愛博新(哌柏西利膠囊)說明書

.z.核準(zhǔn)日期：哌柏西利膠囊說明書請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名稱：哌柏西利膠囊商品名稱：愛博新?/IBRANCE?英文名稱：PalbociclibCapsules漢語拼音：Paibo*iliJiaonang【成份】本品主要成份為哌柏西利其化學(xué)名稱為：6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮化學(xué)構(gòu)造式：分子式：C24H29N7O2分子量：447.53輔料名稱：微晶纖維素、單水乳糖、羧甲基淀粉鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂【性狀】本品為膠囊劑，內(nèi)容物為類白色至黃色粉末?！具m應(yīng)癥】本品適用于激素受體〔HR〕陽性、人表皮生長因子受體2〔HER2〕陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，應(yīng)與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。【規(guī)格】【用法用量】應(yīng)由具抗癌藥物使用經(jīng)歷的醫(yī)生開場并監(jiān)視本品治療。推薦劑量哌柏西利的推薦劑量為125

mg，每天一次，連續(xù)服用21天，之后停藥7天〔3/1給藥方案〕，28天為一個(gè)治療周期。治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)進(jìn)展，除非患者不再有臨床獲益或出現(xiàn)不可承受的毒性。當(dāng)與來曲唑聯(lián)用時(shí)，來曲唑的推薦劑量為2.5

mg，口服，每天一次，在整個(gè)28天治療周期連續(xù)服藥。具體請(qǐng)參見來曲唑批準(zhǔn)的說明書。給藥方法口服。應(yīng)與食物同服，最好隨餐服藥以確保哌柏西利暴露量一致〔見【藥代動(dòng)力學(xué)】〕。哌柏西利不得與葡萄柚或葡萄柚汁同服〔見【藥物相互作用】〕。哌柏西利膠囊應(yīng)整粒吞服〔吞服前不得咀嚼、壓碎或翻開膠囊〕。如果膠囊出現(xiàn)破損、裂紋或其他不完整的情況，則不得服用。應(yīng)鼓勵(lì)患者在每天大約一樣的時(shí)間服藥。如果患者嘔吐或者漏服，當(dāng)天不得補(bǔ)服。應(yīng)照常進(jìn)展下次服藥。劑量調(diào)整建議根據(jù)個(gè)體平安性和耐受性調(diào)整哌柏西利的劑量。出現(xiàn)*些不良反響時(shí)可能需要暫時(shí)中斷/延遲給藥和/或減低劑量，或永久停藥來進(jìn)展控制，請(qǐng)參照表1、2和3中提供的方案進(jìn)展劑量調(diào)整〔見【考前須知】和【不良反響】〕。表1.出現(xiàn)不良反響時(shí)哌柏西利劑量調(diào)整的建議劑量水平劑量推薦劑量125

mg/天第一次降低劑量100

mg/天第二次降低劑量75

mg/天**如需進(jìn)一步降低劑量至75

mg/天以下，則終止治療。在開場哌柏西利治療前、每個(gè)治療周期開場時(shí)、前2個(gè)治療周期的第15天以及有臨床指征時(shí)應(yīng)監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。對(duì)于前6個(gè)治療周期內(nèi)發(fā)生最高嚴(yán)重程度為1或2級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的患者，其后續(xù)周期的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測時(shí)間應(yīng)為每3個(gè)月一次、各周期開場之前以及有臨床指征時(shí)。建議在中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)〔AbsoluteNeutrophilCount,ANC〕≥1,000/mm3且血小板計(jì)數(shù)≥50,000/mm3時(shí)承受哌柏西利。表2.哌柏西利的劑量調(diào)整和管理—血液學(xué)毒性CTCAE級(jí)別劑量調(diào)整1或2級(jí)無需調(diào)整劑量。3級(jí)a治療周期的第1天：暫停服用哌柏西利，直至恢復(fù)至≤2級(jí)，并在1周內(nèi)重復(fù)監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。當(dāng)恢復(fù)至≤2級(jí)時(shí)，以一樣劑量開場下一治療周期。前2個(gè)治療周期的第15天：如果第15天時(shí)為3級(jí)，以當(dāng)前劑量繼續(xù)服用哌柏西利，直至治療周期完畢，并在第22天重復(fù)監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。如果第22天時(shí)為4級(jí)，請(qǐng)參見下面4級(jí)事件劑量調(diào)整指南。如果3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥恢復(fù)時(shí)間較長〔>1周〕或在后續(xù)治療周期第1天復(fù)發(fā)，考慮降低劑量。3級(jí)ANCb〔<1000至500/mm3〕+發(fā)熱≥38.5oC和/或感染任何時(shí)間：暫停服用哌柏西利，直至恢復(fù)至≤2級(jí)。以下一個(gè)較低的劑量重新開場治療。4級(jí)a任何時(shí)間：暫停服用哌柏西利，直至恢復(fù)至≤2級(jí)。以下一個(gè)較低的劑量重新開場治療。按照CTCAE版本4.0分級(jí)。ANC=中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)；CTCAE=不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)；LLN=正常值下限。a表格適用于除淋巴細(xì)胞減少癥以外的所有血液學(xué)不良事件〔除非伴隨臨床事件，如時(shí)機(jī)性感染〕bANC：1級(jí)：ANC

