骨質疏松的治療目標課件

骨質疏松的治療目標協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科李裕明幻燈

1概述定義－WHO（世界衛(wèi)生組織）

骨質疏松癥是全身性的骨量降低，骨微結構破壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。正常的骨骼是由皮質骨和支狀骨構造而成的。疏松的骨骼2概述定義－NIH（美國國立衛(wèi)生研究院）骨質疏松是一種以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病。骨強度反映了骨骼的兩個主要方面，即骨礦密度和骨質量。NIHConsensusDevelopmentConferenceonOsteoporosis，2000正常骨質疏松3治療措施基礎治療抗骨吸收藥物促進骨形成藥物其它治療鈣劑VitD雙膦酸鹽降鈣素SERM雌激素PTH中藥植物雌激素5抑制破骨細胞的藥物

抑制破骨細胞的活性，使骨吸收減少不影響成骨細胞的活性，骨形成保持正常骨形成>骨吸收增加骨量(骨膠原，無機質同比例增加)注明：目前僅阿侖瞵酸鈉

(福善美，第三代雙瞵酸鹽

)

降鈣素，雌激素，Raloxifene

四種藥物

被美國FDA批準用于治療骨質疏松癥6二膦酸鹽類第一代：羥乙膦酸鈉-邦得林第二代：氯甲膦酸鈉-骨膦(針劑)

珀米膦酸鈉-阿可達(針劑)第三代：阿侖膦酸鈉-福善美78骨質疏松的治療目標：長期的抗骨折療效作為治療的根本目標幻燈

10骨的關鍵特性如何影響骨折風險？改變微結構和骨骼礦化過程摘自GarneroPetalJBoneMinerRes1996;11(3):337–349;MillerPDetalJClinDensitom1999;2(3):323–342;BoivinGYetalBone2000;27(5):687–694.BMD骨轉化骨骼強度骨折危險12更多地降低骨轉化會明顯減少骨折風險對18個抗重吸收治療研究進行的薈萃分析，共有2415名有一次以上非椎骨骨折的婦女入選*代表數(shù)據(jù)點超過范圍(RR2.25)摘自HochbergMCetalJClinEndocrinolMetab2002;87(4):1586–1592.0.00.20.40.60.81.01.20非椎骨骨折的相對危險度1.41.6–20–40–60–80骨吸收標記物改變的百分比(vs.安慰劑)骨折相對危險度降低的程度(%)100806040200–20–40–60直線=無作用RR=2.25*>10,000人-年500–10,000人-年<500人-年回歸曲線危險降低40%

對抗骨吸收治療進行的薈萃分析說明14 阿侖膦酸鈉每日一次10mg* 絕經(jīng)前范圍(平均值2SD)阿侖膦酸鈉連續(xù)10年使骨轉化保持正常骨轉化降至絕經(jīng)前的正常范圍在一項阿侖膦酸鈉長期治療效果的試驗中對247名服用阿侖膦酸鈉10mg/天10年的婦女的BMD進行評估BCE=骨骼膠原等價物*未顯示阿侖膦酸鈉5mg和20mg劑量組摘自BoneHGetalNEnglJMed2004;350(12):1189–1199;GarneroPetalJBoneMinerRes1996;11(3):337–349.070100月骨吸收尿中NTx(平均值)骨形成

骨SAP(平均值)102030405060809001224364860728496108120025月510152001224364860728496108120阿侖膦酸鈉的10年臨床研究說明nmolBCE/mmolCrμg/L15與利塞膦酸鈉相比，

阿侖膦酸鈉降低骨轉換的療效更顯著對于絕經(jīng)后骨質疏松婦女對阿侖膦酸鈉70mg每周一次和利塞膦酸鈉5mg每日一次的療效和安全性進行安慰劑對照評估試驗。*p<0.001vs.利塞膦酸鈉;**餐后給藥摘自HoskingDetalCurrMedResOpin2003;19(5):383–394;GarneroPetalJBoneMinerRes1996;11(3):337–349.01020400尿中NTx(nmolBCE/mmolCr)6012月136阿侖膦酸鈉70mg每周一次(n=139,12個月)利塞膦酸鈉5mg**每日一次(n=140,12個月)絕經(jīng)前范圍(平均值2SD)5030骨吸收

