疼痛的藥物治療節(jié)

疼痛診療學(xué)第四章疼痛的藥物治療

2022/11/25第四章2

治療目標(biāo)

-Target緩解疼痛改善睡眠提高生活質(zhì)量

2022/11/25第四章3

大腦皮層

丘腦邊緣系統(tǒng)后根神經(jīng)節(jié)交感神經(jīng)節(jié)非甾體類抗炎藥激素類藥神經(jīng)阻滯經(jīng)皮電刺激脊丘束

硬膜外激素、局麻藥

三環(huán)系統(tǒng)藥物阿片類藥物精神治療心理治療有髓神經(jīng)纖維無髓神經(jīng)纖維交感神經(jīng)纖維上行傳導(dǎo)束下行傳導(dǎo)束傷害疼痛治療非甾體類抗炎藥和激素類藥物的作用位點在傷害性刺激損傷的外周區(qū)域；

經(jīng)皮電刺激對有髓神經(jīng)纖維有作用；交感神經(jīng)阻滯可以阻斷交感神經(jīng)的疼痛傳導(dǎo)；脊髓丘腦側(cè)束是硬膜外激素和麻醉藥的作用部位；丘腦是阿片類藥物的作用靶位。心理治療干擾對疼痛的理解則在大腦皮質(zhì)水平。三環(huán)類藥物和其它抗抑郁藥物在于影響下傳到脊髓后根的下行傳導(dǎo)束，且它們也作用于脊髓后根神經(jīng)節(jié)

對疼痛的治療概括起來不外：

1.消除引起疼痛的原因

2.阻斷（化學(xué)性、物理性）疼痛的神經(jīng)傳導(dǎo)途徑。

3.提高痛閾，改善疼痛反應(yīng)。2022/11/254第四章

常用的疼痛治療方法（Method）：

1.藥物治療包括非甾體抗炎藥（NSAID）、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、安定藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥、某些復(fù)方制劑等。此外，也包括某些特殊藥物如5-羥色胺受體拮抗藥。

2.神經(jīng)阻滯包括局部阻滯，腦神經(jīng)阻滯，脊神經(jīng)干、叢阻滯、椎管內(nèi)神經(jīng)阻滯或鎮(zhèn)痛、胸膜間鎮(zhèn)痛，交感神經(jīng)阻滯等。2022/11/255第四章

3.微創(chuàng)介入手術(shù)治療臭氧、射頻、激光介入等。

4.物理療法如冷、熱（包括熱凝）、光、電、超聲波、醫(yī)用體育等。5.其他如精神心理療法，中醫(yī)中藥針灸等。病人自控鎮(zhèn)痛（patientcontrolledanalgesia,PCA）已日益得到廣泛應(yīng)用，可通過多種途徑進(jìn)行。

6.某些新進(jìn)展2022/11/256第四章目的要求

Objectiverequirement掌握常用疼痛治療藥物的種類、藥理作用。熟悉各種治療藥物的適應(yīng)證及使用劑量。了解各種藥物的副作用。2022/11/257第四章用藥的原則

疾病明確診斷病因疼痛的性質(zhì)部位

藥物

治療反應(yīng)不良反應(yīng)個體化藥物的種類

鎮(zhèn)痛非甾體類抗炎藥阿片類鎮(zhèn)痛藥局部麻醉藥糖皮質(zhì)激素

輔佐用藥維生素類解痙藥抗癲癇藥抗抑郁藥一、非甾體類藥

非甾體類抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）抑制環(huán)氧酶的活性，從而抑制了體內(nèi)前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成長期應(yīng)用無耐受性與成癮性有“天花板”效應(yīng)2022/11/2510第四章前列腺素的生理作用（生理濃度10-11mol/L）

1．保護(hù)胃粘膜2．增加腎血流量3．舒張支氣管4．參與神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)5．對炎癥的影響致炎/抗炎的雙重作用1）抑制各種炎細(xì)胞釋放各種炎癥因子2）阻止活性氧的產(chǎn)生3）抑制T細(xì)胞功能的發(fā)揮改變DTH和自身免疫的病理過程。2022/11/2511第四章抑制PG的生物活性及其代謝的調(diào)節(jié)膜磷脂花生四烯酸