<

LLN-1500/mm3；2級(jí)：ANC1000-<1500/mm3；3級(jí)：ANC

500

<1000/mm3；4級(jí)：ANC

<500/mm3。表3.哌柏西利的劑量調(diào)整和管理—非血液學(xué)毒性CTCAE級(jí)別劑量調(diào)整1或2級(jí)無需調(diào)整劑量?！?級(jí)非血液學(xué)毒性〔如果治療后仍然持續(xù)〕暫停給藥，直至病癥緩解至：≤1級(jí)；≤2級(jí)〔如果認(rèn)為對(duì)患者的平安無風(fēng)險(xiǎn)〕以下一個(gè)較低的劑量重新開場治療。按照CTCAE版本4.0分級(jí)。CTCAE=不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)。特殊人群老年人≥65歲的患者無需調(diào)整哌柏西利的劑量〔見【藥代動(dòng)力學(xué)】〕。兒科人群尚未確定哌柏西利在≤18歲兒童和青少年患者中的平安性和療效。沒有數(shù)據(jù)可用。肝損傷輕度或中度肝損傷患者〔Child-PughA級(jí)和B級(jí)〕無需調(diào)整哌柏西利的劑量。重度肝損傷〔Child-PughC級(jí)〕患者的推薦劑量為75mg，每天一次，采用3/1給藥方案〔見【考前須知】和【藥代動(dòng)力學(xué)】〕。腎損傷輕度、中度或重度腎損傷患者〔肌酐去除率[CreatinineClearance,CrCl]≥15

