Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病的治療

Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病的治療雷平?jīng)_ 主任醫(yī)師教授河南省人民醫(yī)院 血液內(nèi)伴Ph染色體，即t(9,22)(q34;q11)的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）為極高危組，常伴有附加染色體異常，免疫分型診斷以CD10＋的前B細(xì)胞型為主，部分協(xié)同表達(dá)髓系抗原，CD34+患者占一半以上。Ph+ALL發(fā)生率隨年齡增加顯著高，在≤15歲、15～40歲、40～60歲以及≥60歲各年齡階段發(fā)生率為2%～5%、18%、46%和35%。具有發(fā)病年齡偏高（大于10歲）和初診時白細(xì)胞計數(shù)高，幼稚細(xì)胞數(shù)高，血小板計數(shù)較低，F(xiàn)AB-L2型，肝脾大和常有CNS-L等臨床特征。雖然標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解化療方案也可以取得完全緩解（CR），但由于疾病的早期耐藥，獲得的緩解期，生存期短。中位生存時間為8～16個月，無病生存率（DFS）不超過10%。CR1期行allo-HSCT，Ph+ALL中30%～65%的病人可以獲得長期生存，但據(jù)IBMTR統(tǒng)計的數(shù)據(jù)仍有34%的復(fù)發(fā)率，而在CR2/CR3期或者作為挽救治療進(jìn)行allo-HSCT，2年的DFS分別為17%和5%。甲磺酸伊馬替尼（Gleevec，格列衛(wèi)）選擇性結(jié)合bcr/abl的酪氨酸激酶區(qū)，降解其活性導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，在慢性粒細(xì)胞病白血病的治療中取得了極大的成功。也有越來越多的證據(jù)表明，伊馬替尼在作為Ph+ALL標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分能夠提高完全緩解率和緩解質(zhì)量，延長患者生存時間。伊馬替尼聯(lián)合化療一線化療方案治療初診Ph+ALLThomas等首先報告了伊馬替尼聯(lián)合HyperCVAD治療Ph+ALL。方案最初使用伊馬替尼400mg/d聯(lián)合HyperCVAD8個周期，再以伊馬替尼與VP方案維持12個月，在第6、13個月以伊馬替尼和HyperCVAD強(qiáng)化鞏固1次，有可能的話在CR1期進(jìn)行allo-HSCT。在入組20例患者后，伊馬替尼劑量增加到600mg/d，在第1周期與化療同步使用14天，第2周期起每日均服用，維持時間延長至24個月，說明研究者把伊馬替尼在Ph+ALL治療中的地位在升高。43例在疾病活動期（37例初治，6例化療1療程耐藥），15例行allo-HSCT，39例獲CR（91%），33例可評估分子生物學(xué)緩解情況患者中，未接受allo-HSCT者完全分子緩解率58%，中位隨訪3年（1-60月），7例復(fù)發(fā)，3年緩解率和無病生存率優(yōu)于單純使用HyperCVAD治療（分別為83%νs24%，55%νs14%，p＜0.001），值得注意的是此組患者中做與不做allo-HSCT者的3年生存率相似（60%νs56%，p=0.8）。日本成人白血病研究組（JALSG）進(jìn)行了伊馬替尼聯(lián)合高劑量甲氨蝶呤+阿糖胞苷治療Ph+ALL的前瞻性研究，共入組80例新診斷Ph+ALL，伊馬替尼600mg/d，于誘導(dǎo)化療的第8-63天給予；鞏固階段伊馬替尼600mg/d與高劑量甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替使用。