肺癌治療現(xiàn)狀課件最新版

非小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀

張力建北京腫瘤醫(yī)院胸外科1非小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀張力建1世界范圍內(nèi)肺癌發(fā)病現(xiàn)狀肺癌是男性中發(fā)生的最重要的癌癥。大約75%的肺癌患者為NSCLC，除了少數(shù)早期發(fā)現(xiàn)、能手術(shù)切除的患者，大多數(shù)NSCLC患者預(yù)后不佳。大約40%的NSCLC患者有轉(zhuǎn)移灶存在[1]。死亡率肺癌是吸煙導(dǎo)致死亡的首要原因。是癌癥死亡的首要原因。約50%以上的LA-NSCLC病人一年之內(nèi)死于本病。2世界范圍內(nèi)肺癌發(fā)病現(xiàn)狀肺癌是男性中發(fā)生的最重要的癌癥。2我國(guó)惡性腫瘤病種發(fā)病趨勢(shì)70年代胃癌、食道癌、肝癌、肺癌、宮頸癌90年代胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌21世紀(jì)肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌3我國(guó)惡性腫瘤病種發(fā)病趨勢(shì)70年代胃癌、食道癌、肝癌、肺癌、宮NSCLC分期與生存期之間的關(guān)系分期TNM占總體比率（%）5年生存率IAT1N0M0～1067IBT2N0M057IIAT1N1M034IIBT2N1M0～1324T3N0M022IIIAT1-3N2M0～2213T3N1M09IIIBT4N0-3M0～227T1-4N3M03IVT1-4N0-3M1～321

4NSCLC分期與生存期之間的關(guān)系分期TNMNSCLC多學(xué)科綜合治療專家協(xié)作圖5NSCLC多學(xué)科綜合治療專家協(xié)作圖5NSCLC多學(xué)科綜合治療流程圖

6NSCLC多學(xué)科綜合治療流程圖6NSCLC治療，首選外科手術(shù)切除適用于I、II期和部分III期患者根治切除術(shù)后的5年生存率與TNM分期相關(guān)手術(shù)在NSCLC治療中的作用7NSCLC治療，首選外科手術(shù)切除手術(shù)在NSCLC治療中的作單一肺葉切除是肺癌的首選術(shù)式適用于：腫瘤局限于單一肺葉，術(shù)中無(wú)肉眼可見的臨近肺葉侵犯，葉間裂分離清楚全肺切除在肺癌治療中的作用僅次于單一肺葉切除IIIa-IV期中央型肺癌，侵犯2葉以上，累及主支氣管、葉間裂手術(shù)在NSCLC治療中的作用8單一肺葉切除是肺癌的首選術(shù)式手術(shù)在NSCLC治療中的作用8手術(shù)在NSCLC治療中的作用9手術(shù)在NSCLC治療中的作用9手術(shù)在NSCLC治療中的作用10手術(shù)在NSCLC治療中的作用10手術(shù)在NSCLC治療中的作用11手術(shù)在NSCLC治療中的作用11作為局部治療，單純手術(shù)難以改善術(shù)后長(zhǎng)期生存，即使I期患者，術(shù)后也會(huì)有30％的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率術(shù)前分期不足、不可預(yù)知的手術(shù)困難等因素，常有部分III期NSCLC患者難以完全切除，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)肺癌從其發(fā)病時(shí)起，即為全身性疾病輔助性治療可以彌補(bǔ)手術(shù)的不足手術(shù)在NSCLC治療中的作用12作為局部治療，單純手術(shù)難以改善術(shù)后長(zhǎng)期生存，即使I期患者，術(shù)輔助性化療

肺癌治療最重要的兩個(gè)化療藥是順鉑和紫杉醇出現(xiàn)的一些新藥顯示了對(duì)NSCLC較好的療效，例如：Taxanes(Paclitaxel,Docetaxel),Vinorelbine,Gemcitabine,Irinotecan等。非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)的化療方案是以Cisplatin/Etoposide為基礎(chǔ)的化療[1]。TsukadaH,YokoyamaA,GotoK,etal.SeminarsinOncology.2001.28(2suppl4):23-2613輔助性化療肺癌治療最重要的兩個(gè)化療藥是順鉑和紫杉醇Tsu輔助性化療順鉑對(duì)肺癌較好的療效，現(xiàn)順鉑已成為肺癌化療方案的基礎(chǔ)。Kucuk等[1]報(bào)道：Cisplatin(60mg/m2ivd1)+Etoposide(120mg/m2/dayivd1-3)+5-Fu(1000mg/m2/dayivd1-5泵入）4周方案化療的PR為24%，SD為62%，PD為14%，中位生存時(shí)間7.9月（10.4－27.4月），PR患者中位生存時(shí)間23.5月（9.3－27.4月），SD患者中位生存時(shí)間9.9月（2.5－25.3)，PD患者中位生存時(shí)間2.1月（1－9.3)。順鉑為主的化療方案對(duì)進(jìn)展期NSCLC的總反應(yīng)率為20%－40%，中位生存時(shí)間7～9月。