mL/min〕無需調(diào)整哌柏西利的劑量。需要血液透析患者的數(shù)據(jù)不充分，無法對(duì)該人群提供任何劑量調(diào)整建議〔見【考前須知】和【藥代動(dòng)力學(xué)】〕。與CYP3A強(qiáng)效抑制劑合用時(shí)的劑量調(diào)整防止伴隨使用CYP3A強(qiáng)效抑制劑，考慮替換為沒有或只有微弱CYP3A抑制作用的其他伴隨用藥。如果患者必須合用CYP3A強(qiáng)效抑制劑，則將哌柏西利的劑量減少至75mg，每天一次。如果停用強(qiáng)效抑制劑，則將哌柏西利的劑量增加至開場使用CYP3A強(qiáng)效抑制劑之前的劑量〔在抑制劑的3至5個(gè)半衰期后〕[參見【藥物相互作用】和【藥代動(dòng)力學(xué)】]【不良反響】本說明書描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能由哌柏西利引起的不良反響及其近似的發(fā)生率。由于每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的條件各不一樣，在一個(gè)臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反響的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床試驗(yàn)觀察到的不良反響發(fā)生率直接比擬，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。平安性特征概要哌柏西利的總體平安性特征評(píng)估來自在HR陽性、HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌隨機(jī)研究中承受哌柏西利與內(nèi)分泌療法聯(lián)合治療〔527例與來曲唑聯(lián)用和345例與氟維司群聯(lián)用〕的872例患者的合并數(shù)據(jù)[包括研究PALOMA-1(A5481003)，研究PALOMA-2(A5481008)，研究PALOMA-3(A5481023)]。臨床研究中，承受哌柏西利治療的患者報(bào)告的最常見〔≥20%〕的任何級(jí)別的不良反響為中性粒細(xì)胞減少癥、感染、白細(xì)胞減少癥、疲乏、惡心、口腔炎、貧血、脫發(fā)和腹瀉。哌柏西利的最常見〔≥2%〕的≥3級(jí)不良反響為中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、貧血、疲乏和感染。在研究PALOMA-2中評(píng)估了哌柏西利〔125mg/天〕聯(lián)合來曲唑〔2.5mg/天〕治療對(duì)照撫慰劑聯(lián)合來曲唑治療的平安性。哌柏西利聯(lián)合來曲唑的中位治療持續(xù)時(shí)間為19.8個(gè)月，而撫慰劑聯(lián)合來曲唑的中位治療持續(xù)時(shí)間為13.8個(gè)月。在承受哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療的患者中，有36%的患者因任何級(jí)別的不良反響而減量。43/444〔9.7%〕例承受哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療的患者以及13/222〔5.9%〕例承受撫慰劑聯(lián)合來曲唑治療的患者發(fā)生了與不良反響相關(guān)的永久停藥。導(dǎo)致承受哌柏西利聯(lián)合曲唑治療的患者永久停藥的不良反響包括中性粒細(xì)胞減少癥〔1.1%〕和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高〔0.7%〕。不良反響列表表4報(bào)告了3項(xiàng)隨機(jī)研究[研究PALOMA-1(A5481003)，研究PALOMA-2(A5481008)，研究PALOMA-3(A5481023)]的合并數(shù)據(jù)集中的不良反響。合并數(shù)據(jù)集中哌柏西利治療的中位持續(xù)時(shí)間為12.7個(gè)月。表5報(bào)告了3項(xiàng)隨機(jī)研究的合并數(shù)據(jù)集中的實(shí)驗(yàn)室檢查異常。按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出不良反響。發(fā)生頻率定義為：十分常見〔≥1/10〕、常見〔≥1/100至<1/10〕和偶見〔≥1/1,000至<1/100〕。表4.基于3項(xiàng)隨機(jī)研究〔N=872〕合并數(shù)據(jù)集的不良反響系統(tǒng)器官分類頻率首選術(shù)語所有級(jí)別n(%)3級(jí)n(%)4級(jí)n(%)感染和侵染類疾病十分常見感染b477〔54.7〕39〔4.5〕6〔0.7〕血液及淋巴系統(tǒng)疾病十分常見中性粒細(xì)胞減少癥c703〔80.6〕482〔55.3〕88〔10.1〕白細(xì)胞減少癥d394〔45.2〕228〔26.1〕5〔0.6〕貧血e241〔27.6〕38〔4.4〕2〔0.2〕血小板減少癥f166〔19.0〕14〔1.6〕3〔0.3〕常見發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥14〔1.6〕10〔1.1〕1〔0.1〕代謝及營養(yǎng)類疾病十分常見食欲下降138〔15.8〕7〔0.8〕0〔0.0〕各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病常見味覺障礙74〔8.5〕0〔0.0〕0〔0.0〕眼器官疾病常見視物模糊38〔4.4〕1〔0.1〕0〔0.0〕流淚增加50〔5.7〕0〔0.0〕0〔0.0〕干眼31〔3.6〕0〔0.0〕0〔0.0〕呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病常見鼻衄73〔8.4〕0〔0.0〕0〔0.0〕胃腸系統(tǒng)疾病十分常見口腔炎g252〔28.9〕6〔0.7〕0〔0.0〕惡心298〔34.2〕3〔0.3〕0〔0.0〕腹瀉214〔24.5〕9〔1.0〕0〔0.0〕嘔吐149〔17.1〕4〔0.5〕0〔0.0〕皮膚及皮下組織類疾病十分常見皮疹h144〔16.5〕6〔0.7〕0〔0.0〕脫發(fā)226〔25.9〕N/AN/A常見皮膚枯燥82〔9.4〕0〔0.0〕0〔0.0〕全身性疾病及給藥部位各種病況十分常見疲乏342〔39.2〕20〔2.3〕2〔0.2〕乏力112〔12.8〕12〔1.4〕0〔0.0〕發(fā)熱108〔12.4〕1〔0.1〕0〔0.0〕各類檢查常見ALT升高70〔8.0〕15〔1.7〕1〔0.1〕AST升高75〔8.6〕22〔2.5〕0〔0.0〕ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；N/n=患者人數(shù)；N/A=不適用。a按照17.1版MedDRA列出首選術(shù)語〔PreferredTerm,PT〕。b感染包括系統(tǒng)器官分類感染和侵染類疾病局部的所有PT。c中性粒細(xì)胞減少癥包括以下PT：中性粒細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。d白細(xì)胞減少癥包括以下PT：白細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。e貧血包括以下PT：貧血、血紅蛋白降低、血細(xì)胞比容降低。f血小板減少癥包括以下PT：血小板減少癥、血小板計(jì)數(shù)降低。g口腔炎包括以下PT：阿弗他性口腔黏膜炎、唇炎、舌炎、舌痛、口腔潰瘍、粘膜炎癥、口腔疼痛、口咽不適感、口咽疼痛、口腔黏膜炎。h皮疹包括以下PT：皮疹、斑丘疹、皮疹瘙癢、紅斑皮疹、丘疹樣皮疹、皮炎、痤瘡樣皮炎、毒性斑疹。表5.基于3項(xiàng)隨機(jī)研究〔N=872〕合并數(shù)據(jù)集的實(shí)驗(yàn)室檢查異常哌柏西利+來曲唑/氟維司群對(duì)照組*實(shí)驗(yàn)室檢查異常所有級(jí)別%3級(jí)%4級(jí)%所有級(jí)別%3級(jí)%4級(jí)%WBC減少97.239.60.925.50.20.2中性粒細(xì)胞減少95.555.910.417.21.10.6貧血78.64.8N/A40.52.2N/A血小板減少62.61.60.612.70.20.0AST升高48.43.30.040.81.90.0ALT升高40.82.20.131.10.20.0WBC-白細(xì)胞；AST-天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT-丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；N-患者人數(shù)；N/A-不適用。注：實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果按照NCICTCAE版本4.0嚴(yán)重程度級(jí)別分級(jí)。*來曲唑或氟維司群在PALOMA-2和PALOMA-3兩項(xiàng)研究中，納入了200例亞裔患者。在承受哌柏西利的亞裔患者中報(bào)告的3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥發(fā)生率高于非亞裔患者，因而在亞裔患者中的劑量中斷、劑量減少和周期延遲發(fā)生頻率也略高于非亞裔患者，但通過方案規(guī)定的劑量調(diào)整可控制總體平安性，亞裔患者與非亞裔患者具有相似的中位治療持續(xù)時(shí)間。根據(jù)對(duì)已有的哌柏西利劑量暴露、平安性和療效數(shù)據(jù)進(jìn)展的累積分析，將125mg每日一次作為亞裔患者的起始劑量是恰當(dāng)?shù)摹Ｐ韪鶕?jù)患者個(gè)體的平安性和耐受性，嚴(yán)格遵循說明書調(diào)整哌柏西利劑量。特定不良反響的描述總體而言，3項(xiàng)隨機(jī)研究中有703例〔80.6%〕無論以何種聯(lián)用方案承受哌柏西利治療的患者報(bào)告了任何級(jí)別的中性粒細(xì)胞減少癥，其中分別有482例〔55.3%〕和88例〔10.1%〕患者報(bào)告3級(jí)和4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥〔見表4〕。3項(xiàng)隨機(jī)臨床研究中，至首次發(fā)生任何級(jí)別中性粒細(xì)胞減少癥的中位時(shí)間為15天〔12-700天〕，≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的中位持續(xù)時(shí)間為7天。0.9%承受哌柏西利與氟維司群聯(lián)用和2.1%承受哌柏西利與來曲唑聯(lián)用的患者報(bào)告了發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。在總體臨床研究中，大約2%承受哌柏西利治療的患者曾報(bào)告過發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥?！窘伞繉?duì)活性成分或章節(jié)【成分】項(xiàng)下所列的任一輔料過敏者禁用。制止使用含圣約翰草的制品〔見【藥代相互作用】〕。【考前須知】絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性鑒于芳香化酶抑制劑的作用機(jī)制，絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性承受哌柏西利與芳香化酶抑制劑聯(lián)合治療時(shí)，必須進(jìn)展卵巢切除或使用促黃體生成激素釋放激素〔LuteinizingHormoneReleasingHormone,LHRH〕沖動(dòng)劑抑制卵巢功能。哌柏西利聯(lián)合氟維司群用于絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性的研究中，僅與LHRH沖動(dòng)劑聯(lián)合用藥。危重內(nèi)臟疾病〔轉(zhuǎn)移〕尚未在危重的有內(nèi)臟疾病〔轉(zhuǎn)移〕患者中研究哌柏西利的療效和平安性〔見【臨床試驗(yàn)】〕。血液學(xué)毒性中性粒細(xì)胞減少癥是臨床研究中最常報(bào)告的不良反響，臨床研究中大約有2%的承受哌柏西利治療的患者曾報(bào)告過發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，并報(bào)告了1例中性粒細(xì)胞減少性敗血癥引起的死亡。應(yīng)在哌柏西利治療開場前、每個(gè)周期開場時(shí)、前兩個(gè)周期的第15天以及出現(xiàn)臨床指征時(shí)監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。對(duì)于出現(xiàn)3或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的患者，建議中斷給藥、減少劑量或延遲開場治療周期，并進(jìn)展密切監(jiān)測。〔見【用法用量】和【不良反響】〕。醫(yī)生應(yīng)告知患者立即報(bào)告任何發(fā)熱事件。感染因?yàn)檫甙匚骼哂泄撬枰种铺匦裕淇墒够颊咭子诔霈F(xiàn)感染。多項(xiàng)隨機(jī)研究報(bào)道了哌柏西利組患者的感染率高于各自的對(duì)照組患者。分別有4.5%和0.7%的承受哌柏西利任何聯(lián)用方案治療的患者發(fā)生了3級(jí)和4級(jí)感染〔見【不良反響】〕。應(yīng)監(jiān)測患者的感染體征和病癥并且適當(dāng)時(shí)應(yīng)給予治療〔見【用法用量】〕?；颊咴诔霈F(xiàn)任何骨髓抑制或感染體征或病癥時(shí)立即報(bào)告，例如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭暈、氣短、無力或出血和/或瘀傷傾向加重。肝損傷中度或重度肝損傷患者應(yīng)慎用哌柏西利，并密切監(jiān)測毒性體征〔見【用法用量】和【藥代動(dòng)力學(xué)】〕。腎損傷中度或重度腎損傷患者應(yīng)慎用哌柏西利，并密切監(jiān)測毒性體征〔見【用法用量】和【藥代動(dòng)力學(xué)】〕。與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合治療強(qiáng)效CYP3A4抑制劑可導(dǎo)致毒性增加〔見【藥物相互作用】〕。哌柏西利治療期間應(yīng)防止與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合用。僅在認(rèn)真評(píng)估潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)后才可考慮同時(shí)使用。如不能防止與強(qiáng)效CYP3A抑制劑同時(shí)使用，應(yīng)將哌柏西利的劑量降至75