77例獲完全緩解（96.2%），71.3%BCR/ABL融合基因的PCR檢測陰性。歐洲成人ALL研究組（GRAAPH）2003研究中，45例新診斷的Ph+ALL以伊馬替尼為起始治療，對激素或化療敏感的預(yù)后良好組聯(lián)合使用HAM方案鞏固（米托蒽醌+中劑量阿糖胞苷），對激素或化療耐藥的預(yù)后不良組則在誘導(dǎo)早期加入地塞米松和長春新堿，伊馬替尼持續(xù)用至allo-HSCT，22例患者在CR1進(jìn)行了allo-HSCT，CR率為96%，而BCR/ABL融合基因?qū)崟rPCR定量陰性者為29%，隨訪18個月，估計累及復(fù)發(fā)率、DFS和總生存率分別為：30%、51%和65%，均較未使用伊馬替尼的LALA-94好。德國的多中心ALL研究(GMALL)比較了伊馬替尼與化療同時應(yīng)用與交替應(yīng)用的療效區(qū)別，共有92例新診斷的Ph+ALL入組?；熗绞褂靡榴R替尼組CR率和BCR/ABL的PCR陰性率分別為95%和52%，而交替組則為19%。這說明伊馬替尼與化療同時使用能提高抗白血病作用。意大利惡性血液病研究組（GIMEMA）的LAL0201/A研究[6]單獨(dú)使用伊馬替尼800mg/d，作為已獲得CR患者鞏固治療，中位隨訪24個月，入組的36例患者中16例仍處于CR1，其中12例未行allo-HSCT，說明伊馬替尼作為Ph+ALL的鞏固治療亦有很好療效。伊馬替尼治療難治/復(fù)發(fā)性成人Ph+ALL難治/復(fù)發(fā)性成人Ph+ALL治療難度大，始終沒有好的辦法。目前臨床研究顯示，伊馬替尼對難治/復(fù)發(fā)性成人Ph+ALL有效率較高且耐受性良好。Ottmann等使用伊馬替尼單藥治療難治/復(fù)發(fā)性成人Ph+ALL，29%獲得完全血液學(xué)或骨髓緩解，中位持續(xù)緩解時間和總生存時間分別為2.2個月和4.9個月。Wassmann等使用伊馬替尼600mg/d治療46例難治/復(fù)發(fā)性成人Ph+ALL，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，然后進(jìn)行allo-HSCT。73%患者在4周內(nèi)獲得完全血液學(xué)緩解，9%為PR，18%耐藥。22例患者接受了allo-HSCT，10例處于完全血液學(xué)緩解或骨髓緩解，12例仍為復(fù)發(fā)/難治狀態(tài)，中位隨訪5.2月，32%的患者復(fù)發(fā)，另32%在中位隨訪9.4個月時仍持續(xù)緩解。CR狀態(tài)下行allo-HSCT者1年DFS51%，而難治/復(fù)發(fā)狀態(tài)移植者在7個月的DFS僅為8%。伊馬替尼在allo-HSCT中的應(yīng)用對于Ph+ALL，目前allo-HSCT仍是惟一可以治愈的方法。移植前的緩解與否及緩解質(zhì)量極大地影響著allo-HSCT治療Ph+ALL的效果，決定著患者的移植相關(guān)死亡和移植后的DFS。伊馬替尼在Ph+ALL患者中的應(yīng)用使得更多的患者獲得緩解和進(jìn)一步allo-HSCT的機(jī)會。Lee等報告29例Ph+ALL在接受伊馬替尼聯(lián)合化療后進(jìn)行allo-HSCT植前的復(fù)發(fā)率顯著低于歷史對照組（3.5%νs42.3%,p=0.002），使得更多29，86.2%）有機(jī)會在在持續(xù)CR期間接受allo-HSCT，移植后中位隨訪253年的復(fù)發(fā)率、非復(fù)發(fā)死亡率、DFS和總生存率分別為：3.8%、18.7%、78.1%和78.1%，而歷史對照組的3年DFS和總生存率分別為：38.7%、38.7%，差異顯著。本研究說明，伊馬替尼治療后序貫使用allo-HSCT可以延長患者DFS，而且不會加重毒性。allo-HSCT后使用伊馬替尼治療微量殘留病（MRD）可以顯著減少復(fù)發(fā)。