗證指南國際制藥工程協會（ISPE）GAMP5符合GxP法規(guī)要求的計算機化系統(tǒng)的風險管理方法ISPE相關工程指南藥品檢測合作組織（PIC/S）PI006-3驗證總計劃、安裝確認和運行確認、非無菌工藝驗證、清潔驗證PI011在GxP監(jiān)管環(huán)境下的計算機化系統(tǒng)規(guī)范藥品注冊標準技術要求國際協調會（ICH）Q2(R1)分析方法驗證：文本和方法學世界衛(wèi)生組織（WHO）工藝驗證指南2022/11/24設備確認與風險評估確認：證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。確認通常在系統(tǒng)制造已經完成，準備進行正式使用前。確認的范圍就是證明并記錄系統(tǒng)以一致的并且可重復的方式符合已經批準的系統(tǒng)研發(fā)階段時制定的用戶需求標準。確認是查證、測試、以及挑戰(zhàn)所有關鍵系統(tǒng)的安裝、運行和性能。確認是具有適當資質、培訓和經驗的人員按照批準的技術和足夠的確認設備（如需要）來進行的。確認需要由質量、生產以及管理部門進行編制、審核并批準的使用的相關文件和方案，證明已安裝的部件和系統(tǒng)持續(xù)符合系統(tǒng)的性能要求。確認與驗證的關系2022/11/24設備確認與風險評估條款對兩者的定義欠妥，只是規(guī)定了對象的不同，而對其目的卻表述的一模一樣，都是證明達到預期結果。兩者的區(qū)別恰恰就在目的上。確認是已經有了明確的要求或者標準，確認結果是證明對象與設計要求或標準的符合性和穩(wěn)定性，驗證是已經有了明確的目的（確保產品質量），驗證結果是證明對象（過程）的可靠性和重現性。確認與驗證的關系2022/11/24設備確認與風險評估確認與驗證的關系2022/11/24設備確認與風險評估驗證在GMP六步循環(huán)的作用2022/11/24①設計（立標）②驗證③定標④生產⑤監(jiān)控⑥再驗證設備確認與風險評估驗證生命管理周期管理2022/11/24設備確認與風險評估調試概念及階段2022/11/24為了保證生產設備/系統(tǒng)符合用戶要求，需對設備的設計、制造、安裝階段進行遵循GEP要求的調試工作。調試是用一個良好的有計劃、有文件和有管理的工程方法去啟用廠房設備、系統(tǒng)和設備，交給最終使用者，并使其有一個符合設計要求和客戶期望的安全和功能的環(huán)境。調試活動的主要依據是GEP，是在工程技術方面對調試對象進行測試和檢査，主要關注工程學方面的要求。所有生產設備/系統(tǒng)都需要進行調試。完整的調試工作包含了工廠驗收測試（Factoryacccptancetesting,FAT）、啟動和調試及現場驗收測試（Siteacccptancetesting,SAT）三個階段的工作。設備確認與風險評估GMP設計審核2022/11/24GMP設計審核是對制藥廠房設施與設備技術標準和設計的所有方面進行考察以確認其能夠最好地符合其預期用途并符合相關法規(guī)（例如SFDA、EU、FDA或WHO的現行GMP等）要求的一種手段。GMP設計審核將保證有記錄來證明設計和/或廠房符合設計基礎中的GMP相關部分以及項目的GMP要求。增強的設計審核（EDR）在工程項目執(zhí)行的適當階段，對其設計是否符合預期的運行和法規(guī)要求所形成的審核文件。通過在項目執(zhí)行早期，進行嚴格的、有組織的、適當的審查，對于發(fā)現設計或技術規(guī)范說明中的問題是非常有意義的，而不至于在后期的IQ、OQ階段發(fā)現，那樣補救措施可能會涉及到重大的工程延誤和費用問題。