mg每天一次。停頓使用強(qiáng)效抑制劑時(shí)，應(yīng)將哌柏西利的劑量(抑制劑的3-5個(gè)半衰期后)增加至開場使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑前的劑量〔見【藥物相互作用】〕。與CYP3A誘導(dǎo)劑同時(shí)使用可導(dǎo)致哌柏西利的暴露量降低，所以有缺乏療效的風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)防止哌柏西利與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。哌柏西利與中效CYP3A誘導(dǎo)劑同時(shí)使用時(shí)無需調(diào)整劑量〔見【藥物相互作用】〕。有生育能力的女性或其配偶有生育能力的女性或其男性配偶在使用哌柏西利治療期間必須使用一種高效的避孕方法〔見【孕婦及哺乳期婦女用藥】〕。乳糖哌柏西利含乳糖。存在半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥等罕見遺傳疾病的患者不得服用哌柏西利。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響哌柏西利對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響很小。但是，哌柏西利可能引起疲乏，患者在駕駛或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)慎重?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】有生育能力的女性/避孕承受本藥品治療的有生育能力的女性或其男性配偶，應(yīng)在治療期間以及完成治療后分別至少3周〔女性〕或14周〔男性〕內(nèi)采取充分的避孕措施〔如，雙重屏障避孕〕〔見【藥物相關(guān)作用】〕。妊娠尚缺乏關(guān)于孕婦使用哌柏西利的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有限。動(dòng)物研究顯示哌柏西利具有生殖毒性〔見【藥理毒理】〕。不建議孕婦和未采取避孕措施的有生育能力的女性使用哌柏西利。哺乳尚未在人體或動(dòng)物中進(jìn)展相關(guān)研究以評(píng)價(jià)哌柏西利對(duì)乳汁生成的影響、是否存在于母乳中或?qū)δ溉槲桂B(yǎng)嬰兒的影響。尚不清楚哌柏西利是否會(huì)分泌至人類乳汁中。承受哌柏西利治療的患者不應(yīng)哺乳。生育力在非臨床生殖毒性研究中，未發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠的發(fā)情周期〔雌性〕或交配和生育力〔雄性和雌性〕有影響。尚未獲得對(duì)人類生育力影響的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)非臨床平安性研究中雄性生殖器官的變化〔睪丸曲細(xì)精管變性、附睪精子減少、精子活力和密度降低以及前列腺分泌減少〕，哌柏西利治療可能會(huì)損害男性的生育力〔見【藥理毒理】〕。因此，男性在開場哌柏西利治療前應(yīng)考慮保存精液?！緝和盟帯可形创_定哌柏西利在18歲及以下的兒童和青少年患者中的平安性和療效。尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。【老年用藥】在PALOMA-2研究中承受哌柏西利治療的444例患者中，181〔41%〕例患者≥65歲，48〔11%〕例患者≥75歲。未發(fā)現(xiàn)上述患者與年輕患者在哌柏西利的平安性或有效性方面存在差異。65歲及以上患者無需調(diào)整哌柏西利的劑量〔見【藥代動(dòng)力學(xué)】〕?！舅幬锵嗷プ饔谩窟甙匚骼饕籆YP3A和磺基轉(zhuǎn)移酶〔Sulphotransferase,SULT〕SULT2A1代謝。在體內(nèi)，哌柏西利是CYP3A的時(shí)間-依賴性弱抑制劑。其它藥品對(duì)哌柏西利藥代動(dòng)力學(xué)的影響CYP3A抑制劑的影響同時(shí)給予多劑量200mg伊曲康唑與單劑量125mg哌柏西利，相對(duì)于單獨(dú)給予單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利的全身暴露量〔AUCinf〕和峰濃度〔Cma*〕分別增加了約87%和34%。應(yīng)防止與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合用，包括但不限于：克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韋/利托那韋、奈法唑酮、奈非那韋、泊沙康唑、沙奎那韋、特拉匹韋、泰利霉素、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁〔見【用法用量】和【考前須知】〕。與輕度和中度CYP3A抑制劑合用時(shí)無需調(diào)整劑量。CYP3A誘導(dǎo)劑的影響同時(shí)給予多劑量600