LT白三烯PGI2

PGF2PGE2TXA2前列環(huán)素合成酶(血管內(nèi)皮)前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)收縮支氣管白細(xì)胞趨化誘發(fā)炎癥抑制血小板凝集擴(kuò)張血管收縮支氣管收縮血管收縮子宮舒張支氣管擴(kuò)張血管收縮子宮誘發(fā)炎癥保護(hù)胃黏膜促進(jìn)血小板聚集收縮血管磷脂酶A2甾體抗炎藥非甾體抗炎藥環(huán)氧酶脂氧酶抑制PGH2藥理2022/11/2512第四章作用機(jī)制:現(xiàn)在使用的NSAID花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素X炎癥、疼痛維護(hù)腎及血小板功能保護(hù)胃、十二指腸粘膜抗炎鎮(zhèn)痛胃腸毒性腎毒性現(xiàn)有的NSAID{花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(誘導(dǎo)的)胃腸道腎血小板(--)NSAIDs非甾體抗炎藥前列腺素前列腺素抗炎藥的新目標(biāo):COX-2發(fā)炎部位

巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(誘導(dǎo)的)胃腸道腎血小板發(fā)炎部位

巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞(--)NSAIDs非甾體抗炎藥前列腺素前列腺素抗炎藥的新目標(biāo):COX-2糖皮質(zhì)激素(封閉mRNA的表達(dá))(--)COX-2特異性抑制劑X是我國第二大類藥物NSAIDs丙酸類昔布類烯醇類吡咯類苯丙酸類吲哚類

乙酰水楊酸類

阿司匹林吲哚美辛布洛芬酮咯酸美洛昔康帕瑞昔布氟比洛芬酯第一節(jié)非甾體抗炎藥共性機(jī)制：抑制前列腺素的合成臨床應(yīng)用：解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕心血管消化道出血副作用胃腸道反應(yīng)肝腎損害過敏反應(yīng)非甾類抗炎藥物NSAIDs的分類

(根據(jù)藥物對COX的選擇性)類別代表藥物非選擇性COX抑制劑吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、芬必得、可塞風(fēng)選擇性COX１抑制劑低劑量阿司匹林選擇性COX２抑制劑美洛昔康、依托度酸特異性COX２抑制劑塞來昔布、羅非昔布2022/11/2518第四章COX1的副作用：胃腸道反應(yīng)凝血副作用腎毒性過敏反應(yīng)COX2的副作用周圍水腫水鈉潴留腎毒性心肌缺血非甾類抗炎藥物NSAIDs2022/11/2519第四章第一節(jié)非甾體抗炎藥阿司匹林分類：水楊酸類臨床應(yīng)用：風(fēng)濕熱的首選藥不良反應(yīng)：水楊酸反應(yīng)頭暈、頭痛、耳鳴、聽力下降、精神錯亂新制劑：阿司匹林精氨酸鹽阿司匹林賴氨酸鹽★阿司匹林不良反應(yīng)：

﹡水楊酸反應(yīng)阿斯匹林的不良反應(yīng)之一。癥狀為頭痛、眩暈、耳鳴、視聽力減退，用藥量過大時，可出現(xiàn)精神錯亂、驚厥甚至昏迷等。在長期使用的情況下出現(xiàn)幾率較大，尤其是在阿斯匹林作用于抗風(fēng)濕的時候?！锇⑺酒チ植涣挤磻?yīng)：瑞氏綜合癥（ReyeSyndrome），是由臟器脂肪浸潤所引起的以腦水腫和肝功能障礙為特征的一組癥候群，又稱腦病合并內(nèi)臟脂肪變性綜合征。1963年由Reye首先報道。多發(fā)生在6個月～15歲的幼兒或兒童，平均年齡6歲，罕見于成年人。第一節(jié)非甾體抗炎藥吲哚美辛（消炎痛）分類：吲哚類臨床應(yīng)用：關(guān)節(jié)炎術(shù)后痛損傷痛等不良反應(yīng)：多（皮疹、造血、神經(jīng)系統(tǒng)）第一節(jié)非甾體抗炎藥布洛芬分類：苯丙酸類臨床應(yīng)用：各種關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作和關(guān)節(jié)腫痛軟組織風(fēng)濕性痛不良反應(yīng)：較吲哚美辛輕第一節(jié)非甾體抗炎藥雙氯芬酸鈉（雙氯滅痛）分類：苯丙醇酸類臨床應(yīng)用各種關(guān)節(jié)炎的腫痛軟組織風(fēng)濕性痛急性輕中度疼痛成人兒童發(fā)熱不良反應(yīng)：胃不適、水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高第一節(jié)非甾體抗炎藥酮洛酸分類：吡咯類臨床應(yīng)用：術(shù)后劇痛癌癥晚期疼痛不良反應(yīng)：輕