14輔助性化療順鉑對(duì)肺癌較好的療效，現(xiàn)順鉑已成為肺癌化療方案的基輔助性化療紫杉醇對(duì)順鉑耐藥患者有較高的反應(yīng)率。II期臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于初次化療的NSCLC患者，單用docetaxel(100mg/m2iv3W一次)的化療反應(yīng)率為25%～63%，而對(duì)于既往已接受過(guò)化療的NSCLC患者，其反應(yīng)率也可達(dá)17%～22%（其中大多數(shù)為鉑類要抵抗者）[1]。Fossella等[2]的III期臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于既往應(yīng)用鉑類化療藥耐藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，改用Docetaxel后，可有一定的治療效果（紫杉醇可為鉑類化療藥的二線用藥）[1]RosellR.Seminarsoncology.1999.26(3suppl11):1-315輔助性化療紫杉醇對(duì)順鉑耐藥患者有較高的反應(yīng)率。[1]Rose早期肺癌（I~II期）術(shù)后化療生存率術(shù)后口服UFT400mg/kg16早期肺癌（I~II期）術(shù)后化療生存率術(shù)后口服UFT400m早期肺癌（I~II期）術(shù)后化療生存率

（五年）17早期肺癌（I~II期）術(shù)后化療生存率

（五年）17早期肺癌（I~II期）術(shù)后化療腫瘤復(fù)發(fā)率

（十年）18早期肺癌（I~II期）術(shù)后化療腫瘤復(fù)發(fā)率

（十年）18許多晚期肺癌患者，化療是這些患者的主要治療手段。切緣陽(yáng)性者；縱隔淋巴結(jié)陽(yáng)性者，應(yīng)當(dāng)接受術(shù)后化療。局部進(jìn)展期NSCLC是一種全身性疾病。微轉(zhuǎn)移灶是影響NSCLC患者預(yù)后的重要因素。晚期肺癌的化療

19許多晚期肺癌患者，化療是這些患者的主要治療手段。晚期肺癌的化化療在提高局部晚期NSCLC生存時(shí)間中的效果20化療在提高局部晚期NSCLC生存時(shí)間中的效果20化療在提高局部晚期NSCLC生存時(shí)間中的效果21化療在提高局部晚期NSCLC生存時(shí)間中的效果21Gemcitabine在晚期NSCLC化療反應(yīng)率中的優(yōu)勢(shì)

CardenalF,etal.JClinOncol.1999.17:12-1822Gemcitabine在晚期NSCLC化療反應(yīng)率中的優(yōu)勢(shì)CGemcitabine在晚期NSCLC生存期中的優(yōu)勢(shì)CardenalF,etal.JClinOncol.1999.17:12-1823Gemcitabine在晚期NSCLC生存期中的優(yōu)勢(shì)Card晚期NSCLC患者狀況與化療效果的關(guān)系24晚期NSCLC患者狀況與化療效果的關(guān)系24術(shù)后化療周期數(shù)與患者預(yù)后的關(guān)系25術(shù)后化療周期數(shù)與患者預(yù)后的關(guān)系25術(shù)后化療周期數(shù)與患者預(yù)后的關(guān)系26術(shù)后化療周期數(shù)與患者預(yù)后的關(guān)系26早期肺癌的術(shù)后放療

早期肺癌也可能存在全身微轉(zhuǎn)移灶，從而成為其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。早期NSCLC術(shù)后放療是否能控制病情發(fā)展、改善預(yù)后，各個(gè)研究結(jié)果的意見也不一致。N2時(shí)放療對(duì)患者預(yù)后改善較為明顯。早期（I，II期）無(wú)法手術(shù)患者，根治性放療可能會(huì)給患者帶來(lái)治愈的機(jī)會(huì)。治療效果受腫瘤大小的影響?；颊逧COG≥2，karnofsky評(píng)分≤80，或體重下降≥5%）提示患者預(yù)后不佳。有關(guān)早期肺癌患者是否應(yīng)當(dāng)放療的問(wèn)題，需要各位臨床腫瘤醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況，具體分析然后決定。27早期肺癌的術(shù)后放療早期肺癌也可能存在全身微轉(zhuǎn)移灶，從而成為術(shù)后放療對(duì)早期NSCLC預(yù)后的影響

(n=132,T2N0M0)28術(shù)后放療對(duì)早期NSCLC預(yù)后的影響

(n=132,T2N0M術(shù)后放療對(duì)早期NSCLC預(yù)后的影響

(n=132,T2N0M0)29術(shù)后放療對(duì)早期NSCLC預(yù)后的影響

(n=132,T2N0M術(shù)后放療對(duì)早期NSCLC（T1~2N1~2M0)預(yù)后的影響

（n＝138）30術(shù)后放療對(duì)早期NSCLC（T1~2N1~2M0)預(yù)后的影響

N因素對(duì)早期NSCLC術(shù)后放療效果的影響

（N=1)31N因素對(duì)早期NSCLC術(shù)后放療效果的影響

（N=1)31N因素對(duì)早期NSCLC術(shù)后放療效果的影響

（N=2)32N因素對(duì)早期NSCLC術(shù)后放療效果的影響

（N=2)32T因素對(duì)早期NSCLC術(shù)后根治性放療效果的影響33T因素對(duì)早期NSCLC術(shù)后根治性放療效果的影響33放療對(duì)NSCLC術(shù)后生存影響

PORT（n=2128)34放療對(duì)NSCLC術(shù)后生存影響

PORT（n=2128)34放療對(duì)NSCLC術(shù)后生存影響

PORT（n=2128)35放療對(duì)NSCLC術(shù)后生存影響

PORT（n=2128)35晚期NSCLC術(shù)后聯(lián)合放化療晚期NSCLC已有明顯的LN轉(zhuǎn)移時(shí)，化療對(duì)腫瘤局部控制的作用較差。單獨(dú)化療、放療在晚期NSCLC治療中所起的療效不令人滿意。放療與化療聯(lián)合應(yīng)用的許多II期臨床試驗(yàn)已證實(shí)，放化療能夠增加晚期NSCLC患者的長(zhǎng)期生存率。同時(shí)放化療與序貫放化療相比，有更高的腫瘤控制率。超分割放療與常規(guī)放療相比，療效更佳。36晚期NSCLC術(shù)后聯(lián)合放化療晚期NSCLC已有明顯的LN轉(zhuǎn)移順鉑為主的放化療對(duì)晚期NSCLC預(yù)后的影響