EDR可能作為一個評估廠房設施、公用系統(tǒng)和設備設計的有組織的工具，EDR使監(jiān)管部門確信，從概念設計到詳細設計設計過程進行了有效的控制的審查跟蹤。設備確認與風險評估系統(tǒng)與設備風險評估2022/11/24影響性評估系統(tǒng)影響性評估（SIA）、組件關鍵性評估（CCA）關鍵性評估關鍵質量屬性（CQA）、關鍵工藝參數（CCP）用戶需求標準（URS）生產工藝及GMP符合性、EHS（安全、環(huán)境與健康）符合性、GEP符合性URS是對影響性評估和關鍵性評估的響應，可以通過DQ和PQ進行確認設備確認與風險評估系統(tǒng)與設備風險評估2022/11/24影響性評估系統(tǒng)的分類：按照系統(tǒng)影響性評估（SIA）將系統(tǒng)對產品質量的影響分為DI直接影響、II間接影響、NI無影響。也可以進一步定義為關鍵的或非關鍵的。分別符合不同的法規(guī)和執(zhí)行不同的驗證活動。按照組件關鍵性評估（CCA）確定關鍵和非關鍵組件,分別符合不同的法規(guī)和執(zhí)行不同的驗證活動。根據系統(tǒng)影響性評估結果和組件關鍵性評估制定用戶需求標準（URS）。關鍵性評估關鍵質量屬性和關鍵工藝控制參數的確定。按照“危害分析和關鍵控制點”（HACCP）確定每個系統(tǒng)運行階段或工藝階段的關鍵質量屬性（CQA）和關鍵工藝控制參數（CPP），這些關鍵工藝參數是確認和驗證的重點。設備確認與風險評估系統(tǒng)影響性評估（SIA）2022/11/24系統(tǒng)影響性評估：評估系統(tǒng)的運行、控制、報警和故障狀況對產品質量的影響的過程。系統(tǒng)影響性評估將系統(tǒng)分為三類：直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)、無影響系統(tǒng)?！苯佑绊懴到y(tǒng)（DIS）：預計對“產品”有直接影響的系統(tǒng)，影響到重要房間或功能間的環(huán)境條件，及對GxP文件的完整性有影響的系統(tǒng)。這些系統(tǒng)的設計和調試符合GEP。另外，對直接影響系統(tǒng)需要進行確認活動。——間接影響系統(tǒng)（IIS）：預計對“產品”不會產生直接影響的系統(tǒng)，對關鍵房間或操作間的環(huán)境條件、或GxP文件的整體性均無直接影響，但通常是直接影響系統(tǒng)的輔助系統(tǒng)。這些系統(tǒng)僅需按照GEP要求設計并調試，不要求做確認。——無影響的系統(tǒng)（NIS）：對“產品”、重要房間或功能間的環(huán)境條件或GxP文件的整體性既無直接又無間接影響的系統(tǒng)。這些系統(tǒng)僅需按照GEP要求設計并調試。設備確認與風險評估系統(tǒng)影響性評估SIA流程圖2022/11/24設備確認與風險評估系統(tǒng)識別IdentifyingSystems2022/11/24需考慮項目中的系統(tǒng)，而非各系統(tǒng)的組件，找出項目中可能影響產品質量的所有系統(tǒng)系統(tǒng)包括：冷凍水純蒸汽注射用水HVAC生產設備消防系統(tǒng)排污系統(tǒng)設備確認與風險評估系統(tǒng)直接影響性評估2022/11/24設備確認與風險評估序號直接影響性評估問題結果1系統(tǒng)是否與產品（原輔料、溶劑、加工材料）或工藝流直接接觸嗎？是□否□2該系統(tǒng)是否為產品提供某種輔料、系統(tǒng)是否生產（或直接接觸）某種與工藝接觸的成分、原料或溶劑？是□否□3系統(tǒng)對產品質量有直接影響（如系統(tǒng)的清潔、消毒、滅菌或系統(tǒng)用于維護某一有潔凈級別要求的環(huán)境）嗎？