強(qiáng)度相當(dāng)于阿司匹林的800倍第一節(jié)非甾體抗炎藥美洛昔康分類：烯醇類臨床應(yīng)用：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)：少，偶有中樞、胃腸道癥狀第一節(jié)非甾體抗炎藥塞來昔布分類：昔布類臨床應(yīng)用：各種急慢性疼痛不良反應(yīng)：腹痛、腹瀉、消化不良對老年肝腎功能不全的患者不必調(diào)整劑量磺胺過敏禁用第一節(jié)非甾體抗炎藥帕瑞昔布分類：昔布類臨床應(yīng)用：術(shù)后鎮(zhèn)痛單獨使用或作為超前鎮(zhèn)痛多模式鎮(zhèn)痛的用藥之一不良反應(yīng)：罕見，皮疹，肝腎功能心肌、消化道癥狀嚴(yán)禁與其他藥混合，磺胺過敏禁用第一節(jié)非甾體抗炎藥氟比洛芬酯分類：丙酸類臨床應(yīng)用：術(shù)后疼痛和癌痛偶見或罕見注射部位疼痛不良反應(yīng)轉(zhuǎn)氨酶升高血小板下降發(fā)熱嗜睡等由脂微球和包裹的氟比洛芬酯組成

—靶向、控釋、縮短起效時間小結(jié)：應(yīng)用NSAIDs的常見問題胃腸道反應(yīng)1,2消化道潰瘍;出血食道炎和食道狹窄大小不等的消化道潰瘍病灶抑制血小板凝集增加出血傾向可逆性急性腎功能衰竭水電解質(zhì)平衡紊亂/水腫慢性腎功能衰竭和腎間質(zhì)纖維化間質(zhì)性腎炎腎病綜合征使下列疾病及癥狀惡化高血壓充血性心力衰竭心絞痛1BrooksP.AmJMed.1998;104(suppl3a):9S-13S.2GirgisLetal.DrugsAging.1994;4(2):101-112.3AtchesonRetal.ManagementofAcuteandChronicPain.1998:23-50.

出血傾向3心腎毒性1第二節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥短效激素中效激素長效激素甾第二節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥共性生理效應(yīng)：血糖升高、蛋白質(zhì)分解、脂肪重新分布、水鈉潴留、低血鈣藥理作用：抗炎、抗免疫、抗休克、抗毒刺激造血、中樞興奮不良反應(yīng)：皮質(zhì)功能亢進(jìn)、加重感染、消化道出血、穿孔、高血壓、動脈硬化、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、精神失常第二節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥地塞米松:

關(guān)節(jié)、筋膜、結(jié)締組織炎創(chuàng)傷、免疫痛（3天）利美達(dá)松療效強(qiáng)、作用久（2w）、副作用少靶向器官定向性強(qiáng)脂肪乳劑慢性腰腿痛、慢性類風(fēng)濕曲安奈德慢性（2-3w）頑固性疼痛的治療復(fù)方倍他米松注射液二丙酸倍他米松：1小時峰效應(yīng)倍他米松磷酸鈉：10天以上類固醇激素敏感的急慢性疾病不能硬膜外用藥不能靜脈或皮下注射第二節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥潑尼松龍強(qiáng)的松龍炎癥性疼痛和免疫性疼痛的治療不易鞘內(nèi)注射甲潑尼龍甲基強(qiáng)的松龍混懸液分解緩慢慢性疼痛性疾病阿片類鎮(zhèn)痛藥臨床應(yīng)用已有近二百年的歷史激動體內(nèi)阿片樣物質(zhì)受體（Opioidreceptor），影響局部神經(jīng)元及體內(nèi)的疼痛調(diào)節(jié)回路

Morphine連續(xù)反復(fù)應(yīng)用，易產(chǎn)生耐受性并致成癮，一旦停藥即出現(xiàn)戒斷癥狀國家《麻醉藥品管理辦法》管理不再稱為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥。

