藥物致間期延長的臨床意義和處理

關(guān)于藥物致間期延長的臨床意義和處理第1頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六2晚近，對(duì)能延長QT間期并能引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Tdp,torsadedepointes）的藥物十分注意。幾種藥物如特非那定、西沙比利和格帕沙星（grepafloxacin）因?yàn)樗鼈兛芍苯釉斐尚碾妶D異常或產(chǎn)生嚴(yán)重心臟毒性而被撤出市場(chǎng)。本文評(píng)述了可能會(huì)引起QT間期延長或尖端扭轉(zhuǎn)型室速的藥物，可能的機(jī)制和處理原則。對(duì)內(nèi)科醫(yī)生和藥劑師可能會(huì)有些幫助。第2頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六3心肌細(xì)胞動(dòng)作電位：以心室肌細(xì)胞為例，整個(gè)動(dòng)作電位可分成5個(gè)相。

O相：鈉通過快速通道快速內(nèi)流。胞內(nèi)電位由靜息狀態(tài)下的-90mv迅速上升到+30mv左右。

1相：快速鈉通道關(guān)閉，立即開始復(fù)極。膜內(nèi)電位由+30mv迅速下降到0mv。主要由Cl-內(nèi)流所致。第3頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六4

2相：此后復(fù)極過程就變得非常緩慢，膜內(nèi)電位下降速度大為減少，基本上停滯在0mv左右，細(xì)胞膜內(nèi)外側(cè)呈等電位狀態(tài)。此相所涉及的離子流較復(fù)雜，一般認(rèn)為是由于K+的緩慢外流和Ca2+的緩慢內(nèi)流所致。

3相：膜內(nèi)電位由0mv左右較快地下降到-90mv，膜靜息電位確定。完成復(fù)極化過程。它是由于K+的快速外流所引起。

4相：是復(fù)極完畢，膜電位恢復(fù)后的時(shí)期。4相時(shí)膜電位穩(wěn)定于靜息電位水平，鈉鉀平衡，因此，4相又稱為靜息相。第4頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六5圖1心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位第5頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六6心電描記器的波形和間期：圖2是心肌細(xì)胞動(dòng)作電位在心電圖上的反映。這些波形包括：

P波（心房除極化）

QRS波群（心室除極化）

T波（心室復(fù)極化）

U波（圖中未顯示，它沿著T波延長，代表浦肯野纖維復(fù)極和心室松弛。)心電圖的間期也很重要。PR間期是心房除極化和脈沖從房室接合點(diǎn)傳播的時(shí)間。

QT間期是心室除極化和隨后復(fù)極化的時(shí)間。（即是從QRS波群到T波終末的時(shí)間間隔）健康心組織的QT間期是400msec左右；經(jīng)心率校正的間期稱QTc，一般為440msec。第6頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六7圖2心電圖的波形和間期第7頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六8

QT間期延長可分為原發(fā)性（先天性）和繼發(fā)性（獲得性）兩種形式。原發(fā)性QT間期延長包括能產(chǎn)生離子通道功能障礙的基因突變及先天性QT間期延長綜合征。原因是鈉離子流入太多或鉀離子流出不充分，致細(xì)胞內(nèi)陽離子過量并使心室復(fù)極延長。這些改變可產(chǎn)生早期后除極化，可能導(dǎo)致室性心律失常。繼發(fā)性（獲得性）QT間期延長可由代謝異常（如急性低鉀血癥）、疾?。ㄈ缧募⊙住⒅刖W(wǎng)膜下出血）和藥物所引起。當(dāng)一種可能引起QT間期延長藥物給藥時(shí)，下列易感因素必須考慮：QT間期延長的易感因素第8頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六9營養(yǎng)改變（神經(jīng)性食欲缺乏、饑餓、酒精中毒）心動(dòng)過緩（<50次/分）腦血管疾?。B內(nèi)和蛛網(wǎng)膜下出血、中風(fēng)、顱內(nèi)創(chuàng)傷）先天性QT間期延長綜合征糖尿病第9頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六10老年電解質(zhì)紊亂（低鉀血癥、低鎂血癥、低鈣血癥）女性心力衰竭（心肌病、心肌肥大或擴(kuò)張）高血壓低血糖低溫甲狀腺功能減退癥心肌缺血或梗死肥胖中毒（砷、有機(jī)磷、神經(jīng)氣體）垂體功能不足第10頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六11其中須特別關(guān)注二個(gè)重要的易感因素：

