質(zhì)子泵抑制劑在酸相關(guān)性疾病中的應(yīng)用新技巧

質(zhì)子泵抑制劑在酸相關(guān)性疾病中的應(yīng)用新技巧胃酸對(duì)消化有重要作用。胃酸由壁細(xì)胞分泌，其分泌過(guò)程涉及神經(jīng)元、激素和內(nèi)分泌途徑。壁細(xì)胞分泌小管膜上的H＋-K＋-ATP酶(質(zhì)子泵)參與胃酸的分泌，并由壁細(xì)胞負(fù)責(zé)將濃縮的氫氯酸分泌至胃腔中。酸相關(guān)性疾病(acid-relateddisorders，ARD)是指一類(lèi)與酸攻擊作用密切相關(guān)的上消化道疾病，包括GERD、消化性潰瘍、消化不良，以及應(yīng)激相關(guān)急性胃黏膜病變等。ARD的治療離不開(kāi)抗酸分泌。常用的抗酸分泌藥物有H2受體拮抗劑和PPI兩大類(lèi)，但H2受體拮抗劑療效不甚理想。PPI作用于壁細(xì)胞胃酸分泌終末步驟中的關(guān)鍵酶H＋-K＋-ATP酶，使其失活。該類(lèi)藥物抑制胃酸的作用強(qiáng)而持久，同時(shí)可以使胃蛋白酶的分泌減少。PPI作用于胃酸分泌的最后一個(gè)環(huán)節(jié)，因此，無(wú)論是否存在其他刺激胃酸分泌的因素，PPI均可有效抑制胃酸的分泌。PPI可分為不可逆型PPI和可逆型PPI。PPI的研發(fā)及其臨床應(yīng)用在胃腸病學(xué)領(lǐng)域中具有里程碑式意義，現(xiàn)就PPI與ARD作一闡述。一、PPI概述自1986年第1種PPI奧美拉唑問(wèn)世以來(lái)，已相繼上市了蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑等第2代、第3代PPI，這些PPI被廣泛用于治療各種ARD。不可逆型PPI與H＋-K＋-ATP酶中的半胱氨酸殘基上巰基形成共價(jià)二硫鍵，不可逆地使H＋-K＋-ATP酶失活，從而抑制胃酸分泌。不可逆型PPI只能與處于活化狀態(tài)的H＋-K＋-ATP酶結(jié)合，并主要由肝臟內(nèi)細(xì)胞色素P的同工酶CYP2C19和CYP3A4代謝。常用的不可逆型PPI包括奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑和艾普拉唑?？赡嫘蚉PI又被稱(chēng)為鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(potassium-competitiveacidblocker，P-CAB)?？赡嫘蚉PI不需要激活轉(zhuǎn)化就可與質(zhì)子泵的K＋區(qū)域進(jìn)行離子化的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合?？赡嫘蚉PI具有吸收快、與進(jìn)食時(shí)間無(wú)關(guān)、快速持久地抑制胃酸分泌的優(yōu)點(diǎn)，彌補(bǔ)了不可逆型PPI的不足。目前已上市的可逆型PPI包括沃諾拉贊(vonoprazan)和瑞伐拉贊。二、GERDGERD是常見(jiàn)的ARD之一，臨床表現(xiàn)多種多樣，癥狀長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量，且給患者和社會(huì)均帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。PPI自20世紀(jì)90年代以來(lái)已經(jīng)徹底改變了GERD的保守治療，PPI治療已成為該病的首選治療方法。為獲得最佳療效，推薦在餐前30～60min服用PPI。一般首先予以標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI，每日1次，持續(xù)治療8周。2014年中國(guó)GERD專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)指出，PPI是GERD治療的首選藥物，單劑量PPI治療無(wú)效可改用雙倍劑量，一種PPI無(wú)效可嘗試換用另一種PPI。在使用雙倍劑量PPI時(shí)，應(yīng)分2次分別在早餐前和晚餐前服用。對(duì)于合并食管裂孔疝的GERD患者，以及重度食管炎(LA-C和LA-D級(jí))患者，PPI劑量通常需加倍。非糜爛性胃食管反流病(nonerosiverefluxdisease，NERD)在臨床上亦不少見(jiàn)。現(xiàn)有觀點(diǎn)提出，NERD患者可分為3種亞型：①食管存在酸過(guò)度的"真正的"NERD；②食管對(duì)酸或非酸反流物高敏感，其食管酸暴露正常但癥狀與反流相關(guān)；③一部分被診斷為NERD的患者其實(shí)是功能性燒心。"