（meta-analysis，n=1887)37順鉑為主的放化療對(duì)晚期NSCLC預(yù)后的影響

（meta-an順鉑為主的放化療對(duì)晚期NSCLC預(yù)后的影響

（meta-analysisn=1887)38順鉑為主的放化療對(duì)晚期NSCLC預(yù)后的影響

（meta-an順鉑為主的放化療對(duì)晚期NSCLC預(yù)后的影響

（meta-analysis)39順鉑為主的放化療對(duì)晚期NSCLC預(yù)后的影響

（meta-an新輔助治療隨著N分期的提高，NSCLC患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)大為增加。N2（縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）時(shí)，單純手術(shù)已很難完全將腫瘤切除干凈。對(duì)于局部晚期NSCLC患者，即使手術(shù)切除范圍已足夠大，手術(shù)治療的5年生存率仍小于10%，術(shù)后會(huì)有許多患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。局部晚期NSCLC是一種全身性疾病，系統(tǒng)性治療（Systemictreatment)是改善其預(yù)后的重要方法。晚期肺癌治療成功與否依賴于對(duì)腫瘤局部和遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶的控制。術(shù)前的放療或/和化療，將有可能最大限度地控制腫瘤的生長(zhǎng)、改善預(yù)后。40新輔助治療隨著N分期的提高，NSCLC患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移N因素對(duì)NSCLC根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響41N因素對(duì)NSCLC根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響41新輔助化療

IIIA（N2）期患者，手術(shù)切除率很低，患者的死因多為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。臨床研究提示，化療在消滅微轉(zhuǎn)移灶(Micrometastases)方面起作用要大于局部控制的作用?；煈?yīng)當(dāng)在消滅晚期肺癌轉(zhuǎn)移灶的治療中發(fā)揮作用。手術(shù)改變了瘤床處的血液供應(yīng)，到達(dá)腫瘤的化療藥明顯減少，術(shù)后化療療效也會(huì)因此受到影響。術(shù)前化療的效果可以反映化療對(duì)遠(yuǎn)處維轉(zhuǎn)移灶的控制情況。對(duì)于IIIa/IIIb期NSCLC，術(shù)前化療的作用正逐漸提高。42新輔助化療IIIA（N2）期患者，手術(shù)切除率很低，患者的死新輔助化療上個(gè)世紀(jì)50年代在千葉大學(xué)肺癌研究中心(Chibauniversitylungcancerinstitute)第一次開始單藥的術(shù)前化療。許多術(shù)前化療+手術(shù)治療NSCLC的3年生存率為25-40%，而單獨(dú)手術(shù)時(shí)僅為15-40%。如能使腫瘤降期、根治性手術(shù)成為可能，患者的預(yù)后將會(huì)改善。對(duì)于N2的NSCLC，化療后N降期者，中位生存時(shí)間為30－38M，沒有N降期者，其中位生存時(shí)間只有9－13M。為使腫瘤負(fù)荷盡量將小，新輔助化療的選藥方案，應(yīng)盡量選那些對(duì)腫瘤控制率好的化療藥。43新輔助化療上個(gè)世紀(jì)50年代在千葉大學(xué)肺癌研究中心(Chiba新輔助化療的II期臨床試驗(yàn)

（n=41,N2)44新輔助化療的II期臨床試驗(yàn)

（n=41,N2)44新輔助化療的II期臨床試驗(yàn)

（n=41,N2)45新輔助化療的II期臨床試驗(yàn)

（n=41,N2)45新輔助化療的II期臨床試驗(yàn)

（n=41,N2)46新輔助化療的II期臨床試驗(yàn)

（n=41,N2)46有關(guān)術(shù)前化療效果的II期臨床試驗(yàn)作者患者數(shù)反應(yīng)率(%)完全切除率(%)中位生存期MSKCC[1]13776519Toronto[2]39644618.6CALGB[3]74__371547有關(guān)術(shù)前化療效果的II期臨床試驗(yàn)作者新輔助化療+手術(shù)與單純手術(shù)在IIIA期NSCLC中療效觀察