1、性別：尖端扭轉(zhuǎn)型室速受病人性別的影響特別大。可能是由于性激素對(duì)離子通道的表達(dá)有特殊的調(diào)節(jié)機(jī)制，婦女占所有發(fā)生的TdP的2/3。

2、鉀通道：鉀通道在藥物相關(guān)QT間期改變中有特殊重要性。HERG是一種蛋白質(zhì)基因，是快速鉀離子通道（Ikr)中的最重要成分。阻滯Ikr就可使QT間期延長，包括西沙比利、特非那定引起的QT間期延長，都是同Ikr阻滯有關(guān)。第11頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六12同QT間期延長相關(guān)的藥物1.抗心律失常藥1.1IA型藥物：IA型藥物包括奎尼丁、丙吡胺和普魯卡因胺。主要影響鈉快速進(jìn)入心細(xì)胞的速率。但也影響外部的鉀流，對(duì)放慢傳導(dǎo)速度和延長不應(yīng)期起作用。第12頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六131.1.1奎尼?。罕酒房墒?～6%病人引起暈厥，這可能是QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室速的結(jié)果?？岫≡谥委熝獫舛然蛑委焷喲獫舛榷伎赡艹霈F(xiàn)暈厥并常發(fā)生在治療早期。因此，奎尼丁在醫(yī)院里給藥時(shí)，開始2～4日須嚴(yán)密監(jiān)護(hù)觀察。使所發(fā)生的55～77%病例能被發(fā)現(xiàn)。在治療開始前，鉀鎂水平應(yīng)高于正常值。QTc間期延長是即將發(fā)生TdP的一種指示劑，其他更有用的手段是監(jiān)測(cè)明顯的U波、期外收縮和在期外收縮后的U波擴(kuò)大。奎尼丁致心律失常（28%病人發(fā)生TdP）的危險(xiǎn)因素有預(yù)先存在的QT間期異常，與地高辛或已知能延長QT間期延長的藥物同服、左室功能受損或低鉀血癥等。第13頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六141.1.2丙吡胺和普魯卡因胺：此二藥TdP發(fā)生率可能比奎尼丁低。普魯卡因胺的活性代謝物N-乙酰普魯卡因胺，當(dāng)其血濃度高時(shí)，會(huì)出現(xiàn)TdP。1.2IC型抗心律失常藥：有氟卡尼和普羅帕酮。與IA型一樣，這些藥也減少鈉進(jìn)入心細(xì)胞速率（快通道）。但是，對(duì)鉀通道的作用，它們比IA型少，同IA型藥不一樣，IC型藥大大地減慢了傳導(dǎo)速度，而相對(duì)地使不應(yīng)期不變。根據(jù)研究，氟卡尼可使4.6%病人致心律失常。但它們的主要危險(xiǎn)同復(fù)極化無關(guān)聯(lián)。因此，致QT延長不是它的主要危險(xiǎn)。第14頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六151.3第三類抗心律失常藥：有索他洛爾、胺碘酮、伊布利特（ibutilide）和多非利特（dofetilide)。本類通過鈣依賴性早期后除極化和復(fù)極彌散增加而致TdP。1.3.1索他洛爾：與索他洛爾相關(guān)的TdP在1～4%病人觀察到。危險(xiǎn)隨劑量增加而增加，隨著腎功能受損程度或年齡增大造成藥物積累而增加。TdP危險(xiǎn)因素包括基礎(chǔ)心律失常、心力衰竭或心臟肥厚、QTc基線、血肌酐水平升高和性別。女性TdP出現(xiàn)機(jī)會(huì)是男性的三倍。第15頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六161.3.2胺碘酮：本品致心律失常事件的發(fā)生率為2%?？偟膩碚f，發(fā)生率較低，說明書評(píng)論，認(rèn)為本品通常不發(fā)生致心律失常事件。但胺碘酮仍然有可能引起TdP的危險(xiǎn)。只是比其他Ⅲ類藥相比，發(fā)生率較低而言。1.3.3伊布利特：本品可增加不應(yīng)期并通過放慢內(nèi)部電流和外電流而延長動(dòng)作電位期。在臨床使用中，有本品致QT間期延長的報(bào)道，4.3%病人發(fā)展成TdP。第16頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六171.3.4多非利特：是最新上市的第Ⅲ類抗心律失常藥。在本品治療室上性心律失常病人的臨床應(yīng)用中，其所有劑量的TdP發(fā)生率均為0.8%，而且大多數(shù)病人出現(xiàn)TdP的時(shí)間都是在藥物治療開始的3日內(nèi)發(fā)生。因此，所有使用本品的病人都必須在醫(yī)院監(jiān)護(hù)3日。同時(shí)，為選擇適當(dāng)?shù)膭┝糠桨?，用藥前必須先測(cè)定病人的QTc間期的基線和經(jīng)計(jì)算的肌酐清除率。