mg利福平與單劑量125mg哌柏西利，相對(duì)于單獨(dú)給予單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cma*分別降低了約85%和70%。應(yīng)防止與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑合用，包括但不限于：卡馬西平、恩雜魯胺、苯妥英、利福平和圣約翰草〔見【禁忌】和【考前須知】〕。同時(shí)給予多劑量每天400

mg莫達(dá)非尼〔一種中效CYP3A誘導(dǎo)劑〕與單劑量125mg哌柏西利，相對(duì)于單獨(dú)給予單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cma*分別降低了約32%和11%。與中效CYP3A誘導(dǎo)劑合用時(shí)無需調(diào)整劑量〔見【考前須知】〕?？顾崴幍挠绊懖秃蟆矓z入中脂餐〕同時(shí)給予多劑量質(zhì)子泵抑制劑〔ProtonPumpInhibitor,PPI〕雷貝拉唑與單劑量125mg哌柏西利，相對(duì)于單獨(dú)給予單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利Cma*降低了41%，但對(duì)AUCinf的影響有限〔降低了13%〕?？崭箺l件下同時(shí)給予多劑量質(zhì)子泵抑制劑〔PPI〕雷貝拉唑與單劑量125mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cma*分別降低了62%和80%。因此，哌柏西利應(yīng)與食物同服，最好隨餐服用〔見【用法用量】和【藥代動(dòng)力學(xué)】〕。鑒于H2受體拮抗劑和局部抗酸劑與PPI相比對(duì)胃內(nèi)pH的影響較小，哌柏西利與食物同服時(shí)，預(yù)期H2受體拮抗劑或局部抗酸劑對(duì)哌柏西利的暴露量無臨床相關(guān)影響。哌柏西利對(duì)其它藥品藥代動(dòng)力學(xué)的影響在每天給予125mg到達(dá)穩(wěn)態(tài)后，哌柏西利是一種弱的時(shí)間-依賴性CYP3A抑制劑。與咪達(dá)唑侖單獨(dú)給藥相比，多劑量哌柏西利與咪達(dá)唑侖同時(shí)給藥時(shí)，咪達(dá)唑侖AUCinf和Cma*值分別增加了61%和37%。治療指數(shù)狹窄的敏感CYP3A4底物〔如，阿芬太尼、環(huán)孢素、雙氫麥角胺、麥角胺、依維莫司、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司〕與哌柏西利同時(shí)使用時(shí)可能需要降低劑量，因?yàn)檫甙匚骼稍黾铀鼈兊谋┞读俊＿甙匚骼c來曲唑之間的藥物相互作用一項(xiàng)乳腺癌患者臨床研究的藥物相互作用〔Drug-DrugInteraction,DDI〕評(píng)價(jià)局部的數(shù)據(jù)說明，哌柏西利與來曲唑聯(lián)用時(shí)，兩種藥品之間無藥物相互作用。他莫昔芬對(duì)哌柏西利暴露量的影響在安康男性受試者中進(jìn)展的一項(xiàng)DDI研究的數(shù)據(jù)說明，單劑量哌柏西利與多劑量他莫昔芬同時(shí)給藥，與哌柏西利單獨(dú)給藥時(shí)的暴露量相當(dāng)。哌柏西利與氟維司群之間的藥物相互作用在乳腺癌患者中進(jìn)展的一項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)說明，哌柏西利與氟維司群聯(lián)用時(shí)，兩種藥品之間無臨床相關(guān)藥物相互作用。哌柏西利與口服避孕藥之間的藥物相互作用尚未對(duì)哌柏西利與口服避孕藥之間的DDI進(jìn)展研究〔見【孕婦和哺乳期婦女用藥】〕。與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的體外研究根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)哌柏西利抑制腸道P-糖蛋白〔P-Glycoprotein,P-gp〕和乳腺癌耐藥蛋白質(zhì)〔BreastCancerResistanceProtein,BCRP〕介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，哌柏西利與P-gp〔如，地高辛、達(dá)比加群、秋水仙堿〕或BCRP〔如，普伐他汀、瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶〕的底物類藥品合并用藥可增加它們的治療作用和不良反響。根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，哌柏西利可抑制攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCT1，因此可增加該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物類藥品〔如，二甲雙胍〕的暴露量?！舅幬镞^量】尚無針對(duì)哌柏西利的特效解毒藥。如果哌柏西利用藥過量，可能出現(xiàn)胃腸道〔如，惡心、嘔吐〕和血液學(xué)〔如，中性粒細(xì)胞減少癥〕毒性，應(yīng)給予一般的支持性治療。【臨床試驗(yàn)】隨機(jī)Ⅲ期研究PALOMA-2：哌柏西利與來曲唑聯(lián)用作為雌激素受體〔ER〕陽性、HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療在ER陽性、HER2陰性的不能通過手術(shù)切除或放療治愈的局部晚期乳腺癌患者或既往未承受過針對(duì)轉(zhuǎn)移灶的全身治療的晚期乳腺癌患者中進(jìn)展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照、國際多中心研究，評(píng)價(jià)了哌柏西利與來曲唑聯(lián)用和來曲唑與撫慰劑聯(lián)用的療效。共計(jì)666例絕經(jīng)后婦女以2:1的比例隨機(jī)分配至哌柏西利+來曲唑組或撫慰劑+來曲唑組，并按病灶部位〔內(nèi)臟、非內(nèi)臟〕、從完成〔新〕輔助治療至疾病復(fù)發(fā)的無病間期〔新發(fā)轉(zhuǎn)移、12個(gè)月、>12個(gè)月〕、既往〔新〕輔助抗腫瘤治療的類型〔既往激素治療、無既往激素治療〕分層。研究排除了存在晚期、病癥性、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，短期內(nèi)可能出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥〔包括大量積液無法控制[胸膜積液、心包液、腹膜積液]、肺淋巴管炎以及肝臟受累面積超過50%〕的患者?；颊叱掷m(xù)承受分配的治療，直到發(fā)生客觀疾病進(jìn)展、病癥惡化、不可承受的毒性、死亡或撤銷同意書，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。不允許治療組間穿插治療。哌柏西利+來曲唑組與撫慰劑+來曲唑組之間患者的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)以及預(yù)后特征具有可比性。入組本研究的患者的中位年齡為62歲〔范圍：28-89歲〕，多數(shù)患者為白種人〔78%〕，且多數(shù)患者的美國東部腫瘤協(xié)作組〔ECOG〕體力狀態(tài)〔PS〕為0或1〔98%〕。