作者治療患者數(shù)反應(yīng)率PR（%）切除率（%）中位生存期（M）P值Passetal[1]手術(shù)14___8615.6EP/手術(shù)13508528.70.095Rothetal[2]手術(shù)32___6611CEP/手術(shù)28356164<0.008Roseelletal[3]手術(shù)30___908MIC/手術(shù)30608526<0.00148新輔助化療+手術(shù)與單純手術(shù)在IIIA期NSCLC中療效觀察早期NSCLC的新輔助化療新輔助化療目前主要應(yīng)用于局部晚期（IIIa,IIIb）的NSCLC患者.早期（I，II期）NSCLC，較少應(yīng)用術(shù)前輔助化療。新輔助化療的療效與NSCLC的分期也有關(guān)，分期越早效果越好。許多II期臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)于III期NSCLC患者，新輔助化療的效果好于IV期患者。I、II期患者的新輔助化療也可能要好于III期患者。SLCG(Spanishlungcancergroup)正在進(jìn)行一III期臨床試驗(yàn)，對(duì)比新輔助化療與術(shù)后化療（Paclitaxel/Carboplatin)及單純手術(shù)在I-II期NSCLC中效果的差異。49早期NSCLC的新輔助化療新輔助化療目前主要應(yīng)用于局部晚期（術(shù)前化療個(gè)體化有關(guān)化療效果標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，使新輔助化療方案?jìng)€(gè)體化成為可能。Kandioler-Eckersberger等人[1]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者腫瘤組織中TP53的基因表型與順鉑化療的敏感性相關(guān)；16個(gè)野生型TP53全部表現(xiàn)為順鉑化療后的完全或部分緩解，8個(gè)突變的TP53則表現(xiàn)為化療后的疾病靜止（n=5)或進(jìn)展?；煼桨?jìng)€(gè)體化將成為未來(lái)術(shù)前化療方案選擇的趨勢(shì)。50術(shù)前化療個(gè)體化有關(guān)化療效果標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，使新輔助化療方案?jìng)€(gè)體術(shù)前輔助性放化療如果術(shù)前放化療與術(shù)前化療相比，能有更好的反應(yīng)率，術(shù)前治療應(yīng)當(dāng)更傾向于放化療聯(lián)合應(yīng)用。術(shù)前放療的劑量與療效有關(guān)，對(duì)晚期NSCLC患者，總量69.6Gy的超分割（HFX）放療與總量為60Gy,64.8Gy,74.4Gy,79.2Gy的放療相比，不增加對(duì)正常組織的損傷，患者的預(yù)后追加，其中位生存期為13M，2年生存率29%（P=0.02)[29]。51術(shù)前輔助性放化療如果術(shù)前放化療與術(shù)前化療相比，能有更好的反應(yīng)5252術(shù)前放化療對(duì)腫瘤降期的影響

作者患者數(shù)反應(yīng)率（%）完全切除率降期率（%）中位生存期（IIIA/IIIBM）Albain[1]12659713913/17Choi[2]4274846725/__Eberhart[3]9464534920/18Thomas[4]546963__25/17

53術(shù)前放化療對(duì)腫瘤降期的影響作者患者數(shù)Gemcitabine單藥化療效果作者

患者數(shù)方案RRMSNegoro[1]79Gem800～1000mg/m220%189Gem1000mg/m222%Abratt[2]53Gem1000mg/m220%9.2M31Gem1250mg/m220%9.2MAnderson[3]54Gem800mg/m220%7M28Gem1000mg/m220%7M Gatzemeier[4]161Gem1250mg/m221.8%11.5M54Gemcitabine單藥化療效果作者Docetaxel單藥化療效果作者患者數(shù)方案RRMS1年生存率%

Francis[1]29Doc100mg/m2d138%Fossella[2]41Doc100mg/m2d133%45%Cerny[3]43Doc100mg/m2d123%11M55Docetaxel單藥化療效果作者患者Cpt-11單藥化療效果作者患者數(shù)方案RRMSFukuoka73CPT-11100mg/m2weekly31.9%42W

56Cpt-11單藥化療效果作者患者數(shù)

Gemc+Cisplatin化療效果作者患者數(shù)方案RRCRPRMS1年Crinò[1]48/48Gem1000mg/m2d1,854%2%52%61.5W52%Cis100mg/m2d2Abratt[2]50/53Gem1000mg/m2d1,8,1552%4%48%13M61%Cis100mg/m2d1,5 57Gemc+Cisplatin化療效果作者Gemc+Doce化療的效果

作者患者數(shù)方案RRCRPRSDMS1年Spironidis[1]21Doc45～100mg/m2d1(5)43%

Gem1000mg/m2d1,8,15Georgoulias[2]51/51Gem900mg/m2d1,837.5%31.4%31.4%13M

Doc100mg/m2d8Hejna[3]34Doc80mg/m2d150%6%44%13M55.8%

Gem1000mg/m2d1,10

Popa[4]32Gem1000mg/m2d1,830%7.9M35%

Doc40mg/m2d1,858Gemc+Doce化療的效果

作者Cis+Doce的化療效果作者患者數(shù)方案RRSDPDMS1年Zalcberg[1]6/47Doc75mg/m238.9%36.1%25%9.6M33%Cis75mg/m2

Chevalier[2]47Doc75mg/m2d136%34%Cis75mg/m251Doc75mg/m2d136%34%Cis100mg/m2Chevalier[3]42/51Doc75mg/m2d133.3%8.4M35%Cis100mg/m2

59Cis+Doce的化療效果作者患者數(shù)

Gemci+CPT-11化療效果60Gemci+CPT-11化療效果60NER與順鉑耐藥

核苷酸切除修復(fù)通路（NucleotideexcisionrepairpathwayNER）是DNA修復(fù)途徑（DNArepairpathway）的一種。NER在正常人體預(yù)防腫瘤發(fā)生起重要作用。人類遺傳性著色性干皮?。╔erodermapigmentosumXP）患者中常有NER功能的缺陷。NER可以去除腫瘤細(xì)胞中CDDP-DNA復(fù)合體，修復(fù)受損的DNA，CDDP功能失效。61NER與順鉑耐藥核苷酸切除修復(fù)通路（NucleotideERCC1與順鉑耐藥

DNA修復(fù)機(jī)制包括許多蛋白通路，例如：XRCC1、ERCC1、XRCC3等[1]。ERCC1是第一個(gè)被克隆出來(lái)的NER基因[1]。ERCC1-XPF復(fù)合體，可切斷DNA損傷部位5’端，具有同源性重組（Homologousrecobination）、雙鏈斷裂修復(fù)（Double-strandbreakrepair）、鏈內(nèi)交聯(lián)修復(fù)（repairofInterstrandcrosslink）的功能[2]。ERCC1基因在NER中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。避開或抑制ERCC1有可能改善CDDP化療效果。62ERCC1與順鉑耐藥DNA修復(fù)機(jī)制包括許多蛋白通路，例如：β-tubulin與紫杉醇耐藥

