學(xué)習(xí)情境一阿司匹林鋁的合成課件

學(xué)習(xí)情境一阿司匹林鋁的合成阿司匹林為解鎮(zhèn)痛藥，用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、發(fā)燒、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及風(fēng)濕病等。近年來(lái)，又證明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治療范圍又進(jìn)一步擴(kuò)大到預(yù)防血栓形成，治療心血管疾患。阿司匹林化學(xué)名為2-乙酰氧基苯甲酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式為阿司匹林鋁既是其中之一，它的療效和阿司匹林相近，但對(duì)胃粘膜刺激性較小。阿司匹林鋁化學(xué)名為羥基雙（乙酰水楊酸）鋁，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：阿司匹林鋁為白色或類白色粉末，幾乎不溶于水和有機(jī)溶劑，溶于氫氧化堿或碳酸堿水溶液中，同時(shí)分解。子任務(wù)一阿司匹林的合成合成路線（二）精制將所得粗品置于附有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，加入30mL乙醇，于水浴上加熱至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脫色10min，趁熱抽濾。將濾液慢慢傾入75mL熱水中，自然冷卻至室溫，析出白色結(jié)晶。待結(jié)晶析出完全后，抽濾，用少量稀乙醇洗滌，壓干，置紅外燈下干燥（干燥時(shí)溫度不超過(guò)60℃為宜），測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。將粗產(chǎn)品轉(zhuǎn)至250ml圓底燒瓶中，裝好回流裝置，向燒瓶?jī)?nèi)加入100ml乙酸乙酯和2粒沸石，加熱回流，進(jìn)行熱溶解（思考題5）。然后趁熱過(guò)濾，冷卻至室溫，抽濾，用少許乙酸乙酯洗滌，干燥，得無(wú)色晶體狀乙酰水楊酸，稱重，計(jì)算產(chǎn)率。測(cè)熔點(diǎn)。一、?；磻?yīng)的概念酰化反應(yīng)（acylationreaction）是指有機(jī)化合物分子中與碳、氧、氮、硫等原子相連的氫被酰基取代的反應(yīng)。

式中的RCOZ為酰化劑：Z代表X，OCOR，OH，OR‘，NHR等。SH為被?；镔|(zhì)：S=，，Ar等二、?；磻?yīng)的類型

（一）根據(jù)接受?；脑硬煌；磻?yīng)可分氧?；；减；?/p>

（二）根據(jù)?；囊敕绞讲煌?，?；磻?yīng)可分為直接酰化法間接?；；磻?yīng)中，氧、氮原子上引入?；姆磻?yīng)多數(shù)屬于直接親電?；磻?yīng)，而在碳原子上引入酰基，有的為親電?；?，有的屬于親核?；?。直接酰化法

（1）直接親電?；?/p>

直接酰化法

（2）直接親核?；苯吁；?/p>

（3）直接自由基?；?/p>

間接?；?/p>

（2）間接親核?；?/p>

反應(yīng)難易取決于醇的親核能力及?；噭┑幕钚?。

三、氧原子上的?；磻?yīng)一般情況下：伯醇>仲醇>叔醇

對(duì)于醇的酰化常用的酰化劑有羧酸、羧酸酯、酸酐、酰鹵、酰胺、烯酮等.

三、氧原子上的酰化反應(yīng)

（二）影響因素1.反應(yīng)溫度與催化劑為了加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時(shí)間，多采用加熱回流的方法以提高反應(yīng)溫度，并常加入催化劑使反應(yīng)盡快達(dá)到平衡。降血脂藥物氯貝丁酯(安妥明，clofibrate,1)合成：

三、氧原子上的?；磻?yīng)

（二）影響因素3.反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)

羧酸的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)速度的影響除了電子效應(yīng)影響著羰基碳的親電能力外，主要是立體效應(yīng)對(duì)反應(yīng)速度起著主導(dǎo)作用。立體位阻越大，反應(yīng)越困難。一般情況下伯醇易于反應(yīng)，仲醇次之，叔醇則由于立體位阻而使反應(yīng)更加困難。

三、氧原子上的?；磻?yīng)

（三）應(yīng)用實(shí)例例1鹽酸普魯卡因(ProcaineHydrochloride,)的合成

三、氧原子上的?；磻?yīng)

（三）應(yīng)用實(shí)例例2雌激素雌二醇戊酸酯(EstradiolValerate,)的合成

三、氧原子上的?；磻?yīng)