所有開藥的醫(yī)生必須事先進(jìn)行使用本品的培訓(xùn)。第17頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六181.3.5腺苷（adenosine)：雖然傳統(tǒng)上本品不是一種同QT間期延長相關(guān)的藥物。但是有病例報(bào)道。一名病人發(fā)生了QT間期延長綜合征；2名心功能正常和QT間期正常的病人發(fā)生了尖端扭轉(zhuǎn)型室速。2.抗抑郁藥2.1三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥可影響QT間期，但心臟毒性主要出現(xiàn)在超劑量時(shí)。第18頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六192.2選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)對(duì)QT間期的影響顯著小于抗抑郁藥。2.3抗抑郁藥的常規(guī)劑量給藥，也可觀察到QTc間期延長的報(bào)道。在495名病人進(jìn)行精神藥物治療中，三環(huán)類抗抑郁藥比其他種類抗抑郁藥有QTc間期延長的最高危險(xiǎn)。三環(huán)類抗抑郁藥的心毒性歸因于它們的奎尼丁樣作用。丙咪嗪和阿米替林在常規(guī)劑量達(dá)到的濃度可抑制由HERG中介的電流，抑制程度隨濃度增加而增加。第19頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六202.4氟西汀（fluoxetine）、帕羅西?。╬aroxetine）和舍西林（sertraline）：這是另一類抗抑郁藥，能引起QT間期延長。本類藥與心臟事件的關(guān)聯(lián)比三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁類少得多。氟西汀相關(guān)聯(lián)的心臟毒性病例已有報(bào)道（TdP和QT間期延長）。室性心律失常，非特異性，屬罕見報(bào)道。在說明書中，是萬分之一。在氟西汀治療中，預(yù)見QT間期延長和預(yù)防TdP的證據(jù)不充分。帕羅西汀和舍曲林：也有少數(shù)QT間期延長和TdP的病例報(bào)道。西酞普蘭同QT間期延長的有關(guān)資料是屬于超量使用。第20頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六212.5文拉法辛（venlafaxine）：僅有的文獻(xiàn)報(bào)道表明本品與其他已知能影響QT間期延長藥物同用時(shí)會(huì)出現(xiàn)QT間期延長。產(chǎn)品說明書提示要注意QT間期延長。3.抗組胺藥3.1特非那定和阿司咪唑：可使QT間期延長，特別是在藥物相互作用存在時(shí)。此二藥已從美國市場(chǎng)撤去。這二藥使QT間期延長的機(jī)制是繼發(fā)于鉀通道阻滯，導(dǎo)致復(fù)極延遲。第21頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六223.2其他抗組胺藥：苯海拉明超量可使QT間期顯著但中度的改變。氯馬斯汀（clemastine）也似乎可引起QT間期延長，但那是基于動(dòng)物研究。氯雷他定（loratadine）對(duì)QT間期缺乏顯著影響，甚至在高血漿濃度時(shí)。但一項(xiàng)網(wǎng)上病例對(duì)照分析，認(rèn)為氯雷他定可能與阿司咪唑和特非那定相差無幾。西替利嗪（cetirizine）、非索非那定（fexofenadine）或去甲氯雷他定（desloratidine)似乎不出現(xiàn)QT間期延長。第22頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六234.抗感染藥：作為一種類別，這些藥物近來對(duì)它們心電圖影響正在詳盡地研究。大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、咪唑類抗真菌藥和抗瘧藥能延長QT間期已眾所周知。4.1大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素4.1.1紅霉素通過阻滯Ikr通道而延長QT間期并隨藥物濃度的增加而增強(qiáng)。第23頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六24紅霉素發(fā)揮Ⅲ類抗心律失常藥相似的電生理作用?？诜t霉素可引起QTc間期延長及頻發(fā)早熟的心室收縮并有報(bào)道靜脈注射紅霉素可引起QT間期延長并優(yōu)先發(fā)生TdP。資料證明女性比男性更容易發(fā)生心律失常。危險(xiǎn)因素包括性別、老年，并用可發(fā)生QT間期延長藥物及共存疾病等。