在診斷為晚期乳腺癌前，48.3%患者承受過化療和56.3%患者承受過抗激素治療，37.2%的患者既往未承受過全身治療。大多數(shù)患者〔97.4%〕在基線時(shí)有轉(zhuǎn)移病灶，23.6%的患者只有骨轉(zhuǎn)移，49.2%的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。研究的主要終點(diǎn)是由研究者按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST)v1.1評(píng)估的無進(jìn)展生存期〔Progression-FreeSurvival,PFS〕。次要療效終點(diǎn)包括客觀緩解率〔ObjectiveResponseRate,ORR〕、臨床獲益緩解〔ClinicalBenefitResponse,CBR〕、平安性和生活質(zhì)量〔QualityofLife,QoL〕變化。研究到達(dá)了主要終點(diǎn)。哌柏西利+來曲唑組與撫慰劑+來曲唑組患者的中位PFS分別為24.8個(gè)月〔95%CI：22.1，NE〕和14.5個(gè)月〔95%CI：12.9，17.1〕。風(fēng)險(xiǎn)比〔HazardRatio,HR〕為0.576〔95%CI：0.46,0.72)，單側(cè)分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)p值<0.000001。PALOMA-2研究的療效數(shù)據(jù)總結(jié)于表6中，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖1。表6.PALOMA2研究的療效結(jié)果〔意向治療人群〕2016年2月26日截止哌柏西利+來曲唑〔N=444〕撫慰劑+來曲唑〔N=222〕無進(jìn)展生存期研究者評(píng)估，事件數(shù)〔%〕194〔43.7%〕137(61.7%) 中位數(shù)[月數(shù)(95%CI)]24.8(22.1,NE)14.5(12.9，17.1) 風(fēng)險(xiǎn)比〔95%CI〕和單側(cè)p值0.576(0.46,0.72),p<0.000001獨(dú)立影像學(xué)審查，事件數(shù)〔%〕152(34.2%)96(43.2%) 中位數(shù)[月數(shù)(95%CI)]30.5(27.4,NE)19.3(16.4，30.6) 風(fēng)險(xiǎn)比〔95%CI〕和單側(cè)p值0.653(0.505,0.84),p=0.000532次要療效終點(diǎn)〔研究者評(píng)估〕ORR[%(95%CI)]46.4(41.7,51.2)38.3(31.9,45.0)ORR〔可測量疾病〕[%(95%CI)]60.7(55.2,65.9)49.1(41.4,56.9)CBR[%(95%CI)]85.8(82.2,88.9)71.2(64.7,77.0)N=患者人數(shù)；CI=置信區(qū)間；NE=不可估計(jì)；ORR=客觀緩解率；CBR=臨床獲益緩解。次要終點(diǎn)結(jié)果基于根據(jù)RECIST1.1證實(shí)和未經(jīng)證實(shí)的緩解。圖1.PALOMA-2研究—無進(jìn)展生存期〔研究者評(píng)估，意向治療人群〕的Kaplan-Meier曲線PAL+LETPCB+LET有風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù)無進(jìn)展生存概率〔%〕時(shí)間〔月〕哌柏西利PAL+LETPCB+LET有風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù)無進(jìn)展生存概率〔%〕時(shí)間〔月〕哌柏西利+來曲唑撫慰劑+來曲唑PAL=哌柏西利；LET=來曲唑；PCB=撫慰劑?；陬A(yù)后因素和基線特征進(jìn)展一系列預(yù)先定義的亞組PFS分析以考察治療效果的內(nèi)部一致性。在所有個(gè)體患者亞組〔按分層因素以及基線特征定義〕中觀察到了哌柏西利+來曲唑組可降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)或死亡風(fēng)險(xiǎn)。該結(jié)果在以下患者中較為顯著：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者〔HR=0.67[95%CI:0.50,0.89]，mPFS為19.2個(gè)月與12.9個(gè)月〕，或不伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者(HR=0.48[95%CI:0.34,0.67]，mPFS為未到達(dá)[NR]與16.8個(gè)月〕，或僅發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者(HR=0.36[95%CI:0.22,0.59]，mPFS為NR與11.2個(gè)月〕，或沒有僅骨轉(zhuǎn)移的患者(HR=0.65[95%CI:0.51,0.84],mPFS為22.2個(gè)月與14.5個(gè)月)。與之相似，在512例通過免疫組化〔Immunohistochemistry,IHC〕檢測腫瘤Rb蛋白質(zhì)表達(dá)結(jié)果呈陽性的患者中，觀察到哌柏西利+來曲唑的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降(HR=0.531[95%CI:0.42,0.68],mPFS為24.2個(gè)月與13.7個(gè)月)。在51例通過IHC檢測腫瘤Rb蛋白質(zhì)表達(dá)結(jié)果呈陰性的患者中，雖不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但哌柏西利聯(lián)合來曲唑有利于疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)的下降(HR=0.675[95%CI:0.31,1.48],mPFS為NR與18.5個(gè)月)。在伴或不伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者亞組中評(píng)估的其它療效指標(biāo)〔ORR和TTR〕見表7。表7. PALOMA–2研究中內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的療效結(jié)果〔意向治療人群〕內(nèi)臟轉(zhuǎn)移非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移哌柏西利+來曲唑〔N=214〕撫慰劑+來曲唑〔N=110〕哌柏西利+來曲唑〔N=230〕撫慰劑+來曲唑〔N=112〕ORR*[%(95%CI)]58.9(52.0,65.5)45.5(35.9,55.2)34.8(28.6,41.3)31.3(22.8,40.7)TTR，中位數(shù)[月數(shù)(范圍)]5.4(2.0,19.5)4.1(2.6,16.6)2.9(2.1,27.8)5.5(2.6,22.3)N=患者人數(shù)；CI=置信區(qū)間；ORR=客觀緩解率，基于根據(jù)RECIST1.1證實(shí)和未經(jīng)證實(shí)的緩解；TTR=至首次腫瘤緩解時(shí)間。