例3對(duì)氨基苯甲酸乙酯的合成(局部麻醉藥苯佐卡因原料）1.性狀無(wú)色斜方形結(jié)晶；mP92℃；bP183℃～184℃；1g本品溶于250mL水，5mL乙醇，2mL氯仿。2.制法于反應(yīng)瓶中加入無(wú)水乙醇80mL，在冷卻下通入干燥的HCl氣體至飽和（質(zhì)量約增加20g），加入對(duì)氨基苯甲酸12g（約0.088mol），加熱回流2h，蒸出大部分乙醇，倒入300mL水中成透明溶液，慢慢加入碳酸鈉溶液至石蕊變色，析出固體。然后冷卻、過(guò)濾、水洗、干燥，得對(duì)氨基苯甲酸乙酯10g，收率69％，mP91℃。異丙醇鋁性質(zhì)性質(zhì)吸濕性白色固體。熔點(diǎn)128～132℃。沸點(diǎn)（1333Pa，138～148℃）。相對(duì)密度1.035(20/4℃)。溶于乙醇、異丙醇、苯、甲苯、氯仿、四氯化碳和石油烴。遇水分解。

用途用作醫(yī)藥原料、中間體和催化劑等

毒性本品有毒。對(duì)大鼠的LD50為11.3g/kg。設(shè)備應(yīng)密閉，操作人員應(yīng)穿戴防護(hù)用具。車間應(yīng)通風(fēng)。

包裝儲(chǔ)運(yùn)用鐵桶密封包裝。防水、防潮。按有毒化學(xué)藥品規(guī)定貯運(yùn)。

實(shí)驗(yàn)方法稱取1.8g鋁片，剪細(xì)，置100mL圓底燒瓶中，加入少許二氯化汞，異丙醇20mL，裝好回流冷凝器及干燥管，油浴加熱至沸騰，從冷凝器上口加入四氯化碳2滴，維持油浴溫度120℃左右，加熱回流至鋁片全部消失（約1.5~2h），溶液呈黑灰色，改為減壓蒸餾裝置。水泵減壓回收異丙醇，然后用油泵減壓蒸出異丙醇鋁（142~150℃/25mmHg）。得透明油狀物或白色臘狀物。計(jì)算收率。異丙醇鋁作用用作選擇性還原劑，可還原脂肪族或芳香族的羰基成羥基，而對(duì)分子內(nèi)含有烯鍵、炔鍵、硝基、縮醛、碳鹵鍵以及腈基等基團(tuán)無(wú)影響。

異丙醇鋁是一個(gè)選擇性很高的醛酮還原劑，它把負(fù)氫離子轉(zhuǎn)移給醛或酮，而本身氧化成丙酮。隨著反應(yīng)進(jìn)行，把丙酮蒸出來(lái)，使反應(yīng)X向產(chǎn)物方向進(jìn)行。

在反應(yīng)中加入過(guò)量的異丙醇，新生的醇鋁可以和異丙醇交換，再生成異丙醇鋁，進(jìn)行還原。因此，只要使用催化量的異丙醇鋁就可以完成反應(yīng)。

此反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)：還原不飽和羰基化合物時(shí)，特別順利，不影響C=C,－NO2,－COOR.