紫杉醇的耐藥機(jī)制包括：化療的泵出（P-glycoprotein介導(dǎo)）、微管蛋白結(jié)構(gòu)的改變。由ClassIII(Hβ4基因產(chǎn)物)和β微管蛋白組成的微管與普通微管蛋白（unfractionatedtubulin）組成的微管相比對(duì)紫杉醇不敏感[1]。

β微管蛋白的突變會(huì)導(dǎo)致腫瘤對(duì)紫杉醇的耐藥，并影響紫杉醇的化療效果，所以β-tubulin基因的狀態(tài)是判斷NSCLC對(duì)Paclitaxel療效較為敏感的指標(biāo)。63β-tubulin與紫杉醇耐藥紫杉醇的耐藥機(jī)制包括：化療總結(jié)與展望

肺癌總體的治療效果目前仍不理想，整體5年生存率在15％左右。美國(guó)60年代五年生存率為5%到90年代，經(jīng)過(guò)30年的努力才提高到15%。經(jīng)歷了近半個(gè)世紀(jì)無(wú)數(shù)臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，新輔助治療在肺癌治療中的地位正逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。綜合治療和個(gè)體化治療將是未來(lái)肺癌治療的主要趨勢(shì)。當(dāng)前人們對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)的認(rèn)識(shí)正逐漸深入到分子水平，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)了許多新的治療方法。免疫治療，干擾素（Interferon）,腫瘤疫苗（Tumorvaccines）；抗凝治療；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；單克隆抗體等，并顯示了一定的療效。隨著醫(yī)學(xué)理論的發(fā)展，腫瘤完全控制的一天終將到來(lái)。64總結(jié)與展望肺癌總體的治療效果目前仍不理想，整體5年生存率在本文檔支持任意編輯，下載使用，定會(huì)成功！65本文檔支持任意編輯，下載使用，定會(huì)成功！65非小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀

張力建北京腫瘤醫(yī)院胸外科66非小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀張力建1世界范圍內(nèi)肺癌發(fā)病現(xiàn)狀肺癌是男性中發(fā)生的最重要的癌癥。大約75%的肺癌患者為NSCLC，除了少數(shù)早期發(fā)現(xiàn)、能手術(shù)切除的患者，大多數(shù)NSCLC患者預(yù)后不佳。大約40%的NSCLC患者有轉(zhuǎn)移灶存在[1]。死亡率肺癌是吸煙導(dǎo)致死亡的首要原因。是癌癥死亡的首要原因。約50%以上的LA-NSCLC病人一年之內(nèi)死于本病。67世界范圍內(nèi)肺癌發(fā)病現(xiàn)狀肺癌是男性中發(fā)生的最重要的癌癥。2我國(guó)惡性腫瘤病種發(fā)病趨勢(shì)70年代胃癌、食道癌、肝癌、肺癌、宮頸癌90年代胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌21世紀(jì)肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌68我國(guó)惡性腫瘤病種發(fā)病趨勢(shì)70年代胃癌、食道癌、肝癌、肺癌、宮NSCLC分期與生存期之間的關(guān)系分期TNM占總體比率（%）5年生存率IAT1N0M0～1067IBT2N0M057IIAT1N1M034IIBT2N1M0～1324T3N0M022IIIAT1-3N2M0～2213T3N1M09IIIBT4N0-3M0～227T1-4N3M03IVT1-4N0-3M1～321

69NSCLC分期與生存期之間的關(guān)系分期TNMNSCLC多學(xué)科綜合治療專家協(xié)作圖70NSCLC多學(xué)科綜合治療專家協(xié)作圖5NSCLC多學(xué)科綜合治療流程圖

71NSCLC多學(xué)科綜合治療流程圖6NSCLC治療，首選外科手術(shù)切除適用于I、II期和部分III期患者根治切除術(shù)后的5年生存率與TNM分期相關(guān)手術(shù)在NSCLC治療中的作用72NSCLC治療，首選外科手術(shù)切除手術(shù)在NSCLC治療中的作單一肺葉切除是肺癌的首選術(shù)式適用于：腫瘤局限于單一肺葉，術(shù)中無(wú)肉眼可見的臨近肺葉侵犯，葉間裂分離清楚全肺切除在肺癌治療中的作用僅次于單一肺葉切除IIIa-IV期中央型肺癌，侵犯2葉以上，累及主支氣管、葉間裂手術(shù)在NSCLC治療中的作用73單一肺葉切除是肺癌的首選術(shù)式手術(shù)在NSCLC治療中的作用8手術(shù)在NSCLC治療中的作用74手術(shù)在NSCLC治療中的作用9手術(shù)在NSCLC治療中的作用75手術(shù)在NSCLC治療中的作用10手術(shù)在NSCLC治療中的作用76手術(shù)在NSCLC治療中的作用11作為局部治療，單純手術(shù)難以改善術(shù)后長(zhǎng)期生存，即使I期患者，術(shù)后也會(huì)有30％的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率術(shù)前分期不足、不可預(yù)知的手術(shù)困難等因素，常有部分III期NSCLC患者難以完全切除，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)肺癌從其發(fā)病時(shí)起，即為全身性疾病輔助性治療可以彌補(bǔ)手術(shù)的不足手術(shù)在NSCLC治療中的作用77作為局部治療，單純手術(shù)難以改善術(shù)后長(zhǎng)期生存，即使I期患者，術(shù)輔助性化療