【藥理毒理】藥理作用哌柏西利是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶〔CDK〕4和6的抑制劑。周期蛋白D1和CDK4/6位于細(xì)胞增殖信號(hào)通路的下游。在體外，通過阻滯細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，而減少雌激素受體〔ER〕陽性乳腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞增殖。哌柏西利和雌激素拮抗劑聯(lián)合作用于乳腺癌細(xì)胞系時(shí)，可降低視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤〔Rb〕蛋白磷酸化，從而導(dǎo)致E2F表達(dá)，及其信號(hào)傳導(dǎo)下降，與藥物各自單用相比具有更強(qiáng)的生長抑制作用。哌柏西利和雌激素拮抗劑聯(lián)合作用于ER陽性的乳腺癌細(xì)胞系時(shí)，與藥物各自單用相比，可使細(xì)胞老化增加，這一效應(yīng)在哌柏西利停藥后最多維持6天，但抗雌激素治療繼續(xù)進(jìn)展時(shí)，可導(dǎo)致更大程度的細(xì)胞老化。人源性ER陽性乳腺癌異種移植模型體內(nèi)研究顯示，與藥物各自單用相比，哌柏西利與來曲唑聯(lián)用可對(duì)Rb磷酸化、下游信號(hào)傳導(dǎo)以及腫瘤生長產(chǎn)生更強(qiáng)的抑制作用。人骨髓單核細(xì)胞體外給予哌柏西利，無論有無抗雌激素處理，未見細(xì)胞發(fā)生老化，去除哌柏西利后細(xì)胞可恢復(fù)增殖。毒理研究一般毒性：在犬遙測試驗(yàn)中，給藥劑量在人體臨床暴露量〔Cma*〕4倍以上時(shí)，可見心血管影響〔QTc延長、心率下降、RR間期延長和收縮壓升高〕。在一項(xiàng)大鼠27周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，大鼠在試驗(yàn)早期尚未成熟，發(fā)現(xiàn)與胰腺〔胰島細(xì)胞空泡形成〕、眼睛〔白內(nèi)障、晶狀體變性〕、腎臟〔腎小管空泡形成、慢性進(jìn)展性腎病〕和脂肪組織〔萎縮〕變化相關(guān)的葡萄糖代謝改變〔尿糖、高血糖癥、胰島素下降〕，這種現(xiàn)象在哌柏西利經(jīng)口給藥劑量≥30mg/kg/天〔AUC約為臨床推薦劑量下的成人人體暴露量的11倍〕的雄鼠中發(fā)生率最高。其中一些不良反響〔尿糖/高血糖癥、胰島細(xì)胞空泡形成和腎小管空泡形成〕在未成熟大鼠中進(jìn)展的15周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中發(fā)生率和嚴(yán)重程度較低。在試驗(yàn)開場時(shí)已成熟的大鼠中進(jìn)展的27周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，以及39周犬重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中未見葡萄糖代謝改變或胰腺、眼睛、腎臟和脂肪組織相關(guān)變化。在大鼠中可見與葡萄糖代謝改變無關(guān)的牙齒毒性。哌柏西利以100mg/kg給藥劑量給藥27周〔AUC約為臨床推薦劑量下的成人人體暴露量的15倍〕可導(dǎo)致大鼠切牙生長異?！沧兩⒃煊约?xì)胞變性/壞疽、單核細(xì)胞浸潤〕。遺傳毒性：哌柏西利Ames試驗(yàn)和體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果陰性，中國倉鼠卵巢細(xì)胞體外試驗(yàn)、雄性大鼠骨髓試驗(yàn)微核試驗(yàn)結(jié)果陽性。生殖毒性：在雌性大鼠生育力試驗(yàn)中，給藥劑量高達(dá)300mg/kg/天〔AUC約為人體臨床暴露量的4倍〕時(shí)，未見哌柏西利對(duì)動(dòng)物交配或生育力產(chǎn)生影響。在大鼠、犬重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，大鼠給藥劑量高達(dá)300mg/kg/天，犬給藥劑量高達(dá)3mg/kg/天〔AUC分別約為臨床推薦劑量下人體暴露量的6倍以及與人體暴露量相當(dāng)〕時(shí)，未見哌柏西利對(duì)雌性動(dòng)物生殖器官產(chǎn)生任何不良影響。在大鼠和犬重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、以及大鼠雄性生育力試驗(yàn)中可見哌柏西利對(duì)雄性生殖系統(tǒng)和生育力產(chǎn)生不良影響。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，大鼠和犬分別給予哌柏西利≥30mg/kg/天和≥0.2mg/kg/天〔AUC分別約為臨床推薦劑量下人體暴露量的≥10倍和≥0.1倍〕時(shí)，可見給藥相關(guān)的睪丸、附睪、前列腺和精囊器官重量下降、萎縮或變性、精子減少、小管內(nèi)細(xì)胞碎片和分泌減少，分別經(jīng)過4周和12周的停藥期后，上述對(duì)大鼠和犬雄性生殖器官的影響局部可逆。在雄性大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，哌柏西利給藥劑量為100mg/kg/天〔推算AUC約為臨床推薦劑量下人體暴露量的20倍〕時(shí)未見對(duì)交配產(chǎn)生影響，但生育力出現(xiàn)輕微下降，表現(xiàn)為精子活力和密度較低。在雌性大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，從交配前15天至妊娠第7天經(jīng)口給予哌柏西利，在劑量到達(dá)300mg/kg/天〔母體全身暴露約為臨床推薦劑量下的人體暴露量的4倍〕時(shí)未見導(dǎo)致胚胎毒性。在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育試驗(yàn)中，妊娠動(dòng)物在器官形成期分別經(jīng)口給予哌柏西利高達(dá)300mg/kg/天和20mg/kg/天，大鼠在母體毒性劑量300mg/kg/天時(shí)可引起胎仔毒性，導(dǎo)致胎仔體重下降，劑量≥100mg/kg/天時(shí)，骨骼變異的發(fā)生率增加〔第七頸椎出現(xiàn)肋骨的發(fā)生率增加〕。兔在母體毒性劑量20mg/kg/天時(shí)，骨骼變異〔包括前肢小趾骨〕的發(fā)生率增加。大鼠劑量為300mg/kg/天和兔劑量為20mg/kg/天時(shí)，母體全身暴露量〔AUC〕分別約為臨床推薦劑量下人體暴露量的4倍和9倍。文獻(xiàn)報(bào)道，CDK4/6雙基因敲除小鼠在胎仔發(fā)育晚期〔妊娠第14.5天至出生〕因重度貧血死亡。但是由于靶點(diǎn)抑制程度存在差異，基因敲除小鼠數(shù)據(jù)可能無法預(yù)測對(duì)人的影響。致癌性：尚未進(jìn)展致癌性試驗(yàn)?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】在實(shí)體瘤患者〔包括晚期乳腺癌〕和安康志愿者中研究了哌柏西利的藥代動(dòng)力學(xué)特征。吸收哌柏西利一般在口服后6-12小時(shí)之間達(dá)峰濃度〔Cma*〕。口服125