歷程：

異丙醇鋁與被還原的醛或酮的羰基生成配位鍵得（I）。(I)發(fā)生分子內(nèi)氫負(fù)離子移位，得到一個(gè)新的醇酮絡(luò)合物（II）.(II)進(jìn)一步裂解為丙酮和(III)。(III)被無(wú)機(jī)酸分解得醇（或被異丙醇交換）。若用異丁醇鋁，可形成。稱取異丙醇鋁6.8g，置100mL三頸瓶中，加異丙醇14mL，開動(dòng)攪拌，于油浴中加熱至45℃（內(nèi)溫），溶液呈乳白色混濁，攪拌下加入阿司匹林12g，幾分鐘后溶液呈透明，控制反應(yīng)溫度55~57℃（不要超過(guò)60℃），攪拌30min，冷卻至30℃，攪拌下加入40mL異丙醇和水的混合液（37mL異丙醇和3mL水），形成大量白色沉淀，再于30℃下攪拌30min，抽濾，用異丙醇10mL洗一次，干燥得白色粉末狀產(chǎn)品。計(jì)算收率。異丙醇鋁的合成異丙醇鋁的合成主要是取代反應(yīng)，這里不再多說(shuō)。阿司匹林鋁的合成是成鹽反應(yīng)。這里主要介紹成鹽。成鹽修飾具有酸、堿性的藥物，常需作成適當(dāng)?shù)柠}類供用。同一種酸、堿性藥物的不同鹽類的特性難以預(yù)測(cè)，主要靠實(shí)踐考察。選擇的原則首先是生物有效性，兼顧原料來(lái)源、價(jià)格、結(jié)晶難易和收率，以及穩(wěn)定性、吸潮性和流動(dòng)性。鹽類的穩(wěn)定性（水解性），一般取決于酸、堿性藥物和堿、酸試劑的解離常數(shù)，解離常數(shù)大的酸、堿形成的鹽類的穩(wěn)定性高。一、鹽類藥物類型：1、具羧基藥物的鹽類：具羧基的藥物酸性較強(qiáng)，常作成鉀、鈉或鈣鹽供用，也作成有機(jī)堿鹽供臨床。2、具酰亞胺基及酰脲基藥物的鹽類：具酰亞胺基及酰脲基藥物的酸性較具羧基的藥物低，一般作成鈉鹽供用。一、鹽類藥物類型：3、具磺酸基、磺酰胺基或磺酰亞胺基藥物的鹽類：具磺酸基藥物的酸性比具羧基的強(qiáng)，一般作成堿金屬鹽供用；具磺酰胺基的藥物作成其鈉鹽，水溶性增大，供配制液體制劑用；具磺酰亞胺基藥物的酸性比具磺酰胺基的強(qiáng)，也作成其鈉鹽供用，如眼科用藥磺胺醋酰鈉和甜味劑糖精鈉，成鈉鹽后，水溶性增大。一、鹽類藥物類型：4、具酚羥基及烯醇基藥物的鹽類：酸性較弱，其堿金屬鹽類水溶液堿性過(guò)強(qiáng)，一般不宜制成鹽類供藥用。只在個(gè)別具羥基而結(jié)構(gòu)又較為特殊的藥，才可作成鈉鹽供用，如造影劑碘酞鈉。烯醇的酸性也較弱，其堿金屬鹽的堿性強(qiáng)，具有連烯二醇基團(tuán)的藥物的酸性較強(qiáng)，可作成鈉鹽供用，如維生素C與碳酸氫鈉反應(yīng)生成的維生素C鈉。而且維生素C與堿性藥物生成的鹽，毒副作用一般比堿性藥物的其它鹽弱。維生素C夾竹桃霉素鹽肌肉注射給藥的刺激性比磷酸鹽輕。一、鹽類藥物類型：酸性藥物成鹽的類型，按藥物本身的結(jié)構(gòu)分類，成鹽修飾類型如上所述。按其鹽類的陽(yáng)離子分為兩大類：(1)無(wú)機(jī)陽(yáng)離子，包括鈉、鉀、鋰、鈣、鋅、鎂、鉍、鋁等，占鹽類的90%左右。其中鉀、鈉、鈣鹽約占80%。(2)有機(jī)陽(yáng)離子，包括甲氨基葡萄糖、二乙醇胺、乙二胺、膽堿、普魯卡因、氯普卡因、二芐乙二胺、三（羥甲基）氨基甲烷和N-芐基苯乙胺等與質(zhì)子結(jié)合形成的陽(yáng)離子。一、鹽類藥物類型：5、堿性藥物的鹽類：具脂肪氨基藥物的堿性較強(qiáng)，常需作成鹽類供藥用，如硫酸慶大霉素、硫酸卡那霉素、鹽酸土霉素和鹽酸金剛烷胺。具芳香氨基藥物的堿性較弱，可與雙羥萘酸形成不溶性鹽，能降低毒性，延長(zhǎng)作用時(shí)間。具氮雜環(huán)的藥物堿性較強(qiáng)，需制成鹽類，如磷酸哌嗪、鹽酸哌替啶和硫酸奎寧。噻啶和酚嘧啶，與雙羥萘酸形成不溶性鹽，以適應(yīng)特殊的要求。芳雜環(huán)胺的堿性較弱，僅與強(qiáng)酸成鹽應(yīng)用，如鹽酸硫胺。