(尿中NTx)****一對一直接對比研究16骨轉化和骨折危險較高骨轉化率與骨量丟失速率加快和骨折危險增加有關骨轉化大幅度下降會明顯降低骨折危險阿侖膦酸鈉被證實可以明顯降低骨吸收在長達10年的研究中阿侖膦酸鈉被證實可使骨轉化始終維持在絕經(jīng)前的正常范圍內(nèi)摘自MillerPDetalJClinDensitom1999;2(3):323–342;SantoraAetal.Posterpresentedatthe2004InternationalSocietyofClinicalDensitometrymeeting,Miami,Florida,January28–31,2004;BoneHGetalNEnglJMed2004;350(12):1189–1199;HoskingDetalCurrMedResOpin2003;19(5):383–394;SambrookPNetalJInternMed2004;255(4):503–511.17骨骼的關鍵特性如何影響骨折風險？骨骼強度骨折危險骨轉化改變微結構和骨骼礦化過程BMD18體內(nèi)研究中：BMD降低與骨折的發(fā)生有關在一項薈萃分析中，低BMD和骨折危險的關系與下列關系相似或更強舒張壓與中風膽固醇與冠心病在699名絕經(jīng)后婦女中對4個部位的骨密度與6年椎骨骨折發(fā)生率的關系進行評估對1985年至1994年包含基線BMD和骨折隨訪數(shù)據(jù)的前瞻性群組研究進行薈萃分析以明確BMD是否能夠預測骨折摘自MillerPDetalCalcifTissueInt1996;58(4):207–214;WasnichRDetalJNuclMed1989;30(7):1166–1171;MarshallDetalBMJ1996;312(7041):1254–1259.前瞻性隊列分析0103060骨折發(fā)生率

(骨折數(shù)每1000患者-年)5040202SD1SD平均值–2SD–1SD骨量脊柱橈骨遠端跟骨20體外試驗中：BMD增加可提高骨強度在人類尸體標本中測定BMD和骨骼強度關系的實驗室研究摘自BouxseinMLetalBone1999;25(1):49–54;MoroMetalCalcifTissueInt1995;56(3):206–209.測定骨骼強度的試驗兩項獨立的實驗室研究0060008000股骨骨質載荷(N)轉子BMD(g/cm2)r2=0.92p<0.0001200040000.20.40.60.81.00050006000T11骨折載荷(N)腰椎(側位)BMD(g/cm2)r2=0.88p<0.001200040000.250.501.001.251.50300010000.75椎骨骨折力學檢測系統(tǒng)的示意圖21髖部BMD增加越多，椎體骨折危險越低對抗重吸收治療的文獻進行綜述以評估各種藥物治療后BMD改變和椎骨骨折危險之間的關系A=阿侖膦酸鈉;C=降鈣素;E=依替膦酸鈉;H=激素替代療法(雌激素);R=雷洛昔芬摘自WasnichRD,MillerPDJClinEndocrinolMetab2000;85(1):231–236.抗骨吸收治療的文獻綜述00.4–1椎骨骨折相對危險度1.63579

髖部BMD的百分比改變(vs.安慰劑)虛線=無效012468危險降低50%0.20.80.61.01.41.220%REHCAAAAARR23阿侖膦酸鈉可迅速提高BMD在三個月時BMD即有顯著升高給予低骨質的絕經(jīng)后婦女服用阿侖膦酸鈉10mg一年以對其療效和耐受性進行評估