Wassmann等報告了伊馬替尼治療MRD的Ⅱ期多中心前瞻性臨床試驗，在allo-HSCT后Ph+ALL患者任何一次MRD陽性時使用伊馬替尼治療。29例Ph+ALL患者入組，伊馬替尼起始劑量400mg/d，中位治療1.4個月后，52%的患者獲得BCR/ABL定量PCR和巢式PCR均轉(zhuǎn)陰，這些患者基本持續(xù)緩解，而伊馬替尼治療6～8周后MRD不能轉(zhuǎn)陰者則基本復(fù)發(fā)。研究還發(fā)現(xiàn)，供體淋巴細(xì)胞輸注亦不能預(yù)防復(fù)發(fā)。Lee等隨后研究52例新診斷的Ph+ALL伊馬替尼治療后序貫進(jìn)行allo-HSCT前MRD對移植結(jié)果的影響。4周伊馬替尼治療后，11例獲得分子生物學(xué)緩解（21.2%），BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平下降3個對數(shù)級有36例（69.2%），48例患者在CR1進(jìn)行了allo-HSCT，4年的無病生存率和DFS為：21.2%和69.8%。伊馬替尼治療4周后BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平下降達(dá)3個對數(shù)級以上是復(fù)發(fā)率(12.1%vs45.1%,P=0.011)和DFS(82.1%vs41.7%,P=0.009)最有力的預(yù)后因素。伊馬替尼治療老年性Ph+ALL在成人ALL患者中，隨著年齡增大Ph+ALL比例增高，而老年患者對化療的耐受性差、耐藥率高，導(dǎo)致化療相關(guān)死亡率高、CR率低、緩解持續(xù)時間短，因此老年P(guān)h+ALL預(yù)后很差。伊馬替尼在老年患者中有效率高，且安全性佳。在GIMEMA研究中30例老年P(guān)h+ALL（中位年齡69歲，61-83歲）接受伊馬替尼800mg/d聯(lián)合強(qiáng)的松治療[12]，可評估的29例患者全部獲得完全血液學(xué)緩解，p190+和p210+的BCR/ABL轉(zhuǎn)錄水平對數(shù)值下降的中位數(shù)達(dá)2.9和2.0，而且患者誘導(dǎo)期間無明顯的不良反應(yīng)，絕大多數(shù)患者無須住院，中位生存期達(dá)20個月。Ottmann等前瞻性多中心隨機(jī)評估了伊馬替尼單藥治療老年P(guān)h+ALL的效果，共55例入組（中位年齡68歲），伊馬替尼400mg/d服用4周與化療對照，伊馬替尼組CR率為96.3%，顯著高于化療組的50%（p=0.0001）；化療組9例耐藥，2而伊馬替尼組無1例失敗;化療組的嚴(yán)重不良事件亦高于伊馬替尼組（90%νs39%,p=0.005）；但是估計兩組間總生存率無差異。對于老年P(guān)h+ALL，伊馬替尼可以獲得更高的CR率和更少的不良反應(yīng)，但是對于生存率的改善還待探索。伊馬替尼治療Ph+ALL的不足目前還沒有關(guān)于伊馬替尼治療Ph+ALL的前瞻性隨機(jī)對照的臨床結(jié)果出來，多是非隨機(jī)治療或采用歷史對照，而且伊馬替尼給予時機(jī)目前尚未明確，我們只是知道在誘導(dǎo)階段給予伊馬替尼很重要，在化療之前就該應(yīng)用，在allo-HSCT后伊馬替尼維持多久亦不清楚。另外，雖然在誘導(dǎo)和鞏固階段聯(lián)合使用伊馬替尼治療Ph+ALL得到了很好的效果，但是在治療過程中仍很容易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NS-L），而且伊馬替尼在腦脊液中的濃度只有血清濃度的1%～2%，不能達(dá)到有效的血藥濃度，因此在采用任何以伊馬替尼為基礎(chǔ)的治療時，必須仍將預(yù)防CNS-L作為治療的一個重要部分。另一個遺憾是，雖然伊馬替尼的治療獲得了高CR率，但未能最終轉(zhuǎn)化為高生存率，即現(xiàn)有的方案還是不能提高患者生存率。P