含氮芳雜環(huán)藥物也多與強(qiáng)酸成鹽，如硝酸毛果蕓香堿和鹽酸左旋咪唑等。一、鹽類藥物類型：含肼基或胍基的堿性藥物如雙肼肽嗪和鏈霉素，作成硫酸鹽。具季銨堿基藥物堿性很強(qiáng)，穩(wěn)定性差，均需作成鹽類，如鹽酸小蘗堿和鹽酸硫胺。堿性藥物鹽類品種多。按其鹽類的陰離子也分為兩大類，即無(wú)機(jī)陰離子類和有機(jī)陰離子類。前類最多。由于來(lái)源與生理的原因，鹽酸鹽最多，氫鹵酸鹽占一半以上，硫酸鹽也不少。有機(jī)陰離子為有機(jī)酸陰離子，常見的有枸櫞酸、酒石酸、苯磺酸、泛酸、抗壞血酸等的陰離子。二、選擇成鹽試劑的原則：1、生成之鹽應(yīng)有較好的藥理作用：試劑本身不干擾機(jī)體正常代謝、生理過(guò)程或無(wú)毒性，最好有解毒作用，鹽的陰或陽(yáng)離子為機(jī)體成分或經(jīng)過(guò)代謝轉(zhuǎn)化為機(jī)體成分。2、生成之鹽應(yīng)有適當(dāng)?shù)膒H值：給藥途徑與鹽類藥物溶液的pH值有密切關(guān)系。溶液與血液的pH值相差過(guò)大，靜脈給藥時(shí)有刺激性，甚至引起靜脈炎；肌肉注射，也會(huì)有刺激。鹽溶液的pH值應(yīng)盡可能為中性或近中性?？诜芤簆H范圍可大些。pKa和pKb大于10的弱酸和弱堿性藥物，不宜作成鹽供注射用。二、選擇成鹽試劑的原則：3、生成之鹽應(yīng)有良好的溶解性：低晶格能的藥物，一般溶點(diǎn)低，水溶性良好。有機(jī)胺類藥物與有機(jī)酸形成的鹽，水溶性大；有些鹽酸鹽水溶性低；多羥基酸鹽的水溶性大，可作成濃溶液。欲延效時(shí)，則應(yīng)選擇適當(dāng)試劑以形成溶度較小的鹽類。4、生成之鹽應(yīng)有高的穩(wěn)定性：穩(wěn)定性與吸潮性有關(guān)，因此要求鹽類的吸潮性低，藥物處于固態(tài)時(shí)，穩(wěn)定性高，吸潮后，表面形成溶液，易發(fā)生水解、氧化及聚合等反應(yīng)，致使變質(zhì)。5、成鹽試劑應(yīng)來(lái)源廣、價(jià)格低：鹽類易結(jié)晶，收率高。在藥理效力和理化特性基礎(chǔ)上，再?gòu)纳a(chǎn)角度考慮也很重要。鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、鈉鹽、鉀鹽等應(yīng)用得多即如此。三、典型藥物的成鹽修飾：1、成酯和成酰胺修飾酯類藥物前體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有生物活性的醇或酸而發(fā)揮作用。三、典型藥物的成鹽修飾：（1）具羧基藥物的成酯修飾：①醇酯：常見的為甲醇和乙醇酯。如氟滅酸(FlufenamicAcid)對(duì)皮膚有刺激性，丁酯化修飾成為氟滅酸丁酯，刺激性消失。布洛芬(Ibuprofen)對(duì)胃腸道有刺激性，吡啶甲酯化形成布洛芬吡啶甲酯，對(duì)胃腸道刺激性改善。②酚酯：布洛芬對(duì)胃腸道有刺激性，其愈創(chuàng)木酚酯則無(wú)刺激性。三、典型藥物的成鹽修飾：2、具羧基藥物的成酰胺修飾：應(yīng)用不如成酯修飾廣，常用的胺化劑有氨、二甲胺及苯胺等。如丙戊酸鈉(SodiumValproate)為抗癲癇藥，對(duì)胃腸道有刺激性，吸收快，血濃度波動(dòng)大。將其羧基修飾為酰胺基，形成丙戊酰胺(Valpromide)，毒性減小，吸收較慢，血濃度波動(dòng)范圍小。三、典型藥物的成鹽修飾：3、具羥基藥物的成酯修飾：①無(wú)機(jī)酸酯：磷酸和硫酸為多元酸，與醇、酚酯化成單酯后，仍保持其親水性。氯酚多帕(Fenodopam)的作用時(shí)間短，將其羥基酯化，形成氯多酚多帕4',8-雙硫酸氫酯(Fenoldopam4',8-bis(hydrosulfate))，作用時(shí)間延長(zhǎng)。