是□否□4系統(tǒng)用于保持產品狀態(tài)嗎？系統(tǒng)是否用于儲存和保持中間產品、成品或產品樣品的狀態(tài)？是□否□5系統(tǒng)是否產生用于接收或拒絕產品的數據？系統(tǒng)是否用于生產或評估，以支持產品的處置和藥政報批？是□否□6系統(tǒng)是否影響到產品安全、特性、濃度、純度的工藝控制系統(tǒng)，且沒有一個對該控制系統(tǒng)性能進行獨立確認的系統(tǒng)？是□否□7系統(tǒng)是否用于重要環(huán)境條件的控制、監(jiān)測和報警？是□否□系統(tǒng)直接影響性評估2022/11/24設備確認與風險評估對任何一個系統(tǒng)/設備，如果7個問題答案均是“否”，請繼續(xù)回答間接影響評估的3個問題。對任何一個系統(tǒng)/設備，3個問題只要有一個問題的答案是“是”，就將該系統(tǒng)/設備歸類為間接影響系統(tǒng)。對任何一個系統(tǒng)/設備，如果3個問題答案均是“否”，就將該系統(tǒng)/設備歸類為無影響系統(tǒng)。序號間接影響性評估問題結果1系統(tǒng)是否為某一直接影響系統(tǒng)提供公用設施和某功能？是□否□2系統(tǒng)是否對某一直接影響系統(tǒng)的性能有影響？是□否□3除穩(wěn)定性資料以外，該系統(tǒng)是否提供用于注冊申報的資料（或支持該申報的技術報告）？是□否□組件關鍵性影響性評估CCA2022/11/24設備確認與風險評估根據羅列的功能和組件對產品的影響來評估其GMP關鍵程度。功能和組件的GMP影響評估以產品的5個質量參數為基礎（功效、特性、安全、純度、質量）。對于毎一項會對產品質量產生影響的功能、所有提供該功能的設備、組件或儀表都歸類為關鍵和非關鍵兩種。組件關鍵性影響性評估CCA2022/11/24設備確認與風險評估在進行組件關鍵性評估時，請根據組件關鍵性評估表中關鍵組件影響評估的7個問題對各系統(tǒng)/設備的組件進行評估。對任何一個系統(tǒng)/設備組件，7個問題只要有一個問題的答案是“是”，就將該系統(tǒng)/設備歸類為關鍵組件，否則歸類為非關鍵組件。關鍵組件應進行調試和確認，非關鍵組件只需進行調試。系統(tǒng)及設備驗證關鍵性評估2022/11/24設備確認與風險評估在完成對系統(tǒng)/設備的影響性評估之后，應對直接影響系統(tǒng)和間接影響系統(tǒng)的進行驗證關鍵性評估，驗證關鍵性評估包括三個步驟：——確定關鍵質量屬性（CQA）——確定關鍵工藝參數（CPP）——對關鍵工藝參數進行風險評估驗證關鍵性評系指通過對直接影響系統(tǒng)或間接影響系統(tǒng)的關鍵組件進行風險評估，確定其在整個系統(tǒng)中的風險程度，并建議控制措施降低風險。關鍵質量屬性（CQA）的確定2022/11/24設備確認與風險評估關鍵質量屬性（CQA）系指為了保證產品質量、產品效力、患者安全性、數據完整性而需要控制（直接或間接）的物理、化學、生物性質或特性。在確定關鍵質量屬性時，請根據關鍵質量屬性評估表中關鍵性評估的3個問題對各系統(tǒng)/設備的組件進行評估。對任何一個系統(tǒng)/設備組件，3個問題中問題1與問題2的答案是“是”，問題3的答案是“否”,就將該質量屬性確定為關鍵質量屬性，否則，應確定為一般質量屬性。關鍵質量屬性需要進行驗證。關鍵質量屬性（CQA）的確定2022/11/24設備確認與風險評估序號關鍵質量屬性評估問題結果1若系統(tǒng)/設備組件控制失效是否會影響到某類質量屬性？該質量屬性是什么？是□否□2該組件能否將組件控制失效發(fā)生的顯著危害的可能性消除或降至可接受水平嗎？