苯巴比妥生產(chǎn)工藝技術(shù)可行性研究報(bào)告

苯巴比妥生產(chǎn)工藝技術(shù)可行性研究報(bào)告一、概括（一）產(chǎn)品基天性質(zhì)基本信息化學(xué)名稱(chēng)5—乙基-5-苯基—2，4,6（1H,3H，5H）—嘧啶三酮。分子式：C12H12N203構(gòu)造式：理化性質(zhì)苯巴比妥為白色有光彩的結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。其飽和水溶液呈酸性反響?？扇芙庥谝掖蓟蛞颐?，在氯仿中微溶，在水中極微溶解，在氫氧化鈉或碳酸溶液中溶解。熔點(diǎn)為174。5～178℃。[1］藥理學(xué)性質(zhì)為長(zhǎng)效巴比妥類(lèi)，此中樞性克制作用隨劑量而異。擁有冷靜、催眠、抗驚厥作用。并可抗癲癇，對(duì)癲癇大發(fā)生與限制性發(fā)生及癲癇連續(xù)狀態(tài)有良效;對(duì)癲癇小發(fā)生療效差;而對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)生則常常無(wú)效，且單用本藥治療時(shí)還可能使發(fā)生加重。本品還有加強(qiáng)解熱鎮(zhèn)痛藥之作用,并能引誘肝臟微粒體葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性，促使膽紅素與葡萄糖醛酸聯(lián)合，降低血漿膽紅素濃度，治療重生兒髙膽紅素血癥（腦核性黃疸）.口服及注射其鈉鹽均易被汲取?？缮⒉加诟鹘M織與體液，雖進(jìn)入人腦組織慢,但腦組織內(nèi)濃度最高.適應(yīng)癥用于治療:①冷靜：如憂慮不安、浮躁、甲狀腺功能亢進(jìn)、高血壓、功能性惡心、小兒幽門(mén)痙攣等癥；②催眠：偶用于固執(zhí)性失眠癥，但醒后常常有疲備、嗜睡等后遺效應(yīng);③抗驚厥:常用其抗衡中樞喜悅藥中毒或高熱、破傷風(fēng)、腦炎、腦出血等病惹起的驚厥；④抗癲癇：用于癲癇大發(fā)生和部分性發(fā)生的治療，出現(xiàn)作用快，也可用于癲癇連續(xù)狀態(tài)；⑤麻醉前給藥；⑥與解熱鎮(zhèn)痛藥配伍應(yīng)用,以加強(qiáng)其作用；⑦治療重生兒高膽紅素血癥.苯巴比妥是一種冷靜催眠和抗驚厥類(lèi)藥物；作為原料藥，遠(yuǎn)銷(xiāo)國(guó)內(nèi)外，擁有較好的市場(chǎng)遠(yuǎn)景.(二）文件綜述癲癇是一種世界范圍的常有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，癲癇發(fā)生使患者和家眷深受痛苦,也加大了醫(yī)療保健的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。我國(guó)曾在黑龍江省牡丹江市東寧縣和穆棱縣、寧夏吳忠市利通區(qū)和青銅峽市兩個(gè)縣、山西晉城市澤州縣、河南焦作市武陟縣、江蘇揚(yáng)州市邗江縣、上海市金山區(qū)等6省8個(gè)縣展開(kāi)癲癇防治研究。研究表示,經(jīng)太短期培訓(xùn)的鄉(xiāng)衛(wèi)生院醫(yī)生能夠擔(dān)負(fù)起治療管理鄉(xiāng)村地域癲癇患者的任務(wù)，證明苯巴比妥治療驚厥型癲癇發(fā)生成效優(yōu)秀,且少見(jiàn)嚴(yán)重不良反響；示范項(xiàng)目獲得的經(jīng)驗(yàn)適合向我國(guó)廣大鄉(xiāng)村地域和條件近似的發(fā)展中國(guó)家推行。［1］苯巴比妥是當(dāng)前臨床上首選的抗驚厥藥物,其主要經(jīng)過(guò)降低腦代謝率，降低顱內(nèi)壓，減少顱內(nèi)兒茶酚胺以及其余激素的開(kāi)釋等門(mén)路，發(fā)揮冷靜、抗痙攣?zhàn)饔?