肺癌治療最重要的兩個(gè)化療藥是順鉑和紫杉醇出現(xiàn)的一些新藥顯示了對(duì)NSCLC較好的療效，例如：Taxanes(Paclitaxel,Docetaxel),Vinorelbine,Gemcitabine,Irinotecan等。非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)的化療方案是以Cisplatin/Etoposide為基礎(chǔ)的化療[1]。TsukadaH,YokoyamaA,GotoK,etal.SeminarsinOncology.2001.28(2suppl4):23-2678輔助性化療肺癌治療最重要的兩個(gè)化療藥是順鉑和紫杉醇Tsu輔助性化療順鉑對(duì)肺癌較好的療效，現(xiàn)順鉑已成為肺癌化療方案的基礎(chǔ)。Kucuk等[1]報(bào)道：Cisplatin(60mg/m2ivd1)+Etoposide(120mg/m2/dayivd1-3)+5-Fu(1000mg/m2/dayivd1-5泵入）4周方案化療的PR為24%，SD為62%，PD為14%，中位生存時(shí)間7.9月（10.4－27.4月），PR患者中位生存時(shí)間23.5月（9.3－27.4月），SD患者中位生存時(shí)間9.9月（2.5－25.3)，PD患者中位生存時(shí)間2.1月（1－9.3)。順鉑為主的化療方案對(duì)進(jìn)展期NSCLC的總反應(yīng)率為20%－40%，中位生存時(shí)間7～9月。

79輔助性化療順鉑對(duì)肺癌較好的療效，現(xiàn)順鉑已成為肺癌化療方案的基輔助性化療紫杉醇對(duì)順鉑耐藥患者有較高的反應(yīng)率。II期臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于初次化療的NSCLC患者，單用docetaxel(100mg/m2iv3W一次)的化療反應(yīng)率為25%～63%，而對(duì)于既往已接受過(guò)化療的NSCLC患者，其反應(yīng)率也可達(dá)17%～22%（其中大多數(shù)為鉑類要抵抗者）[1]。Fossella等[2]的III期臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于既往應(yīng)用鉑類化療藥耐藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，改用Docetaxel后，可有一定的治療效果（紫杉醇可為鉑類化療藥的二線用藥）[1]RosellR.Seminarsoncology.1999.26(3suppl11):1-380輔助性化療紫杉醇對(duì)順鉑耐藥患者有較高的反應(yīng)率。[1]Rose早期肺癌（I~II期）術(shù)后化療生存率術(shù)后口服UFT400mg/kg81早期肺癌（I~II期）術(shù)后化療生存率術(shù)后口服UFT400m早期肺癌（I~II期）術(shù)后化療生存率

（五年）82早期肺癌（I~II期）術(shù)后化療生存率

（五年）17早期肺癌（I~II期）術(shù)后化療腫瘤復(fù)發(fā)率

（十年）83早期肺癌（I~II期）術(shù)后化療腫瘤復(fù)發(fā)率

（十年）18許多晚期肺癌患者，化療是這些患者的主要治療手段。切緣陽(yáng)性者；縱隔淋巴結(jié)陽(yáng)性者，應(yīng)當(dāng)接受術(shù)后化療。局部進(jìn)展期NSCLC是一種全身性疾病。微轉(zhuǎn)移灶是影響NSCLC患者預(yù)后的重要因素。晚期肺癌的化療

84許多晚期肺癌患者，化療是這些患者的主要治療手段。晚期肺癌的化化療在提高局部晚期NSCLC生存時(shí)間中的效果85化療在提高局部晚期NSCLC生存時(shí)間中的效果20化療在提高局部晚期NSCLC生存時(shí)間中的效果86化療在提高局部晚期NSCLC生存時(shí)間中的效果21Gemcitabine在晚期NSCLC化療反應(yīng)率中的優(yōu)勢(shì)

CardenalF,etal.JClinOncol.1999.17:12-1887Gemcitabine在晚期NSCLC化療反應(yīng)率中的優(yōu)勢(shì)CGemcitabine在晚期NSCLC生存期中的優(yōu)勢(shì)CardenalF,etal.JClinOncol.1999.17:12-1888Gemcitabine在晚期NSCLC生存期中的優(yōu)勢(shì)Card晚期NSCLC患者狀況與化療效果的關(guān)系89晚期NSCLC患者狀況與化療效果的關(guān)系24術(shù)后化療周期數(shù)與患者預(yù)后的關(guān)系90術(shù)后化療周期數(shù)與患者預(yù)后的關(guān)系25術(shù)后化療周期數(shù)與患者預(yù)后的關(guān)系91術(shù)后化療周期數(shù)與患者預(yù)后的關(guān)系26早期肺癌的術(shù)后放療

早期肺癌也可能存在全身微轉(zhuǎn)移灶，從而成為其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。早期NSCLC術(shù)后放療是否能控制病情發(fā)展、改善預(yù)后，各個(gè)研究結(jié)果的意見也不一致。N2時(shí)放療對(duì)患者預(yù)后改善較為明顯。早期（I，II期）無(wú)法手術(shù)患者，根治性放療可能會(huì)給患者帶來(lái)治愈的機(jī)會(huì)。治療效果受腫瘤大小的影響?；颊逧COG≥2，karnofsky評(píng)分≤80，或體重下降≥5%）提示患者預(yù)后不佳。有關(guān)早期肺癌患者是否應(yīng)當(dāng)放療的問(wèn)題，需要各位臨床腫瘤醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況，具體分析然后決定。92早期肺癌的術(shù)后放療早期肺癌也可能存在全身微轉(zhuǎn)移灶，從而成為術(shù)后放療對(duì)早期NSCLC預(yù)后的影響