使用紅霉素還須考慮紅霉素是CYP4503A4酶的抑制劑，本品與特非那定、阿司咪唑和西沙比利共用，可抑制這些藥物代謝，致血濃度上升，QT間期延長。第24頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六254.1.2克拉霉素：同紅霉素相似，同屬大環(huán)內(nèi)酯類藥物的克拉霉素也能抑制CYP3A4同功酶系統(tǒng)。因此，服本品病人，理論上可能出現(xiàn)同紅霉素相似的藥物相互作用危險(xiǎn)。當(dāng)單藥治療時(shí)，文獻(xiàn)對(duì)克拉霉素引起QT間期延長的不良反應(yīng)支持有限。也許因?yàn)?，本品僅口服給藥，其血清濃度很低，而紅霉素有靜脈劑型。已有病例報(bào)告關(guān)于本品同QT間期延長，TdP和二者之間的關(guān)系。本品使QT間期延長的機(jī)制可能是阻滯了Ikr通道。第25頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六264.2唑類抗真菌藥：本類藥包括酮康唑、伊曲康唑和氟康唑。與本文所討論的大多數(shù)藥相比較，唑類抗真菌藥，在它們抑制代謝，增加其他已知能增加QT間期延長和可能引起TdP方面，而不是直接QT間期延長方面可能更重要。唑類抗真菌藥可抑制CYP3A4同功酶，但氟康唑這方面抑制可能比其他二藥低得多。酮康唑也阻滯HERG并對(duì)鉀電流有固有的作用。第26頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六274.3氟喹諾酮類抗菌藥物：前已提及，左氧氟沙星懷疑可引起QT間期延長。1999年通過FDAMedwatch系統(tǒng)，檢索到15個(gè)左氧氟沙星可引起QT間期延長和TdP病例報(bào)道，但尚未對(duì)因果關(guān)系作出評(píng)價(jià)。本品引起QT間期延長的危險(xiǎn)是低的，但根據(jù)說明書，使用本品的患者應(yīng)沒有低鉀血癥或顯著的心動(dòng)過緩或不同時(shí)予以ⅠA型或Ⅲ型抗心律失常藥。第27頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六28一項(xiàng)研究中，對(duì)7種氟喹諾酮抑制Ikr通道的能力進(jìn)行了比較，抑制能力的強(qiáng)弱，依次為司巴沙星、格帕沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星。一位研究者檢索1996年1月至2001年5月的ADR自愿報(bào)告系統(tǒng)。根據(jù)TdP病例數(shù)/千萬分處方，依次如下：加替沙星27例，左氧氟沙星5.4例，氧氟沙星2.1例，環(huán)丙沙星0.3例和莫西沙星0例。加替沙星說明書中，警告本品給予QT間期延長綜合征患者及未校正的低鉀血癥患者須十分小心。而且本品不應(yīng)給予同時(shí)IA或Ⅲ型抗心律失常藥或已知可延長QT間期藥物患者。第28頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六294.4TMZ-SMZ：TMP-SMZ已使用多年，包括最近治療HIV感染相關(guān)的卡氏肺泡子蟲肺炎，從MEDLINE僅檢索出2例QT間期延長的病例，因此，如果TMP-SMZ同QT間期延長的關(guān)系確實(shí)存在，那危險(xiǎn)也是低的。本復(fù)合劑可能確實(shí)抑制一種罕見類型的Ikr通道，并有報(bào)道1例病人在使用本品后出現(xiàn)了QT間期延長。4.5奎寧：本品是奎尼丁異構(gòu)體，也對(duì)QT間期有影響，盡管這方面作用比奎尼丁小得多。但偶見奎寧致TdP報(bào)告。第29頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六305.抗精神病藥：各種抗精神病藥均可致QT間期延長。已確定清楚關(guān)系的有丁酰苯類（氟哌啶醇、氟哌利多和匹莫齊特）和硫利達(dá)嗪、美索達(dá)嗪和齊拉西酮。5.1匹莫齊特（pimozide）：是一種HERG通道強(qiáng)抑制劑。因?yàn)樗且环N充分確定的CYP3A4同功酶的底物，它在與任何CYP3A4抑制藥同服時(shí)就會(huì)發(fā)生顯著相互作用，使病人處于危險(xiǎn)之中。第30頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六315.2氟哌啶醇（haloperidol）：本品也阻滯HERG通道，但對(duì)其他Ik通道很少有作用。5.3氟哌利多（droperidol）：本品發(fā)揮Ⅲ型抗心律失常藥特性，甚至在低血濃時(shí)就能阻滯Ikr通道。以上三藥都是非常明確的離子通道抑制藥。病人如服這些藥就有發(fā)生復(fù)極化問題的危險(xiǎn)增加。