激動藥嗎啡、芬太尼、哌替啶等激動—拮抗藥：激動κ、δ受體，拮抗μ受體噴他佐辛、納布啡、丁丙諾啡等拮抗藥納洛酮、納曲酮、去甲納曲酮

強(qiáng)阿片藥嗎啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和瑞芬太尼全身麻醉誘導(dǎo)和維持、術(shù)后鎮(zhèn)痛、中至重度癌痛、慢性痛的治療弱阿片藥可待因、雙氫可待因

主要：輕至中度急慢性疼痛和癌痛治療鹽酸嗎啡（MorphineHydrochloride）藥理激動阿片受體作用于脊髓、延髓、中腦、丘腦等→提高痛閾作用于邊緣系統(tǒng)消除疼痛所致情緒反應(yīng)→欣快感

嗎啡

——臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，無封頂現(xiàn)象時間為4~6小時劑型最多（片、針劑、膠囊、控緩釋片、口服液、栓劑）給藥途徑最多（sc、口腔、鼻、p.o、直腸、靜脈、i.m.和椎管內(nèi)給藥)主要用于急性劇烈性疼痛、術(shù)后鎮(zhèn)痛和癌性止痛鎮(zhèn)痛效果：急性軀體痛→持續(xù)性內(nèi)臟痛→間斷性軀體痛→間斷性內(nèi)臟痛→神經(jīng)病理性痛嗎啡——不良反應(yīng)呼吸抑制對平滑肌的激動作用(惡心、嘔吐、便秘)——最常見成癮性精神依賴性渴求繼續(xù)用藥以達(dá)欣快感的心理狀態(tài)

耐受性軀體依賴性阿片受體長期受OPs刺激的一種生理反應(yīng)按國家頒布的《麻醉藥品管理辦法》管理

嗎啡——禁止癥

嬰兒、孕產(chǎn)婦、哺乳婦、嚴(yán)重肝功能不全者，以及慢性阻塞性肺氣腫、支氣管哮喘、肺心病、顱內(nèi)高壓、顱腦損傷患者美施康定——硫酸嗎啡控釋片1h起效，持續(xù)12h主要：癌痛、劇烈痛。癌癥三階梯止痛、重度疼痛止痛的首選藥物之一需整片吞服可經(jīng)直腸給藥：吞咽困難或持續(xù)惡心、嘔吐、術(shù)后暫不能進(jìn)食及不適宜口服給藥者第三節(jié)a片類鎮(zhèn)痛藥嗎啡機(jī)制：a片激動劑臨床應(yīng)用：急性劇烈疼痛癌癥疼痛控釋片不良反應(yīng)：急性中毒等依賴、成癮意識瞳孔、呼吸、血壓、體溫解救：納洛酮鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride）

鹽酸嘜啶（MeperidineHydrochloride），度冷?。―olantin）

受體激動劑，1/10持續(xù)時間較短2~4h

有成癮性代謝產(chǎn)物去甲基哌啶幾無鎮(zhèn)痛作用，消除慢、有毒性（震顫，驚厥等）——不推薦用于慢性疼痛（癌痛）治療與單胺氧化酶（MAO）抑制劑可產(chǎn)生致命相互作用！禁主要用于創(chuàng)傷、術(shù)后、癌癥晚期等引起的劇烈疼痛。第三節(jié)a片類鎮(zhèn)痛藥哌替啶機(jī)制：人工合成a片激動劑臨床應(yīng)用：各種劇痛創(chuàng)傷痛、手術(shù)后疼痛、內(nèi)臟絞痛

不用于慢性疼痛和癌癥疼痛不良反應(yīng)：急性中毒等（見嗎啡）第三節(jié)a片類鎮(zhèn)痛藥

芬太尼機(jī)制：a片激動劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)臨床應(yīng)用：麻醉前中后的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛劇烈疼痛癌癥疼痛（芬太尼透皮貼劑）不良反應(yīng)：呼吸抑制、肌強(qiáng)直、心動過緩枸櫞酸芬太尼（FentanylCitrate）受體純激動劑高效、作用時間短；高親酯性用于麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛和癌性止痛適合用PCA芬太尼透皮貼劑——

多瑞吉(durogesic)每貼劑持