(n=132,T2N0M0)93術(shù)后放療對(duì)早期NSCLC預(yù)后的影響

(n=132,T2N0M術(shù)后放療對(duì)早期NSCLC預(yù)后的影響

(n=132,T2N0M0)94術(shù)后放療對(duì)早期NSCLC預(yù)后的影響

(n=132,T2N0M術(shù)后放療對(duì)早期NSCLC（T1~2N1~2M0)預(yù)后的影響

（n＝138）95術(shù)后放療對(duì)早期NSCLC（T1~2N1~2M0)預(yù)后的影響

N因素對(duì)早期NSCLC術(shù)后放療效果的影響

（N=1)96N因素對(duì)早期NSCLC術(shù)后放療效果的影響

（N=1)31N因素對(duì)早期NSCLC術(shù)后放療效果的影響

（N=2)97N因素對(duì)早期NSCLC術(shù)后放療效果的影響

（N=2)32T因素對(duì)早期NSCLC術(shù)后根治性放療效果的影響98T因素對(duì)早期NSCLC術(shù)后根治性放療效果的影響33放療對(duì)NSCLC術(shù)后生存影響

PORT（n=2128)99放療對(duì)NSCLC術(shù)后生存影響

PORT（n=2128)34放療對(duì)NSCLC術(shù)后生存影響

PORT（n=2128)100放療對(duì)NSCLC術(shù)后生存影響

PORT（n=2128)35晚期NSCLC術(shù)后聯(lián)合放化療晚期NSCLC已有明顯的LN轉(zhuǎn)移時(shí)，化療對(duì)腫瘤局部控制的作用較差。單獨(dú)化療、放療在晚期NSCLC治療中所起的療效不令人滿意。放療與化療聯(lián)合應(yīng)用的許多II期臨床試驗(yàn)已證實(shí)，放化療能夠增加晚期NSCLC患者的長(zhǎng)期生存率。同時(shí)放化療與序貫放化療相比，有更高的腫瘤控制率。超分割放療與常規(guī)放療相比，療效更佳。101晚期NSCLC術(shù)后聯(lián)合放化療晚期NSCLC已有明顯的LN轉(zhuǎn)移順鉑為主的放化療對(duì)晚期NSCLC預(yù)后的影響

（meta-analysis，n=1887)102順鉑為主的放化療對(duì)晚期NSCLC預(yù)后的影響

（meta-an順鉑為主的放化療對(duì)晚期NSCLC預(yù)后的影響

（meta-analysisn=1887)103順鉑為主的放化療對(duì)晚期NSCLC預(yù)后的影響

（meta-an順鉑為主的放化療對(duì)晚期NSCLC預(yù)后的影響

（meta-analysis)104順鉑為主的放化療對(duì)晚期NSCLC預(yù)后的影響

（meta-an新輔助治療隨著N分期的提高，NSCLC患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)大為增加。N2（縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）時(shí)，單純手術(shù)已很難完全將腫瘤切除干凈。對(duì)于局部晚期NSCLC患者，即使手術(shù)切除范圍已足夠大，手術(shù)治療的5年生存率仍小于10%，術(shù)后會(huì)有許多患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。局部晚期NSCLC是一種全身性疾病，系統(tǒng)性治療（Systemictreatment)是改善其預(yù)后的重要方法。晚期肺癌治療成功與否依賴于對(duì)腫瘤局部和遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶的控制。術(shù)前的放療或/和化療，將有可能最大限度地控制腫瘤的生長(zhǎng)、改善預(yù)后。105新輔助治療隨著N分期的提高，NSCLC患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移N因素對(duì)NSCLC根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響106N因素對(duì)NSCLC根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響41新輔助化療

IIIA（N2）期患者，手術(shù)切除率很低，患者的死因多為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。臨床研究提示，化療在消滅微轉(zhuǎn)移灶(Micrometastases)方面起作用要大于局部控制的作用?；煈?yīng)當(dāng)在消滅晚期肺癌轉(zhuǎn)移灶的治療中發(fā)揮作用。手術(shù)改變了瘤床處的血液供應(yīng)，到達(dá)腫瘤的化療藥明顯減少，術(shù)后化療療效也會(huì)因此受到影響。術(shù)前化療的效果可以反映化療對(duì)遠(yuǎn)處維轉(zhuǎn)移灶的控制情況。對(duì)于IIIa/IIIb期NSCLC，術(shù)前化療的作用正逐漸提高。107新輔助化療IIIA（N2）期患者，手術(shù)切除率很低，患者的死新輔助化療上個(gè)世紀(jì)50年代在千葉大學(xué)肺癌研究中心(Chibauniversitylungcancerinstitute)第一次開始單藥的術(shù)前化療。許多術(shù)前化療+手術(shù)治療NSCLC的3年生存率為25-40%，而單獨(dú)手術(shù)時(shí)僅為15-40%。如能使腫瘤降期、根治性手術(shù)成為可能，患者的預(yù)后將會(huì)改善。對(duì)于N2的NSCLC，化療后N降期者，中位生存時(shí)間為30－38M，沒有N降期者，其中位生存時(shí)間只有9－13M。為使腫瘤負(fù)荷盡量將小，新輔助化療的選藥方案，應(yīng)盡量選那些對(duì)腫瘤控制率好的化療藥。108新輔助化療上個(gè)世紀(jì)50年代在千葉大學(xué)肺癌研究中心(Chiba新輔助化療的II期臨床試驗(yàn)