*p<0.001vs.安慰劑FOSIT=FOSAMAX?國際試驗摘自PolsHAPetalOsteoporosInt1999;9(5):461–468.–200腰椎BMD的平均百分比改變39月612246臨床試驗(FOSIT研究)阿侖膦酸鈉10mg每日一次(n=950)安慰劑(n=958)***24BMD和骨折危險BMD是骨折危險的關鍵預測因素BMD越高則骨折危險越小在兩個獨立的直接對比研究中，阿侖膦酸鈉每周一次使髖部和脊柱BMD的增加程度明顯高于利塞膦酸鈉(p≤0.001)和雷洛昔芬(p<0.001)在另一項臨床研究中，阿侖膦酸鈉在10年的治療期間可持續(xù)改善BMD摘自WasnichRD,MillerPDJClinEndocrinolMetab2000;85(1):231–236;HoskingDetalCurrMedResOpin2003;19(5):383–394;SambrookPNetalJInternMed2004;255(4):503–511;BoneHGetalNEnglJMed2004;350(12):1189–1199.26骨骼的關鍵特性如何影響骨折危險？骨骼強度骨折危險骨轉化改變骨骼微結構和礦化過程BMD27骨質疏松癥骨骼的微結構隨時間而改變小梁骨骨量

骨小梁厚度骨小梁數(shù)目橫梁連續(xù)性骨板穿孔皮質骨皮質骨多孔性皮質骨厚度幻燈

28阿侖膦酸鈉臨床試驗中骨小梁的微結構對88名治療后的絕經(jīng)后骨質疏松婦女（平均年齡66歲）的髂嵴活檢標本進行2-D和micro-CT分析患者來自兩個研究3年研究:阿侖膦酸鈉10mg每日一次(n=14)

vs.安慰劑(n=27)2年研究:阿侖膦酸鈉5mg每日一次(n=15)

vs.安慰劑(n=32)對上述兩個試驗進行聯(lián)合分析摘自MasarachiaPetal.Posterspresentedatthe2003AmericanSocietyforBoneandMineralResearchmeeting,Minneapolis,Minnesota,September19–23,2003.30阿侖膦酸鈉：骨量明顯增加vs.安慰劑(micro-CT)01520骨量/總量(%)+SEM用阿侖膦酸鈉5mg或10mg治療2到3年的臨床研究中對絕經(jīng)后婦女的小梁骨進行的微CT和2D評估骨小梁微結構研究10阿侖膦酸鈉

(n=29)安慰劑(n=59)升高20%(p<0.04)31阿侖膦酸鈉：骨小梁數(shù)目明顯增加vs.安慰劑(micro-CT)用阿侖膦酸鈉5mg或10mg治療2到3年的臨床研究中對絕經(jīng)后婦女的小梁骨進行的微CT和2D評估骨小梁微結構研究01.251.50骨小梁/mm(+SEM)1.751.00阿侖膦酸鈉

(n=29)P安慰劑(n=59)高11%(p<0.03)32阿侖膦酸鈉：具有增加骨小梁厚度的趨勢vs.安慰劑(micro-CT)在用阿侖膦酸鈉5mg或10mg治療2到3年的臨床試驗中對絕經(jīng)后婦女的小梁骨進行的微CT和2D評估0130140骨小梁厚度(μm)150100阿侖膦酸鈉(n=29)安慰劑(n=59)骨小梁微結構研究120110高11%

(p=0.0512)33阿侖膦酸鈉對骨骼礦化的影響(micro-CT)用阿侖膦酸鈉5mg或10mg治療2到3年的臨床研究中對絕經(jīng)后婦女的小梁骨進行的微CT和2D評估DMB=按BMD/(骨量/總量)計算的礦化程度骨小梁微結構研究09.510.0礦化程度(mg/cc)(+SEM)10.58.0阿侖膦酸鈉

