解熱鎮(zhèn)痛用藥課件

解熱鎮(zhèn)痛類用藥主講人：王燕一、概述：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyretic，analgesicsandanti-inflammatorydrugs)是一類具有解熱鎮(zhèn)痛、而且大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用的藥物，由于其特殊的抗炎作用，1974年在意大利米蘭召開的國際會議上將本類藥物又稱為非甾體抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)，阿司匹林是這類藥物的代表，故又將這類藥物稱為阿司匹林類藥物(aspirin-likedrugs)。二、發(fā)展歷史:

水楊酸鈉是最早(1875年)用于治療風濕和痛風的藥物.法國Bayer公司的藥物化學家Hoffman制備了水楊酸酯化物，乙酰水楊酸(acetylsalicylicacid,商品名aspirin),保留了水楊酸鈉的解熱，鎮(zhèn)痛和抗炎特性，而不良反應明顯降低.

19世紀以來，全人工合成的解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世，其中乙酰水楊酸目前仍然在臨床應用.1963年吲哚類化合物吲哚美辛被引入類風濕關節(jié)炎的治療。（2）.抗風濕阿司匹林在使用最大耐受劑量(3-4g/d)下有明顯的抗炎，抗風濕作用，能使急性風濕熱患者在用藥后24-48h內(nèi)臨床癥狀緩解，血沉下降，因此常作診斷性用藥和治療；也能明顯減輕風濕性關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎患者的炎癥和疼痛.（3）.抗血栓形成血小板聚集是血栓形成的重要環(huán)節(jié).血栓素A2(thromboxaneA2,TXA2)和前列環(huán)素(PGI2)誘導血小板的聚集.血小板內(nèi)存在COX-1和血栓素A2合成酶，能催化花生四烯酸(arachidonicacid)形成血栓素A2.阿司匹林能與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸共價結(jié)合，通過乙?；豢赡嫘砸种屏薈OX-1的活性，干擾了血栓素A2的生物合成，進而使血小板和血管內(nèi)膜血栓素A2生成減少.因此小劑量阿司匹林可用于預防和治療心肌梗塞，以及冠狀動脈硬化性疾病.【體內(nèi)過程】Aspirin本藥口服后迅速從胃腸黏膜吸收.在吸收過程中其分子中的酯鍵易被腸黏膜，肝臟和紅細胞中的酯酶水解，血中主要以水楊酸形式存在，并主要以此形式分布到全身各組織器官.水楊酸血漿蛋白結(jié)合率約85%,主要經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄.原形水楊酸占10%,排泄速度和量與尿液pH有關，在堿性尿時，可排出85%,但在酸性尿時，僅排出5%.因此服用NaHCO3堿化尿液可以大大加快其排泄速度.【不良反應】

本藥在短期應用一般解熱鎮(zhèn)痛劑量時不良反應較少.但在應用較大劑量(抗風濕治療)和長期應用時，則有一定不良反應.1．胃腸道反應口服對胃黏膜有直接刺激作用，同時胃腸黏膜存在COX-1,催化前列腺素形成，后者對胃腸黏膜有保護作用.Aspirin抑制COX-1,干擾前列腺素合成，降低胃黏膜的保護功能.抗風濕劑量aspirin可刺激延髓催吐化學感受區(qū)興奮而引起惡心和嘔吐.飯后服用本藥可減輕胃腸道反應.2．過敏反應少數(shù)患者可出現(xiàn)為蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等皮膚黏膜過敏反應.罕見過敏性休克和"aspirin哮喘".據(jù)研究認為哮喘的發(fā)生與本藥抑制了COX,進而抑制了前列腺素合成有關，前列腺素對支氣管平滑肌有松弛作用并能對抗組胺所引起地支氣管收縮.此外，COX的抑制使脂氧酶活性相對升高，白三烯合成增加.白三烯是致哮喘過敏反應的重要介質(zhì).3．凝血障礙本藥在一般劑量下長期使用可抑制血小板聚集功能，使出血時間延長.大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原.4．水楊酸反應為本藥過量時出現(xiàn)的中毒反應，表現(xiàn)為頭痛，頭暈，耳鳴，視力障礙，出汗，精神恍惚，惡心，嘔吐等，甚至出現(xiàn)驚厥和昏迷.應靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液，加快本藥從尿中排出.