（n=41,N2)109新輔助化療的II期臨床試驗(yàn)

（n=41,N2)44新輔助化療的II期臨床試驗(yàn)

（n=41,N2)110新輔助化療的II期臨床試驗(yàn)

（n=41,N2)45新輔助化療的II期臨床試驗(yàn)

（n=41,N2)111新輔助化療的II期臨床試驗(yàn)

（n=41,N2)46有關(guān)術(shù)前化療效果的II期臨床試驗(yàn)作者患者數(shù)反應(yīng)率(%)完全切除率(%)中位生存期MSKCC[1]13776519Toronto[2]39644618.6CALGB[3]74__3715112有關(guān)術(shù)前化療效果的II期臨床試驗(yàn)作者新輔助化療+手術(shù)與單純手術(shù)在IIIA期NSCLC中療效觀察

作者治療患者數(shù)反應(yīng)率PR（%）切除率（%）中位生存期（M）P值Passetal[1]手術(shù)14___8615.6EP/手術(shù)13508528.70.095Rothetal[2]手術(shù)32___6611CEP/手術(shù)28356164<0.008Roseelletal[3]手術(shù)30___908MIC/手術(shù)30608526<0.001113新輔助化療+手術(shù)與單純手術(shù)在IIIA期NSCLC中療效觀察早期NSCLC的新輔助化療新輔助化療目前主要應(yīng)用于局部晚期（IIIa,IIIb）的NSCLC患者.早期（I，II期）NSCLC，較少應(yīng)用術(shù)前輔助化療。新輔助化療的療效與NSCLC的分期也有關(guān)，分期越早效果越好。許多II期臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)于III期NSCLC患者，新輔助化療的效果好于IV期患者。I、II期患者的新輔助化療也可能要好于III期患者。SLCG(Spanishlungcancergroup)正在進(jìn)行一III期臨床試驗(yàn)，對(duì)比新輔助化療與術(shù)后化療（Paclitaxel/Carboplatin)及單純手術(shù)在I-II期NSCLC中效果的差異。114早期NSCLC的新輔助化療新輔助化療目前主要應(yīng)用于局部晚期（術(shù)前化療個(gè)體化有關(guān)化療效果標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，使新輔助化療方案?jìng)€(gè)體化成為可能。Kandioler-Eckersberger等人[1]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者腫瘤組織中TP53的基因表型與順鉑化療的敏感性相關(guān)；16個(gè)野生型TP53全部表現(xiàn)為順鉑化療后的完全或部分緩解，8個(gè)突變的TP53則表現(xiàn)為化療后的疾病靜止（n=5)或進(jìn)展?；煼桨?jìng)€(gè)體化將成為未來(lái)術(shù)前化療方案選擇的趨勢(shì)。115術(shù)前化療個(gè)體化有關(guān)化療效果標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，使新輔助化療方案?jìng)€(gè)體術(shù)前輔助性放化療如果術(shù)前放化療與術(shù)前化療相比，能有更好的反應(yīng)率，術(shù)前治療應(yīng)當(dāng)更傾向于放化療聯(lián)合應(yīng)用。術(shù)前放療的劑量與療效有關(guān)，對(duì)晚期NSCLC患者，總量69.6Gy的超分割（HFX）放療與總量為60Gy,64.8Gy,74.4Gy,79.2Gy的放療相比，不增加對(duì)正常組織的損傷，患者的預(yù)后追加，其中位生存期為13M，2年生存率29%（P=0.02)[29]。116術(shù)前輔助性放化療如果術(shù)前放化療與術(shù)前化療相比，能有更好的反應(yīng)11752術(shù)前放化療對(duì)腫瘤降期的影響

作者患者數(shù)反應(yīng)率（%）完全切除率降期率（%）中位生存期（IIIA/IIIBM）Albain[1]12659713913/17Choi[2]4274846725/__Eberhart[3]9464534920/18Thomas[4]546963__25/17

118術(shù)前放化療對(duì)腫瘤降期的影響作者患者數(shù)Gemcitabine單藥化療效果作者

患者數(shù)方案RRMSNegoro[1]79Gem800～1000mg/m220%189Gem1000mg/m222%Abratt[2]53Gem1000mg/m220%9.2M31Gem1250mg/m220%9.2MAnderson[3]54Gem800mg/m220%7M28Gem1000mg/m220%7M Gatzemeier[4]161Gem1250mg/m221.8%11.5M119Gemcitabine單藥化療效果作者Docetaxel單藥化療效果作者患者數(shù)方案RRMS1年生存率%

Francis[1]29Doc100mg/m2d138%Fossella[2]41Doc100mg/m2d133%45%Cerny[3]43Doc100mg/m2d123%11M120Docetaxel單藥化療效果作者患者Cpt-11單藥化療效果作者患者數(shù)方案RRMSFukuoka73CPT-11100mg/m2weekly31.9%42W

121Cpt-11單藥化療效果作者患者數(shù)

Gemc+Cisplatin化療效果作者患者數(shù)方案RRCRPRMS1年Crinò[1]48/48Gem1000mg/m2d1,854%2%52%61.5W52%Cis100mg/m2d2Abratt[2]50/53Gem1000mg/m2d1,8,1552%4%48%13M61%Cis100mg/m2d1,5 122Gemc+Cisplatin化療效果作者Gemc+Doce化療的效果

作者患者數(shù)方案RRCRPRSDMS1年Spironidis[1]21Doc45～100mg/m2d1(5)43%

Gem1000mg/m2d1,8,15Georgoulias[2]51/51Gem900m