真正的"NERD和食管對(duì)酸高敏感的NERD患者可從PPI治療中獲益。此外，PPI試驗(yàn)在臨床上常被用于有典型GERD癥狀但無(wú)報(bào)警癥狀的患者。PPI試驗(yàn)安全、簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)，較其他診斷方法更節(jié)省成本，并得到社會(huì)指南的認(rèn)可。對(duì)基層醫(yī)院來(lái)說(shuō)，可通過(guò)這種方法進(jìn)行快速診斷。缺點(diǎn)是異常酸反流并非GERD的唯一機(jī)制，部分患者胃灼熱、反流可能與自主神經(jīng)高敏感性相關(guān)，用藥期間患者可能出現(xiàn)延遲反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)，影響診斷的準(zhǔn)確性。最新的GERD里昂共識(shí)指出，與內(nèi)鏡和pH值監(jiān)測(cè)聯(lián)合檢查相比，經(jīng)驗(yàn)性PPI試驗(yàn)的靈敏度為71%，特異度僅為44%。PPI試驗(yàn)在一定程度上會(huì)導(dǎo)致GERD過(guò)度診斷和PPI過(guò)度使用。絕大多數(shù)的反流性食管炎在予以PPI治療后可達(dá)到治愈，其癥狀常得到改善。然而，近年研究發(fā)現(xiàn)，有些正在接受PPI治療的患者，仍然存在由于胃內(nèi)容物反流引起的癥狀，即使將PPI劑量加倍仍有小部分患者療效欠佳。此外，對(duì)那些沒(méi)有胃灼熱和反流癥狀的食管外表現(xiàn)的患者仍缺乏有效的治療手段。沃諾拉贊是第1個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的P-CAB。P-CAB克服了傳統(tǒng)PPI療法的許多弱點(diǎn)(即半衰期短，在酸性環(huán)境中易被破壞，需要酸保護(hù)，僅抑制活化的質(zhì)子泵，在達(dá)到完全效果之前需要3至5個(gè)周期的給藥，以及與CYP2C19多態(tài)性相關(guān)的臨床變異性)。目前較為公認(rèn)的是酸抑制的程度與反流性食管炎的預(yù)后密切相關(guān)，而P-CAB抑酸分泌效果更強(qiáng)。但P-CAB在GERD治療中的作用仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。沃諾拉贊已被日本批準(zhǔn)用于治療胃和十二指腸潰瘍，治療反流性食管炎和預(yù)防復(fù)發(fā)，預(yù)防小劑量阿司匹林或NSAID誘導(dǎo)的胃黏膜損傷，以及用于一線(xiàn)和二線(xiàn)H.pylori根除治療。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于較嚴(yán)重的食管炎(LA-C和LA-D級(jí))患者，沃諾拉贊治療8周后食管炎的治愈率明顯高于蘭索拉唑(98.7%比87.5%)。此外，沃諾拉贊的安全性與不可逆型PPI非常相似，目前開(kāi)展的試驗(yàn)中，沒(méi)有報(bào)告任何主要的不良反應(yīng)。但其長(zhǎng)期應(yīng)用的情況尚不清楚，尤其是目前發(fā)現(xiàn)沃諾拉贊治療后促胃液素水平更高。三、消化性潰瘍消化性潰瘍也是ARD之一，是全球性多發(fā)病。盡管消化性潰瘍的發(fā)病機(jī)制有多種因素參與，但胃酸對(duì)胃、十二指腸黏膜的消化和損傷是形成潰瘍的主要因素。H.pylori在消化性潰瘍發(fā)病機(jī)制中的作用近年來(lái)備受重視，H.pylori是消化性潰瘍的主要病因之一，但潰瘍最終發(fā)生是由于胃酸和(或)胃蛋白酶自身消化的結(jié)果。根除H.pylori和抑制胃酸分泌是治療的主要策略。PPI是目前治療消化性潰瘍最常用的一類(lèi)藥物，通過(guò)高效快速抑制胃酸分泌和清除H.pylori達(dá)到快速治愈潰瘍的目的。盡管根除H.pylori方案較多，但PPI仍是抗H.pylori治療的主要手段，選擇作用穩(wěn)定、療效高、受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小的PPI，可提高根除率。我國(guó)最新的H.pylori感染處理共識(shí)指出，PPI在根除H.pylori治療中的主要作用是抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值，從而增強(qiáng)抗生素的作用，包括降低最小抑菌濃度，增加抗生素化學(xué)穩(wěn)定性和提高胃液內(nèi)抗生素濃度。