是□否□3后一步驟組件能消除已辨明的危害，或將發(fā)生危害的可能性降低到可以接受的水平嗎？是□否□關鍵工藝參數（CPP）的確定2022/11/24設備確認與風險評估序號關鍵工藝參數評估問題結果1參數是否用于影響或控制生產環(huán)境？是□否□2參數是否被記錄為批記錄、批放行數據或其它GMP相關文件的一部分？是□否□3參數是否用于保持產品狀態(tài)，例如產品質量？是□否□4參數是否影響產品生產過程中的工藝控制？是□否□5參數是否提供用于判定產品放行的數據？是□否□6參數是否影響清潔或滅菌效果？是□否□關鍵工藝參數（CPP）的確定2022/11/24設備確認與風險評估關鍵工藝參數的風險評估按下列步驟，依據藥品質量風險標準管理規(guī)程進行。具體步驟如下：——輸入關鍵參數故障事件；——描述事件造成的最差影響及當前的控制措施；——通過選項確定嚴重性、可能性和可檢測性；——計算風險優(yōu)先等級；——判定風險是否可以接受；——不可接受的風險的控制措施；——剩余風險的評估。系統(tǒng)設備確認流程2022/11/24設備確認與風險評估根據系統(tǒng)影響性評估結果，直接影響系統(tǒng)設計和調試應符合GEP，另外，對直接影響系統(tǒng)需要進行確認活動；間接影響系統(tǒng)僅需按照GEP要求設計并調試，不要求做確認；無影響系統(tǒng)僅需按照GEP要求設計并調試。根據組件關鍵性評估的結果，關鍵組件需要進行調試和確認，非關鍵組件僅需進行調試。直接影響系統(tǒng)確認V模型2022/11/24設備確認與風險評估間接影響系統(tǒng)確認V模型FDS、DDS、DQ2022/11/24設備確認與風險評估功能設計技術說明書（FDS）FDS是對URS和SIA的響應，可以通過OQ進行確認詳細設計技術說明書（DDS）DDS是對URS和CCA的響應，可以通過IQ進行確認設計確認（DQ）DQ是確認DI（直接影響）系統(tǒng)和GMP設施的設計是否達到預期目標，在詳細設計完成后進行，確保URS得到合理的響應。DQ報告包括：DI系統(tǒng)和GMP生產區(qū)的確認情況，用戶需求整合到DI系統(tǒng)和GMP生產區(qū)設計的書面保證；相關設計文件的審評情況。功能說明（FS）2022/11/24設備確認與風險評估功能說明（Functionalspecification,FS)描述了如何來實現用戶需求說明中所描述的要求和目標，明確說明了系統(tǒng)預期的實現方式。功能說明通常由供應商來完成，但需要用戶審核、批準該文件。功能說明經過批準之后，由用戶進行審査是否有與用戶需求說明中所述要求有沖突之處，以及是否確實能夠實現此類要求。功能說明作為用戶和項目執(zhí)行方在實現及管理本項目方面具有約束力的協議。功能說明在如何滿足用戶需求說明的前提下，對設備的功能進行記錄，主要對設備自身所具備的所有功能進行說明，是有助于用戶和供應商熟悉設備功能的文件。功能說明（FS）2022/11/24設備確認與風險評估功能說明的作用功能說明將用戶需求說明所描述的功能在設備的設計、材料的選用、附件的設計或選用等方面做出詳細的描述，是對用戶需求說明做出一一對應的策略。功能說明的內容功能說明的內容包括（但不限于）以下內容：①操作模式。②過程狀態(tài)（所有操作過程階段/步驟/程序、狀態(tài)及相互功能轉換）。③報警（各類報警系統(tǒng)及類別描述等）。④密碼權限。⑤系統(tǒng)數據。⑥其他控制系統(tǒng)所具備的功能等。設計說明（DS）2022/11/24設備確認與風險評估設計說明（Designspecification,DS)通常由供應商來完成，并且供應商擁有該文件的所有權和保密權，但需要用戶審核、批準該文件。