(n=29)安慰劑(n=59)+6.4%(p=NSvs.安慰劑)9.08.534Micro-CT結果總結 阿侖膦酸鈉治療后的差異* Pvalue*骨量 +20% <0.04 骨小梁數(shù)目 +11% <0.03骨小梁厚度 +11% 0.0512礦化程度 +6.4% NS在用阿侖膦酸鈉5mg或10mg治療2到3年的臨床試驗中對絕經(jīng)后婦女的小梁骨進行的微CT和2D評估*阿侖膦酸鈉vs.安慰劑骨小梁微結構研究35結論在2-D和micro-CT分析中，阿侖膦酸鈉治療后的骨小梁微結構好于安慰劑骨量更高骨小梁數(shù)目更多骨小梁厚度更大骨小梁微結構研究在用阿侖膦酸鈉5mg或10mg治療2到3年的臨床試驗中對絕經(jīng)后婦女的小梁骨進行的微CT和2D評估36微結構和骨折減少骨吸收過快可降低骨小梁微結構的強度并可增加皮質骨孔隙率對髂嵴標本進行的micro-CT分析可對骨骼微結構進行分析，但是其與骨折危險的關系仍有待研究阿侖膦酸鈉可使骨轉化降至正常，從而可維持骨小梁微結構并降低皮質骨孔隙率摘自DempsterDWOsteoporosInt2002;13(5):349–352;BellKLetalBone2000;27(2):297–304;HildebrandTetalJBoneMinerRes1999;14(7):1167–1174;RiggsBL,MeltonLJIIIJBoneMinerRes2002;17(1):11–14;BoivinGYetalBone2000;27(5):687–694;RoschgerPetalBone2001;29(2):185–191.37骨轉化骨骼的關鍵性特性怎如何影響骨折危險？BMD骨骼強度骨折危險改變微結構和骨骼礦化過程38骨礦化抑制骨轉化可使骨在下一個重建周期之前進行更好的礦化礦化降低與骨折危險增加有關礦化增加與骨質疏松患者應用雙膦酸鹽藥物治療的BMD增加有部分關系摘自BoivinGYetalBone2000;27(5):687–694.39阿侖膦酸鈉使骨骼礦化均勻安慰劑治療患者阿侖膦酸鈉治療兩年對在阿侖膦酸鈉III期試驗中治療了24到36個月的24名絕經(jīng)婦女的髂骨活檢標本中的礦化骨基質進行的評估箭頭顯示了礦化程度的高（黑色）或低（白色）。淡灰色代表高鈣濃度，深灰色代表低鈣濃度。摘自RoschgerPetalBone2001;29(2):185–191.經(jīng)髂骨活檢研究中的礦化過程幻燈

40骨骼的關鍵性特性如何影響骨折危險？BMD骨骼強度骨折危險骨轉化改變骨骼微結構和礦化過程41在FIT中對用阿侖膦酸鈉5-10mg每日一次或安慰劑治療的3658名55-80歲的絕經(jīng)后婦女的抗骨折作用進行的評估（匯總數(shù)據(jù)）*在第二次年檢時從5mg增加到10mg;**p<0.05vs.安慰劑摘自BlackDMetalJClinEndocrinolMetab2000;85(11):4118–4124.FIT:阿侖膦酸鈉降低了臨床椎骨骨折的發(fā)生率12個月時骨折危險顯著降低59%(p=0.03)0234累計發(fā)生率(%)1月061218243036阿侖膦酸鈉5mg/10mg*每日一次(n=1841)安慰劑(n=1817)(p=0.03)********FIT(匯總數(shù)據(jù))42在FIT中對用阿侖膦酸鈉5-10mg每日一次或安慰劑治療的3658名55-80歲的絕經(jīng)后婦女的抗骨折作用進行的評估（匯總數(shù)據(jù)）*在第二次年檢時從5mg增加到10mg;**p<0.05vs.安慰劑摘自BlackDMetalJClinEndocrinolMetab2000;85(11):4118–4124.FIT:阿侖膦酸鈉降低了髖部骨折的發(fā)生率第18個月骨折危險顯著降低63%(p=0.014)01.52.02.5累計發(fā)生率(%)1.0月061218243036阿侖膦酸鈉5mg/10mg*每日一次(n=1841)安慰劑(n=1817)(p=0.014)0.5******FIT(匯總數(shù)據(jù))43多個研究顯示