氟哌啶醇和氟哌利多的危險(xiǎn)隨劑量增加而增加。后者在標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)，就可能有危險(xiǎn)。服上藥病人均有QT延長和TdP的病例報(bào)告。用藥前，病人應(yīng)測(cè)ECG基線并測(cè)定鉀和鎂濃度，用高劑量藥物時(shí)更應(yīng)注意。第31頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六325.4匹莫齊特，有QT延長和TdP病例報(bào)告。5.5硫利達(dá)嗪：本品可引起多例ECG改變和室性心律失常。在標(biāo)準(zhǔn)劑量或過量時(shí)均可發(fā)生。比較其他吩噻嗪藥，接受硫利達(dá)嗪病人有QT間期延長的更高危險(xiǎn)。本品有奎尼丁樣作用，可放慢快鈉進(jìn)入和心傳導(dǎo)并延長心室復(fù)極。研究證明，本品可阻斷Ikr，對(duì)QT間期的作用隨劑量增加而增強(qiáng)。第32頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六33本品的任何劑量都存在著危險(xiǎn)，因此只能作二線藥物使用。須特別強(qiáng)調(diào)本品的禁忌證是不可與能抑制CYP2D6同功能藥物（如氟西汀、帕羅西?。┩瑫r(shí)給藥。QT間期延長綜合征病人、QTc基線>450msec病人和/或有心律失常病史患者而且使用者要定期測(cè)ECG和血鉀水平。第33頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六345.6齊拉西酮（ziprasidone）：本品產(chǎn)品說明書中列出許多不能同齊拉西酮合用能延長QT間期的其他藥名稱，不能用于QT間期延長綜合征病人。近期心梗和非代償性心力衰竭病人。用本品病人，應(yīng)進(jìn)行基線鉀、鎂濃度測(cè)定。本品尚無TdP病例報(bào)道。5.7氯丙嗪：本品于1950年開發(fā)，是第一個(gè)廣泛使用的抗精神病藥。雖然有一些本品致QT間期延長和TdP報(bào)道，但這些同硫利達(dá)嗪相關(guān)病例相關(guān)，相形見拙。在產(chǎn)品說明書中，氯丙嗪作為酚噻嗪衍生物，提示有非特異性通?？赡娴腝T波變形。第34頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六356.抗腫瘤藥6.1三氧化二砷：FDA最近批準(zhǔn)，三氧化二砷可治療復(fù)發(fā)性和難治性急性早幼粒細(xì)胞白血病。砷中毒的心毒性包括QRS波群復(fù)雜性增寬，QT間期延長，ST段抑制，T波平坦和多灶性室性心動(dòng)過速。一組研究者報(bào)道19名病人用三氧化二砷治療，發(fā)生QT間期延長，其中3名發(fā)展成TdP。此3名患者在用砷治療前的QTc間期均在正常范圍。危險(xiǎn)因素如電解質(zhì)不平衡已被校正。TdP出現(xiàn)在治療開始后的第12、16和42日。第35頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六36在另一項(xiàng)病歷系列研究中8名病人用三氧化二砷治療，全用前瞻性監(jiān)護(hù)，證明在誘導(dǎo)期出現(xiàn)QT間期延長。4名病人出現(xiàn)非持續(xù)性室性心律失常，均不得不用抗心律失常藥治療。藥廠推薦用一個(gè)12導(dǎo)聯(lián)ECG并在開始治療前測(cè)量電解質(zhì)和血清肌酐值。一旦治療開始，任何QTc>500ms者均須校正到460ms，才可繼續(xù)治療。其他研究者也推薦，所有砷治療病人須受ECG常規(guī)監(jiān)測(cè)。在本系列中，心律失常往往發(fā)生在治療的5～117日之間。此累積毒性在3名TdP病人中發(fā)現(xiàn)，提示本品可能有組織積累。第36頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六377.心血管系統(tǒng)非抗心律失常藥7.1吲達(dá)帕胺（indapamide）：雖然缺少確切資料，但吲達(dá)帕胺可能致QT間期延長。主要原因據(jù)信可能是利尿劑所致的低鉀血癥。有2例本品致TdP報(bào)道，都有低鉀血癥。7.2芐普地爾（bepridil）：血管擴(kuò)張藥芐普地爾是一種鈣通道阻滯劑，為心絞痛治療的二線藥。本品有Ⅰ型抗心律失常作用，可影響快速鈉內(nèi)部電流。第37頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六38文獻(xiàn)中有許多本品致TdP的報(bào)道。