具羥基的藥物也修飾為碳酸酯以克服其缺點(diǎn)，如碳酸三氯乙醇4-乙酰胺基苯酯和碳酸水楊酸己酯，前者不同程度地克服了母體藥物的某些缺點(diǎn)，后者比水楊酸的刺激性低，毒性小，吸收快。三、典型藥物的成鹽修飾：②脂肪酸酯：從甲酸到十八酸都有應(yīng)用，以乙酸最為普遍。除直鏈脂肪酸外，也有支鏈脂肪酸、取代脂肪酸。如維生素A穩(wěn)定性不好，酯化形成二甲基棕櫚酸維生素A酯，穩(wěn)定性提高。苯丙酸19-去甲基睪丸素和環(huán)戊烷基丙酸睪丸素的作用時(shí)間分別較其母體長(zhǎng)。③二羧酸單酯：為丁二酸、鄰苯二甲酸、馬來(lái)酸和b,b-二甲戊二酸的單酯，以丁二酸單酯最常見。由于結(jié)構(gòu)中保留有親水基團(tuán)，是一種增大水溶性的方法。二羧酸單酯除形成鹽類增大水溶性外，也可與聚乙二醇形成混酯，帶有親水性聚乙氧基，也可使水溶性增大。二羧酸單酯也可與二?；视王セ?，改善其理化性質(zhì)。酸性氨基酸單酯也有應(yīng)用。④芳酸酯：苯甲酸酯、對(duì)乙酰氨基苯甲酸酯、和磺酸苯甲酸酯等。三、典型藥物的成鹽修飾：4、具羧基藥物與具羥基藥物相互作用成酯修飾：利用該作用形成前藥，在體內(nèi)分解為兩種母體藥物，各自發(fā)揮其藥理作用，并克服各自缺點(diǎn)。如貝諾酯為兩種解熱鎮(zhèn)痛藥乙酰水楊酸與撲熱息痛所成的酯，毒副作用較兩者為低。再如菸酸與肌醇為肝炎防治藥，但吸收性均差，相互作用形成菸酸肌醇酯后，則吸收改善。三、典型藥物的成鹽修飾：5、具氨基藥物成酰胺修飾：氨基酸為常用的?；瘎蚱浔旧頌槭澄锍煞?，無(wú)毒性，最宜選用。不同氨基酸?；纬傻孽０罚芙庑院退庑圆煌?，可根據(jù)需要進(jìn)行選擇。脂肪酸也是常用的酰胺化試劑，又以低級(jí)脂肪酸應(yīng)用最多，如甲酸和乙酸及丁二酸等。芳酸也是常用的酰胺化試劑，如苯甲酸、鄰苯二甲酸等。三、典型藥物的成鹽修飾：6、其他修飾（1）氨甲化修飾：利用Mannich反應(yīng)，將藥物氨甲化，形成Mannich堿，以改善藥物的理化性質(zhì)。（2）醚化修飾：甾體抗炎藥與葡萄糖形成葡萄糖甙，可定位作用于結(jié)腸。因結(jié)腸細(xì)菌產(chǎn)生葡萄糖甙酶，使甙分解生成甾體藥物而產(chǎn)生藥效。（3）藥物分子的開環(huán)和環(huán)化修飾：將藥物分子作成其開環(huán)或環(huán)化物供用，開環(huán)或環(huán)化物進(jìn)入機(jī)體后，再閉環(huán)或開環(huán)形成母體藥物而發(fā)揮作用。三、典型藥物的成鹽修飾：具體的例子如對(duì)氨基水楊酸：水溶性低(1:600)，酸性較強(qiáng)(pKa=3.25)，服用時(shí)常引起刺激和惡心等副作用。修飾成鈉、鉀或鈣鹽，則無(wú)酸性，減輕了胃腸道副作用，而療效保持。三種鹽各有特點(diǎn)，鈉鹽較常用。又如四環(huán)素：水溶性小(1:2500)，不能配制注射液。鹽酸或磷酸鹽的水溶性增大，鹽酸鹽穩(wěn)定性較高。子任務(wù)二的阿司匹林與異丙醇鋁反應(yīng)生成阿司匹林鋁就是一種成鹽的例子。拓展任務(wù)在加入異丙醇和水的混合掖進(jìn)行水解反應(yīng)時(shí)，由于阿司匹林分子中的乙酰氧基和鋁原子呈絡(luò)合狀態(tài)，故在本實(shí)驗(yàn)條件下，乙?；粫?huì)水解下來(lái)。這樣就起了保護(hù)乙?；淖饔?。第一節(jié)基團(tuán)保護(hù)與活化一、基團(tuán)保護(hù)與活化的意義在藥物合成技術(shù)中，導(dǎo)向基的應(yīng)用非常廣泛。導(dǎo)向基包括保護(hù)基、活化基、鈍化基、阻斷基等?