設計說明需說明如何滿足功能說明和用戶需求說明的詳細的、具體的要求，需要詳細和準確。通過設計說明，使用者能夠知道設備的正確安裝、測試和維護。設計說明的作用：設計說明的主要作用是用詳細的技術語言定義如何開發(fā)設備，才能夠提供需要的功能。設計說明（DS）2022/11/24設備確認與風險評估設計說明的內容：為了說明如何來滿足功能說明及用戶需求說明的詳細的、具體的要求，一般設計說明的內容包括機械的、電子的、軟件等方面具體描述或選擇。對可能產生污染或失效的可能性要進行風險分析和評估。其內容應該包括（但不限于）以下內容：①管道和儀表圖和工藝流程圖；②控制系統(tǒng)硬件說明；③控制系統(tǒng)軟件說明；④工作環(huán)境要求；⑤電氣工藝要求；⑥輸入輸出說明；⑦系統(tǒng)數據說明；⑧程序功能原理等。亦要列出：①部件一覽表。包括選型、規(guī)格和品牌-管道、閥門、過濾器等。②材料一覽表。包括牌號、規(guī)格、材料材質、甚至供應商。③結構細部圖。攪拌、軸封、出料口、密封件等。當該文件由供應商的標準文件（如說明書）組成時，通常該文件同設計確認相結合。對一些簡單的設備或已經詳細了解設計方案的設備，功能說明可以和設計說明合并成一個文件即功能設計說明(Functionaldesignspecification,FDS)文件。設計確認（DQ）2022/11/24設備確認與風險評估設計確認是通過有文件記錄的方式證明所提出的廠房、系統(tǒng)和設備設計適用于其預期用途和GMP的要求，用科學的理論和實際的數據證明設計結果滿足用戶需求說明。完善的設計確認是保證用戶需求以及設備正常發(fā)揮功效的基礎。經過批準的設計確認報告是后續(xù)確認活動（如安裝確認、運行確認、性能確認）的基礎。設計確認是一項可以有效規(guī)避風險的工作。其能夠在項目早期揭示設計存在的問題，可以及時采取必要的補救措施，避免工期延誤和費用透支。設計中存在的問題在早期發(fā)現有利于后續(xù)確認工作的順利進行。設計確認（DQ）2022/11/24設備確認與風險評估設計確認主要是對設備/系統(tǒng)選型和技術規(guī)格、技術參數和圖紙等文件的適用性進行審査，通過審査確認設備/系統(tǒng)用戶需求說明中的各項內容得以實施；并考察設備/系統(tǒng)是否適合該產品的生產工藝、校準、維修保養(yǎng)、清洗等方面的要求，同時設計確認也將提供有用的信息以及必須的建議，以利于設備/系統(tǒng)的制造、安裝和驗證。進行設計確認工作需注意以下兩點：①可釆用表格的方式與用戶需求說明和技術規(guī)格說明進行比對。②將需求條款與設計條款逐條進行比對，并將對比的結果進行記錄。工廠驗收測試（FAT）2022/11/24設備確認與風險評估設備依據設計完成生產建造，發(fā)貨前在客戶見證下，由供應商在設備制造場地對待交付的設備進行工廠驗收測試，該測試旨在保證設備已經嚴格按照要求完成了組裝調試。工廠驗收測試將由設備制造商檢査并測試每個設備/系統(tǒng)的文件、安裝和功能的正確性，以在不能滿足技術說明要求時可以更快、更有效地進行補救，并避免到用戶現場之后才發(fā)現問題而延遲工期。工廠驗收測試（FAT）2022/11/24設備確認與風險評估工廠驗收測試由設備的制造方、設備使用方或其委托有資質的第三方的見證下進行，完成測試后簽字確認，各項指標符合客戶驗收要求，可以安排交貨。工廠驗收測試可能包括安裝確認、運行確認所包含的一些測試內容。任何不受運輸或安裝所影響的測試內容，如果其得到合適的執(zhí)行、復核和記錄，在以后的確認中可以不需重復進行?，F場驗收測試（SAT）2022/11/24設備確認與風險評估當設備到達設備的使用場所后，就要進行現場驗收測試工作?