在一項(xiàng)比較芐普地爾、尼群地平、地爾硫卓、維拉帕米和米貝地爾（mibefredil，已從美國市場(chǎng)撤出），對(duì)Ik通道作用的研究中，本品對(duì)HERG通道的阻滯作用呈濃度依賴性，其強(qiáng)度比維拉帕米和米貝地爾都強(qiáng)，而尼群地平和地爾硫卓對(duì)HERG可能無甚作用。使用芐普地爾有下列禁忌證：有心律失常病史者、低血壓者、非代償性心功能不足者、QT間期延長綜合征者，使用已知能延長QT間期藥物者。第38頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六397.3普羅布考（probucol）：因致QT間期延長已撤出市場(chǎng)。7.4米貝地爾（mibefredil）：因致QT間期延長和有害的藥物相互作用已撤出市場(chǎng)。第39頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六408.胃腸系統(tǒng)藥8.1西沙比利：本品開始上市時(shí)，認(rèn)為是一種相當(dāng)安全的藥物。但隨后，本品對(duì)ECG的影響已眾所周知，特別是本品的藥和相互作用受人注目。所有關(guān)于本品導(dǎo)致心律失常的報(bào)道均發(fā)生在本品與已知能增加西沙比利血濃度的藥物合用中；比正常較高的劑量以及與已知能延長QT間期藥物的合用中。到1999年終，發(fā)表了341個(gè)與西沙比利相關(guān)的心律失常報(bào)道，其中80例死亡。第40頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六41西沙比利主要是CYP3A4代謝，該酶是能代謝大多數(shù)藥物的CYP同功酶系統(tǒng)。西沙比利作為此酶的底物，當(dāng)該酶受到抑制，西沙比利代謝就受到抑制，活性母體血濃度升高，就會(huì)引起心臟毒性。其機(jī)制可能通過阻滯Ik通道。有名的CYP3A4抑制劑包括克拉霉素、地爾硫卓、紅霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑和蛋白酶抑制劑等。第41頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六428.2奧曲肽（octreotide）：本品可能引起QT間期延長。在產(chǎn)品說明書上，提到1名肢端肥大病人在使用本品時(shí)，發(fā)生了QT間期延長。但必須注意到，肢端肥大病人發(fā)生ECG變化是常見的。8.3多拉司瓊（dolasetron）：本品可能有QT間期延長的作用，但證據(jù)微弱。8.4舒馬普坦（sumatriptan）：本品為5-羥色胺受體激動(dòng)藥，可治療偏頭痛。本品已在美國市場(chǎng)上銷售多年，多數(shù)資料認(rèn)為本品可能致QT間期延長并有1例致死心律失常的報(bào)道。第42頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六438.5那拉曲坦（naratriptan）和佐米曲坦（zolmitriptan）：此二藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與舒馬普坦相似，在產(chǎn)品說明書中有QT間期延長的評(píng)論。8.6利扎曲坦（rizatriptan）：同非特異性心律失常相關(guān)。9.其他類藥物（Miscellaneousagents）9.1左醋美沙朵（levomethadyl）：本品可阻滯HERG通道。9.2替扎尼定（tizanidine）：本品為肌肉松弛藥，可延長QT間期。已在說明書中提及。9.3腎上腺素：本品通過β-腎上腺素能受體中介可致低鉀血癥，而使QT間期延長。但文獻(xiàn)報(bào)道有矛盾之處。第43頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六449.4他克莫司（Tacrolimus）：有2例本品相關(guān)QT間期延長并隨后TdP報(bào)道。相關(guān)因素包括TMP-SMZ并用、低鉀血癥，更普洛韋并用和QT間期延長綜合征的家族史。他克莫司在化學(xué)結(jié)構(gòu)上是與紅霉素相關(guān)的大環(huán)內(nèi)酯，因此同QTc間期延長和TdP有強(qiáng)關(guān)聯(lián)。此外，有證據(jù)支持本品可通過對(duì)鉀通道的作用而延長動(dòng)作電位。9.5美沙特羅（salmeterol）：在說明書中提及本品可延長QTc間期，但缺乏足夠證據(jù)。第44頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六45文獻(xiàn)上有許多關(guān)于QT間期延長和TdP藥物相互作用的報(bào)道。簡(jiǎn)短地說，在這一方面，相互作用主要是藥動(dòng)學(xué)的并是涉及到相Ⅰ的反應(yīng)。