；鶊F(tuán)保護(hù)的含義是：當(dāng)一個(gè)化合物有不止一個(gè)官能團(tuán)時(shí)，想在官能團(tuán)A處進(jìn)行轉(zhuǎn)換反應(yīng)，而又不希望影響分子中其他官能團(tuán)B、C時(shí)，常先使官能團(tuán)B、C與某些試劑反應(yīng)，生成其相應(yīng)的衍生物，待達(dá)到目的之后再恢復(fù)為原來(lái)的官能團(tuán)B和C，此衍生物在下一步官能團(tuán)A的轉(zhuǎn)換時(shí)是穩(wěn)定的。這些引入的基團(tuán)就叫保護(hù)基，可在下一步官能團(tuán)A的轉(zhuǎn)換反應(yīng)中對(duì)B、C基團(tuán)起保護(hù)作用?；鶊F(tuán)保護(hù)在解決復(fù)雜有機(jī)藥物的合成上具有重要作用?；罨瘜?dǎo)向基的含義是：在反應(yīng)物的分子中引入導(dǎo)向基后，使其分子的某一部位變得比其他部位更容易發(fā)生反應(yīng)，當(dāng)在這一部位上引入所需的基團(tuán)后，再脫去導(dǎo)向基。除了活化導(dǎo)向技術(shù)外，還有催化活化技術(shù)、活性中間體應(yīng)用技術(shù)、基團(tuán)活化試劑應(yīng)用技術(shù)等，這些都廣泛應(yīng)用于各單元反應(yīng)之中。一、基團(tuán)保護(hù)與活化的意義返回本節(jié)二、常見保護(hù)基的特點(diǎn)1.引入保護(hù)基的試劑應(yīng)易得、穩(wěn)定及無(wú)毒2.保護(hù)基不帶有或不引入手性中心3.保護(hù)基在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中是穩(wěn)定的4.保護(hù)基的引入與脫去收率是定量的5.脫保護(hù)后保護(hù)基部分與產(chǎn)物容易分離第二節(jié)基團(tuán)的保護(hù)一、醇、酚羥基的保護(hù)（一）醚類衍生物1．甲醚保護(hù)基(1)甲醚的制備：(2)脫保護(hù)的方法:簡(jiǎn)單的甲醚衍生物可以用Lewis酸脫保護(hù)一、醇、酚羥基的保護(hù)2．叔丁醚保護(hù)基(1)叔丁醚的制備：(2)脫保護(hù)的方法：要用中強(qiáng)度的酸如無(wú)水三氟乙酸等3．烯丙醚保護(hù)基式中，t-BuOK為叔丁醇鉀；Rh(1)=RhCl(PPh3)3；DABO為二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。4．芐醚保護(hù)基(1)芐醚的制備與脫除:(2)應(yīng)用實(shí)例:一、醇、酚羥基的保護(hù)5．三苯基甲醚保護(hù)基(1)三苯基甲醚的制備與脫除:(2)應(yīng)用實(shí)例:一、醇、酚羥基的保護(hù)6．三甲基硅烷醚保護(hù)基(1)三甲基硅烷醚的制備:(2)應(yīng)用實(shí)例與脫除保護(hù):一、醇、酚羥基的保護(hù)7.其他醚類保護(hù)基除了上述醚類衍生物外，還可形成甲氧基甲醚保護(hù)基，多應(yīng)用于酚羥基的保護(hù)；甲氧乙氧基甲醚保護(hù)基，適用于伯、仲和叔醇羥基的保護(hù)；四氫吡喃醚保護(hù)基，是最常用的醇羥基保護(hù)方法之一；以及叔丁基二甲基硅烷醚保護(hù)基比三甲基硅烷基穩(wěn)定，為近年來(lái)常用的硅烷醚類之一等等。一、醇、酚羥基的保護(hù)（二）羧酸酯衍生物1．乙酸酯保護(hù)基(1)乙酸酯的制備與脫除:(2)選擇性的乙?；Ｗo(hù):一、醇、酚羥基的保護(hù)(3)選擇性脫保護(hù)實(shí)例:(4)應(yīng)用實(shí)例:一、醇、酚羥基的保護(hù)2．苯甲酸酯類保護(hù)基(1)常見的保護(hù)基:主要包括苯甲酸酯、對(duì)苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等保護(hù)基。(2)制備與脫保護(hù):該類保護(hù)基的制備可采用相應(yīng)的酰氯與醇類的吡啶中作用即可，脫去苯甲酸酯類保護(hù)基則需要較激烈的皂化條件。