NSAID是臨床上應(yīng)用最廣泛的一類(lèi)藥物，在控制各種炎癥引起的疼痛方面非常有效，但其也是消化性潰瘍的主要病因之一。目前國(guó)際指南建議對(duì)于需要服用NSAID藥物的患者，可使用持續(xù)的PPI聯(lián)合治療，以避免胃潰瘍形成和消化道出血的發(fā)生。此外，消化性潰瘍是上消化道出血最常見(jiàn)的病因。血小板聚集和血漿凝血功能所誘導(dǎo)的止血作用需在pH值>6.0時(shí)才能有效發(fā)揮；相反，新形成的凝血塊在pH值<4.0的胃液中會(huì)被迅速消化。因此，抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值具有止血作用。急性出血期應(yīng)予以PPI靜脈途徑給藥。內(nèi)鏡檢查前應(yīng)用PPI雖然并不能降低再出血率、手術(shù)率和病死率，但可有效減少干預(yù)措施、降低成本、提高安全性，尤其是對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)征象者。我國(guó)2010年非靜脈曲張性上消化道出血處理共識(shí)意見(jiàn)指出，有活動(dòng)性出血或血管頭并行內(nèi)鏡止血的患者，大劑量PPI(80mg靜脈推注后以8mg/h持續(xù)靜脈滴注)能降低再出血率、手術(shù)率和病死率，而小劑量PPI(靜脈或口服)僅能降低再出血率，無(wú)證據(jù)提示可降低病死率。四、其他ARD應(yīng)激相關(guān)急性胃黏膜病變(acutegastricmucosallesion,AGML)是指在嚴(yán)重創(chuàng)傷、大型手術(shù)、嚴(yán)重疾病、嚴(yán)重心理障礙等應(yīng)激狀態(tài)下，胃黏膜發(fā)生程度不一的以糜爛、淺表潰瘍和出血為標(biāo)志的病理變化。AGML的發(fā)生有多種因素參與，但其中胃酸存在是AGML發(fā)生的直接原因和必要條件。抑酸劑為治療AGML患者的基礎(chǔ)，可迅速控制并減少胃酸的分泌，明顯降低胃酸對(duì)胃黏膜的進(jìn)一步損害作用，還可通過(guò)提高胃內(nèi)pH值保護(hù)局部損傷黏膜。對(duì)危重癥患者推薦經(jīng)驗(yàn)性使用PPI針劑。此外，對(duì)于老年和聯(lián)合用藥較多的患者，建議選擇藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)小的PPI。左林格-埃利森綜合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)是一種由胰腺或十二指腸的促胃液素瘤引起的、以明顯的高促胃液素血癥、高酸分泌和消化性潰瘍?yōu)樘卣鞯木C合征。PPI是治療該綜合征的首選藥物，但與其他ARD相比，需要相對(duì)高的劑量(標(biāo)準(zhǔn)劑量的3～4倍)。研究發(fā)現(xiàn)，在成功切除促胃液素瘤的患者中，至少一半患者仍保持高分泌狀態(tài)。術(shù)后控制胃酸分泌量有助于避免潰瘍復(fù)發(fā)和并發(fā)癥，所以很多患者術(shù)后還需要繼續(xù)應(yīng)用PPI。五、PPI使用的相關(guān)問(wèn)題近年來(lái)，無(wú)論在西方國(guó)家還是東方國(guó)家，PPI的使用量均呈持續(xù)上升趨勢(shì)。PPI使用不合理和長(zhǎng)期應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題亦越來(lái)越受到重視。研究發(fā)現(xiàn)，錯(cuò)誤處方PPI的最常見(jiàn)原因是用于預(yù)防低風(fēng)險(xiǎn)患者的應(yīng)激性潰瘍和預(yù)防性使用于僅服用類(lèi)固醇或無(wú)任何危險(xiǎn)因素的抗凝血藥的患者。其他原因還包括功能性消化不良的過(guò)度治療、誤診為ARD、65歲以下使用NSAID和選擇性環(huán)氧合酶2抑制劑而又無(wú)危險(xiǎn)因素的患者、住院期間不合理應(yīng)用等。PPI雖然安全性比較高，但仍存在出現(xiàn)一些不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，如低鎂、骨質(zhì)疏松。此外，長(zhǎng)期使用PPI可能導(dǎo)致腺息肉、類(lèi)癌腫瘤的發(fā)展，增加社區(qū)獲得性肺