，F場驗收測試工作是為了促進調試工作并進一步提高驗證成功的可能性，其可以與現場調試一起進行。與工廠驗收測試相似的是，現場驗收測試的目的也是為了保證設備已經按要求完成了組裝和調試，所以有些測試項目與工廠驗收測試相同。所不同的是，工廠驗收測試是由設備的制造商在制造工廠測試，而現場驗收測試是由設備的使用方在設備的使用場所進行的測試，所以更偏向于一些在設備的制造工廠無法進行的測試?，F場驗收測試（SAT）2022/11/24設備確認與風險評估現場驗收測試將由供應商在設備/系統(tǒng)到使用現場后進行檢查以保證其文件、安裝和功能的正確性，并由用戶指定的人員進行見證?，F場驗收測試包含靜態(tài)的和動態(tài)的測試活動。測試活動在現場由供應商在移交設備給使用方之前進行。每一項現場驗收測試工作將用文件記錄下來?，F場驗收測試方案將由設備/系統(tǒng)供應商進行編寫，并在測試開始之前由用戶審核、批準。由現場驗收測試結果中所選出的符合GMP文件要求的數據可以用于支持設備/系統(tǒng)驗證，在進行驗證時,不需要重復測試。安裝確認（IQ）2022/11/24設備確認與風險評估安裝確認（IQ）IQ是系統(tǒng)（設施、公用系統(tǒng)、設備）安裝或改造后所進行的書面確認，確認其符合已批準的設計和企業(yè)的預期需求，并完成對操作、清潔、維護SOP的草擬。安裝確認至少包括以下內容：a.先決條件。b.人員確認。c.文件確認。d.培訓確認。c.圖紙確認。f.部件確認。g.材質材料確認。h.表面處理確認。1.儀器儀表校準確認。J.公用設施連接確認。IQ報告包括：對采購標準中關鍵特性和要求的確認，其中包括材質、與竣工圖的比對，確認是否正確安裝和布局；校準結果、數據分析結果，以及概述和建議。運行確認（OQ）2022/11/24設備確認與風險評估運行確認（OQ）OQ是系統(tǒng)（設施、公用系統(tǒng)、設備）安裝或改造，并按預定的操作范圍進行運轉后所進行的書面確認。OQ應對關鍵參數進行定義，并說明可接受的標準，從而確認在整個推薦范圍內符合運行要求。運行確認包含但不僅限于以下內容：a.先決條件。b.人員確認。c.SOP確認。d.培訓確認。e.儀器儀表校準確認。f.功能測試。設備的功能測試必須關注影響產品質量的關鍵參數，測試應證實設備的功能滿足預定的運行范圍。運行確認（OQ）2022/11/24設備確認與風險評估OQ應對常規(guī)運行條件的整體范圍進行檢測，OQ報告包括：所有關鍵參數的操作范圍符合用戶需求的確認結果和證明文件；概述、數據分析，以及所有建議；證明具有適當的培訓要求、支持性材料以及規(guī)程；預防性維護計劃；校準和備件要求。OQ的兩個關鍵目標：——確保系統(tǒng)或子系統(tǒng)按照預定的標準工作和執(zhí)行?！_保操作人員獲得相關的培訓和經驗。性能確認（PQ）2022/11/24設備確認與風險評估性能確認（PQ）PQ是確認過程的最后一步，是對系統(tǒng)（設施、公用系統(tǒng)、設備）的書面確認，當系統(tǒng)整合到工藝中，其中包括工藝的輸入和輸出，確認系統(tǒng)能正常運轉，并在批準的工藝方法和產品標準的基礎上其性能是否可以重復，PQ過程包括對關鍵設備運轉測數的檢測，確認在使用生產物料、配料或產品組成來模擬生產，從而評估系統(tǒng)性能符合可接受標準?？山邮軜藴拾▽υO備性能的檢測和對產品關鍵質量屬性（CQA）的檢測。若在PQ中使用替代品，則應闡明理由。最終PQ報告包括檢驗結果、確認性能結果符合方案要求數據分析，以及概述和建議。性能確認（PQ）2022/11/24設備確認與風險評估性能確認內容：a.先