一、醇、酚羥基的保護(hù)(3)選擇性的苯甲酰化:一、醇、酚羥基的保護(hù)(4)脫保護(hù)應(yīng)用實(shí)例:一、醇、酚羥基的保護(hù)(5)取代苯甲酸酯保護(hù)基應(yīng)用實(shí)例:3.其他羧酸酯類保護(hù)基甲酸酯（HCOOR’）保護(hù)基、α-鹵代羧酸酯（RCOOR’:R=ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CF3-等）保護(hù)基、α-烷氧基乙酸酯（R-O-CH2COOR’:R=甲基、三苯甲基、苯基、對(duì)氯苯基、2,6-二氯-4-甲基苯基等）保護(hù)基、碳酸酯（R-O-COOR’:R=甲基、乙基、三氯乙基、異丁基、對(duì)硝基苯基等）保護(hù)基、氨基甲酸酯（RNH-COOR’）保護(hù)基及新戊酸酯（t-BuCOOR’）保護(hù)基等。一、醇、酚羥基的保護(hù)(三)縮醛和縮酮衍生物1．環(huán)縮醛（酮）保護(hù)基1,2-或1,3-二羥基化合物的環(huán)縮醛（酮）保護(hù)基的一般制備方法與脫保護(hù)方法：一、醇、酚羥基的保護(hù)（1）苯亞甲基縮醛（2）亞乙基縮醛一、醇、酚羥基的保護(hù)（3）異亞丙基縮酮一、醇、酚羥基的保護(hù)2．環(huán)狀原甲酸酯保護(hù)基核糖核苷在酸催化下，可與原甲酸三甲酯或三乙酯進(jìn)行原酸酯交換生成相應(yīng)的2’,3’-O-烷氧次甲基衍生物。一、醇、酚羥基的保護(hù)3．環(huán)狀碳酸酯保護(hù)基（1）D-呋喃葡萄糖-1,2,5,6-二碳酸酯（2）D-赤蘚糖的制備：一、醇、酚羥基的保護(hù)二、氨基的保護(hù)（一）形成酰胺衍生物1．形成單酰胺保護(hù)基（1）甲?；闹苽渑c脫除：（2）乙酰化的制備與脫除：（3）鹵代乙?；闹苽渑c脫除：二、氨基的保護(hù)（4）苯甲酰化的制備與脫除：胺可與苯甲酰氯、苯甲酰腈、苯甲酸對(duì)硝基苯酯等作用形成苯甲酰胺。脫苯甲?；稍谒?、堿條件下進(jìn)行。二、氨基的保護(hù)2．形成鄰苯二甲酰亞胺及其他二酰亞胺保護(hù)基（1）鄰苯二甲?；闹苽渑c脫除：（2）其他二?；?,2-二苯基-順丁烯二?；沫h(huán)狀亞胺衍生物和二硫代丁二?；沫h(huán)狀亞胺衍生物等二、氨基的保護(hù)（二）形成氨基甲酸酯類衍生物1．芐氧羰基化保護(hù)基（1）芐氧羰基化保護(hù)基的制備：（2）芐氧羰基化保護(hù)基的脫除：二、氨基的保護(hù)2．叔丁氧羰基化保護(hù)基二、氨基的保護(hù)3．9-芴甲氧羰基化保護(hù)基二、氨基的保護(hù)（三）氨基的其他保護(hù)方法1.N-烴基衍生物用于保護(hù)氨基的保護(hù)基主要有芐基保護(hù)基和三苯甲基保護(hù)基，其空間位阻提供了較好的保護(hù)，且二者都容易脫除。2.質(zhì)子化作用是最簡(jiǎn)單的辦法，就是將胺完全質(zhì)子化，用去氮原子上的未共用電子對(duì)，以削弱其親核性能。3.螯合作用是使氨基氮原子上的未共用電子對(duì)與金屬離子形成配位鍵，適合于α-或β-氨基酸的合成，它們可與金屬離子形成較穩(wěn)定的過(guò)渡螯合物。4.磺?；苌锇被€可以被磺酰化，利用磺酰基來(lái)保護(hù)氨基等。二、氨基的保護(hù)三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù)（一）羧酸衍生物1．取代乙酯保護(hù)基主要有：β,β,β-三氯乙酯、對(duì)甲苯磺酰乙酯、甲硫乙酯、對(duì)硝基苯硫乙酯三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù)2．叔丁酯保護(hù)基特點(diǎn)是：若在分子中同時(shí)存在酰胺基團(tuán)，羧酸的叔丁酯可用氯化氫酸解脫去保護(hù)而不致影響酰氨基。3．芐酯、取代芐酯及二苯甲酯、取代二苯甲酯保護(hù)基（1）芐酯：三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù)（2）取代芐酯：（3）二苯甲酯：（4）取代二苯甲酯：三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù)4．其他酯類保護(hù)基（1）取代酚酯保護(hù)基：三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù)（2）二甲基硅酯保護(hù)基：三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù)（二）硫醇衍生物1．硫醚保護(hù)基（1）硫醚保護(hù)基的制備：（2）常用的硫醚保護(hù)基：芐基硫醚、取代芐基硫醚、三苯甲基硫醚及叔丁基硫醚等三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù)如半胱氨酸的S-芐醚及S-叔丁醚衍生物：三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù)（3）硫醚保護(hù)基的脫保護(hù)：用銀鹽可以只脫去半胱氨酸中的S-三苯甲基，而用80％乙酸則僅脫去半胱氨酸中的N-三苯甲基。三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù)2．半硫縮醛、硫縮醛保護(hù)基（1）半硫縮醛保護(hù)基：（2）硫縮醛保護(hù)基：三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù)3．硫醇酯保護(hù)基（1）常用的硫醇酯保護(hù)基：巰基可以生成S-脂肪酸酯（RCOSR’）、S-芳香酸酯（ArCOSR’）、S-烷氧羧酸酯（ROCOSR’）、S-烷基氨基甲酸酯（RNHCOSR’）及二硫碳酸酯（RSCOSR’）等衍生物來(lái)保護(hù)。（2）脫保護(hù)的方法：硫醇酯對(duì)酸較穩(wěn)定，可以通過(guò)氨解法迅速脫保護(hù)。S-乙氨基甲酰衍生物還可以用氯化高汞斷開。