2.苯胺類苯胺類(Anilines)衍生物中，以非那西汀(phenacetin)使用最早，但因毒性大，目前除少數(shù)復方制劑還應用外，臨床應用均為其活性代謝產(chǎn)物對乙酰氨基酚(acetaminophen,又名撲熱息痛,paracetamol)取代，acetaminophen是目前應用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一.對乙酰氨基酚Acetaminophe【藥理作用及臨床應用】對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當，但抗炎作用極弱.因此臨床僅用于解熱鎮(zhèn)痛.對不宜使用aspirin的頭痛，發(fā)熱患者，適用本藥.因其不良反應很少，已被WHO推薦為老人和兒童首選解熱鎮(zhèn)痛藥.

【不良反應與注意事項】對乙酰氨基酚為非處方藥.偶見皮膚黏膜過敏反應.長期使用極少數(shù)患者可致腎毒性,如腎乳頭壞死和慢性間質(zhì)性腎炎等.過量誤服(105g以上),可致急性中毒性肝壞死.

【藥物相互作用】①苯胺類與肝藥酶誘導藥如巴比妥類合用時，易發(fā)生肝臟毒性反應；②苯胺類可延長氯霉素(chloramphenicol)的半衰期，并增加其毒性.必要的補充——環(huán)氧酶（COX）？

COX-１，存在于胃、血管及腎等正常組織中，與調(diào)節(jié)血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流、胃液分泌及腎臟功能－生理性保護作用。

COX-2，促使合成前列腺素類，參與發(fā)熱、疼痛、炎癥等病理過程。常用量不良反應發(fā)生率高達35%-50%,約20%的患者必須停藥.以眩暈，前額痛，精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生頻率最高；厭食，惡心，腹痛，誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應次之；也可出現(xiàn)皮膚黏膜過敏反應，哮喘發(fā)作，中性粒細胞和血小板減少等，但罕有再生障礙性貧血發(fā)生.孕婦、從事危險或精細工作人員、精神病、活動性胃、十二指腸潰瘍患者禁用.舒林酸Sulindac舒林酸為吲哚類似物，具有亞砜樣結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成硫醚樣化合物而發(fā)揮強大的抑制COX作用.本藥血漿半衰期為7h,其活性代謝物為18h.適應證與吲哚美辛相似.因本藥在吸收入血前較少被胃腸黏膜轉(zhuǎn)化成活性代謝物，故胃腸反應發(fā)生率較低；腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生率也低于吲哚美辛。

丙酸類衍生物(propionicacidderivatives)為目前臨床應用較廣的非甾抗炎藥.常用藥物包括萘普生(naproxen),布洛芬(ibuprofen),非諾洛芬(fenopofen),酮布芬(ketoprofen),氟苯布洛芬(flurbiprofen)等.4.丙酸類【體內(nèi)過程】

本類藥物口服吸收迅速而完全，受食物和藥物影響吸收減少.血漿蛋白結(jié)合率高，主要經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄.【不良反應】

少數(shù)患者有皮膚黏膜過敏，血小板減少，頭痛，頭暈及視力障礙等不良反應.

【藥理作用與臨床應用】

本類藥物為非選擇性COX抑制劑.作用強大，抗炎作用突出，各藥除效價存在差別外，其他藥理學性質(zhì)非常相似.其中萘普生的效價強度為aspirin的20倍，布洛芬和非諾洛芬的效價強度與aspirin相當.但胃腸反應發(fā)生率低于aspirin.患者服用本類藥物的耐受性明顯優(yōu)于aspirin和吲哚類NSAIDs.臨床主要用于風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，強直性關節(jié)炎，急性肌腱炎，滑液囊炎等，也可用于痛經(jīng)的治療.5.選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑高度選擇性的COX-2抑制劑是提供高效低毒的新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的關鍵所在.近來已經(jīng)合成了多種選擇性COX-2抑制劑，如美洛昔康(meloxicam),塞來昔布(celecoxib)和尼美舒利(nimesulide)等，臨床用于治療風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎及其他炎癥性疼痛.初步顯示出此類藥物療效確實，不良反應較輕而且少等優(yōu)點.但這類藥物臨床應用的遠期療效及不良反應有待進一步驗證.塞來昔布Celecoxib塞來西布對COX-2具有高度的選擇性，對靶組織和器官的COX-2抑制作用比COX-1強約375倍.該藥口服吸收較好，血藥濃度達峰時間24h.蛋白結(jié)合率高，分布廣泛，血漿消除t1/2為11h.臨床主要用于骨關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎和牙痛癥的治療.本藥不良反應發(fā)生率遠低于其他非選擇性NSAIDs.其中消化道不良反應比傳統(tǒng)NSAIDs低8倍，長期治療(12-24周)胃，十二指腸潰瘍發(fā)生率亦比傳統(tǒng)NSAIDs低2.5