CYP同功酶負(fù)責(zé)相Ⅰ氧化代謝反應(yīng)，把母體轉(zhuǎn)化為更水溶性代謝產(chǎn)物。每一同功酶都負(fù)責(zé)一個(gè)廣泛范圍的氧化代謝物的改變（如羧基化、去甲基化、羥基化、硫化物形成）一種個(gè)藥，可以是CYP酶的一種底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。藥物相互作用第45頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六46特非那定和西沙比利已從美國市場(chǎng)撤出，是產(chǎn)生危險(xiǎn)心律失常重要藥物相互作用的好例子。特非那定1985年FDA批準(zhǔn)，當(dāng)時(shí)對(duì)它的臨床應(yīng)用沒有暗示有心臟毒性。FDA收到本品致TdP報(bào)告，它發(fā)生在沒有心律失常明顯危險(xiǎn)因素的病人。其機(jī)制是CYP3A4系統(tǒng)藥物相互作用，使母體藥代謝減少，反過來造成心律失常。第46頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六47西沙比利在FDA批準(zhǔn)時(shí)認(rèn)為是相當(dāng)安全藥物，沒有考慮到心臟毒性。雖然早期報(bào)告提供在成人發(fā)生本品相關(guān)的心律失常。在所有報(bào)告中，病人均接受能增加西沙比利水平的藥物，或比正常劑量高，或與已知能延長QT間期的藥物合用。第47頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六48當(dāng)PDA注意到這些病歷和處方信息反饋，西沙比利合用已知能與相互作用藥物或已知能延長QT間期藥物或病人的功能受損（如心力衰竭、已知心律失?；蚰I衰）。至1999年底，西沙比利已有相關(guān)心律失常341例，其中80例死亡。第48頁，共54頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)14分，星期六49大多數(shù)能致TdP藥物主要經(jīng)過CYP3A4和CYP2D6代謝。作為同功酶底物，它們能被抑制產(chǎn)生活性母體較高的濃度?？赡芡ㄟ^Ik通道阻滯而致心臟毒性。某些藥物可通過多于一種系統(tǒng)（如丙咪嗪）代謝另一些藥可能抑制多種同功酶（如胺碘酮），而且某些藥物可