阿侖膦酸鈉對髖部骨折的療效一致對6個阿侖膦酸鈉隨機對照試驗進行薈萃分析以檢測其對降低絕經(jīng)后婦女髖部骨折的總體療效及療效的一致性。顯示的是T評分低于-2.5或有椎骨骨折的婦女的數(shù)據(jù)。FIT=骨折干預試驗;FOSIT=FOSAMAX?國際試驗;INPACT=絕經(jīng)后骨質疏松癥研究:阿侖膦酸鈉vs.鈣劑試驗;LTCFS=長期護理設施研究摘自PapapoulosSEetalOsteoporosIntonlinepublication,21September2004.全部試驗總體降低危險達55%

(p=0.0008)3年FIT4年FIT1年FOSIT2–3年III期2年INPACT2年LTCFS總體阿侖膦酸鈉研究的薈萃分析支持阿侖膦酸鈉0.10.30.51相對危險支持對照2544在有或無骨折史的患者中

阿侖膦酸鈉都能降低髖部骨折發(fā)生率在基線時有（椎骨骨折組）或沒有（臨床骨折組）椎骨骨折的患有骨質疏松癥的絕經(jīng)后婦女中對阿侖膦酸鈉的抗骨折效果進行評估*基于事后比較分析(p值未列出)摘自BlackDMetalLancet1996;348:1535–1541;CummingsSRetalJAMA1998;280(24):2077–2082.0123在第3年發(fā)生髖部骨折的患者%阿侖膦酸鈉5mg/10mg每日一次(n=1022)安慰劑(n=1005)在第4年發(fā)生髖部骨折的患者%有椎骨骨折史無椎骨骨折史0123阿侖膦酸鈉5mg/10mg每日一次(n=2214)安慰劑(n=2218)降低51%

(p=0.047)降低56%*骨折干預試驗（FIT）1.1%2.2%1.0%2.2%45減少了14%

(p=0.07)無論有無骨折病史，阿侖膦酸鈉都可以減少臨床椎骨骨折在基線時有（椎骨骨折組）或沒有（臨床骨折組）椎骨骨折的患有骨質疏松癥的絕經(jīng)后婦女中對阿侖膦酸鈉的抗骨折效果進行評估摘自BlackDMetalLancet1996;348:1535–1541;CummingsSRetalJAMA1998;280(24):2077–2082.06915第3年時發(fā)生臨床椎骨骨折的患者%阿侖膦酸鈉5mg/10mg每日一次

(n=1022)安慰劑(n=1005)31206915第4年時發(fā)生臨床椎骨骨折的患者%阿侖膦酸鈉5mg/10mg每日一次

(n=2214)安慰劑(n=2218)312有椎骨骨折史無椎骨骨折史骨折干預試驗（FIT）降低55%

(p<0.001)2.3%5.0%12.3%14.1%46阿侖膦酸鈉可為骨折提供可靠的保護：

椎骨*基于不同的骨質疏松治療方法的隨機對照試驗而進行的薈萃分析以評估各種療法對骨折和BMD的治療效果與基線值相比全部數(shù)據(jù)都有統(tǒng)計學意義*數(shù)據(jù)不包括一對一直接比較摘自CranneyAetalEndocrRev2002;23(4):570–578.0203040危險降低%5010阿侖膦酸鈉

8項試驗

(n=9360)48%利塞膦酸鈉

5項試驗

(n=2604)降鈣素

1項試驗

(n=1108)雷洛昔芬

1項試驗

(n=6828)依替膦酸鈉

9項試驗

(n