三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù)四、醛、酮羰基的保護(hù)（一）縮醛和縮酮衍生物1．二甲基和二乙基縮醛（酮）保護(hù)基（1）二甲基和二乙基縮醛（酮）保護(hù)基的制備：（2）應(yīng)用實(shí)例：四、醛、酮羰基的保護(hù)2．環(huán)縮醛和環(huán)縮酮保護(hù)基(1)環(huán)縮醛和環(huán)縮酮保護(hù)基的制備與脫保護(hù)：（2）應(yīng)用實(shí)例：四、醛、酮羰基的保護(hù)（二）半硫和硫代縮醛（酮）衍生物1．半硫縮酮保護(hù)基（1）半硫縮酮保護(hù)基的制備：（2）半硫縮酮保護(hù)基的脫除：四、醛、酮羰基的保護(hù)2．硫縮醛（酮）保護(hù)基四、醛、酮羰基的保護(hù)（三）烯醇和烯胺衍生物1．烯醚和硫代烯醚保護(hù)基四、醛、酮羰基的保護(hù)2．烯胺保護(hù)基四、醛、酮羰基的保護(hù)（四）縮氨脲和肟衍生物1.縮氨脲保護(hù)基的制備與脫除2.肟保護(hù)基的制備與脫除四、醛、酮羰基的保護(hù)第三節(jié)

活化技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用1.催化劑催化正催化劑的應(yīng)用就是使反應(yīng)物活化的一種技術(shù)。最常用的為酸堿催化劑，適用于水合反應(yīng)、水解反應(yīng)、酯化反應(yīng)、芳烴烷基化反應(yīng)、脫水反應(yīng)