mg哌柏西利后，其平均絕對(duì)生物利用度為46%。在25-225mg劑量范圍時(shí)，血藥濃度時(shí)間曲線下面積〔AreaUndertheCurve,AUC〕和Cma*通常隨劑量成比例增加。在每天一次重復(fù)給藥后8天內(nèi)到達(dá)穩(wěn)態(tài)。哌柏西利按每天一次重復(fù)給藥可出現(xiàn)蓄積，中位蓄積比為2.4〔范圍：1.54.2〕。食物影響在大約13%的空腹人群中，哌柏西利的吸收和暴露量極低。在這一小局部人群中，進(jìn)食增加了哌柏西利的暴露量，但在其余人群中，進(jìn)食對(duì)哌柏西利的暴露量沒有臨床相關(guān)影響。與禁食過夜后給藥相比，哌柏西利與高脂食物同服時(shí)AUCinf和Cma*分別升高了21%和38%，與低脂食物同服時(shí)分別升高了12%和27%，而在哌柏西利給藥前1小時(shí)和給藥后2小時(shí)進(jìn)食中脂食物時(shí)分別升高了13%和24%。此外，進(jìn)食還顯著降低了個(gè)體間和個(gè)體自身的哌柏西利暴露量差異。根據(jù)上述結(jié)果，哌柏西利應(yīng)與食物同服〔見【用法用量】〕。分布哌柏西利在體外與人血漿蛋白的結(jié)合率為85%，無濃度依賴性。在體內(nèi)，人體血漿中哌柏西利的平均游離分?jǐn)?shù)〔fu〕隨肝功能惡化程度逐漸增加。在體內(nèi)，隨腎功能惡化，人體血漿中哌柏西利的平均fu無明顯變化趨勢。在體外，人體肝細(xì)胞主要通過被動(dòng)擴(kuò)散攝取哌柏西利。哌柏西利不是OATP1B1或OATP1B3的底物。生物轉(zhuǎn)化體外和體內(nèi)研究說明哌柏西利經(jīng)由肝細(xì)胞進(jìn)展廣泛代謝。人單次口服[14C]標(biāo)記的哌柏西利125mg后，哌柏西利的主要代謝途徑是磺化和氧化，次要途徑是葡萄糖苷酸化和?；?。血循環(huán)中檢測到的主要為哌柏西利原型藥。大局部以代謝物形式排泄。哌柏西利的氨基磺酸結(jié)合物是在糞便中發(fā)現(xiàn)的主要藥物相關(guān)成分，占給藥劑量的25.8%。采用人肝細(xì)胞、肝胞漿和人肝S9組份以及重組磺基轉(zhuǎn)移酶〔SULT〕酶進(jìn)展的體外研究說明主要參與哌柏西利代謝的酶為CYP3A和SULT2A1。消除在晚期乳腺癌患者中，哌柏西利的幾何平均表觀口服去除率〔CL/F〕為63L/h，平均血漿消除半衰期為28.8小時(shí)。6例安康男性受試者單次口服[14C]哌柏西利后，在15天內(nèi)回收到了總放射量的92%〔中位數(shù)〕；糞便〔劑量的74%〕為主要排泄途徑，尿中回收了17%的劑量。經(jīng)糞便和尿液排泄的哌柏西利原型藥的回收率分別占給藥劑量的2%和7%。在體外研究中，