李衛(wèi)兵等人的研究[2］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)賜予重生兒窒息患兒預(yù)防性應(yīng)用低劑量苯巴比妥后發(fā)現(xiàn)，用藥組患兒較比較組驚厥發(fā)生率顯然降低，遺留意經(jīng)缺點(diǎn)和并發(fā)癥顯然減少。也同時(shí)指出苯巴比妥可能經(jīng)過(guò)降低腦神經(jīng)組織對(duì)氧的需求與攝入，減少腦水腫、降低顱內(nèi)壓以及減少腦血管性和細(xì)胞毒性水腫發(fā)生率等門(mén)路，來(lái)保護(hù)腦組織.在對(duì)重生兒窒息治療中的臨床應(yīng)用研究中，對(duì)57例重生兒窒息患者予以苯巴比妥治療，同時(shí)對(duì)60例無(wú)用藥組對(duì)照后發(fā)現(xiàn),實(shí)驗(yàn)組繼發(fā)HIE和驚厥風(fēng)險(xiǎn)顯然降低，且臨床癥狀緩解程度獲得改良,從藥物不良反響角度來(lái)看，經(jīng)過(guò)親密關(guān)注病情的變化和實(shí)時(shí)的調(diào)整藥物劑量,無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。二、合成原理合成方法主假如以苯基乙基丙二酸酯和硫脲為原料，在乙醇鈉催化劑下縮合而得?？墒且?yàn)榇笈碑a(chǎn)物生成,致使收率都較低，并且其工藝很難工業(yè)化生產(chǎn)。本文側(cè)重觀察了巴比妥酸的5，5—二代替衍生物—苯巴比妥的合成，經(jīng)過(guò)改良其工藝路線,使總收率由本來(lái)的50％提升到75％左右，進(jìn)而降低了生產(chǎn)成本，擁有可觀的工業(yè)化遠(yuǎn)景。［3］反響式以下:合成路線一:合成路線二：CH2CONH2[水解]，[酯化]225C2H5OH,H2SO4-CHCOOCH[縮]合COOC2H5[酸化]，[除去]-C=C-ONaOC2H5HClO=C,C2H5ONaCOOC2H5OC2H5(I)COOC2H5[乙?；疌OOC2H5-CH]-CC2H5BrCOOC2H5COOC2H5()C2H5HHNONONaOO酸]析[環(huán)]合H3C[H3CNHH2NNHClC=O,CH3ONaOH2NO這是當(dāng)前苯巴比妥合成工藝的路線。因?yàn)榉见u烴不活波，以苯乙酸乙酯為原料,在醇鈉的催化下與草酸二乙酯縮合，酸化脫羰后，制得2-苯基丙二酸二乙酯，在經(jīng)烴化引入乙基，最后與脲縮合，經(jīng)酸化而成苯巴比妥.三、合成工藝流程框圖四、各條合成工藝路線技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)工藝路線的選擇苯基乙基丙二酸二乙酯是由以下路線合成:此路線固然也以很高收率制備了苯基乙基丙二酸二乙酯,可是其工藝復(fù)雜，操作繁瑣,并且成本也較高，因此應(yīng)選擇前面的合成路線，就很好的解決了上述問(wèn)題。2。乙醇鈉的加入方式實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)苯基乙基丙二酸二乙酯和碳酰二胺在乙醇鈉作用下縮合時(shí)，假如乙醇鈉一次性加入，這樣反響初始階段因?yàn)橐掖尖c的過(guò)度存在,致使苯基乙基丙二酸二乙酯發(fā)生副反響而副產(chǎn)物最后也將給產(chǎn)品的提純帶來(lái)很大困難。經(jīng)過(guò)探究實(shí)驗(yàn),采納分批加入乙醇鈉的加料方法，進(jìn)而有效地解決了此問(wèn)題，提升了反響收率,降低了生產(chǎn)成本。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在滴加乙醇鈉溶液過(guò)程中，陪伴著回收乙醇，有益于反響正向進(jìn)行?？墒欠错憸囟冗^(guò)低,回收速度遲緩；反響溫度過(guò)高,會(huì)致使副反響發(fā)生，因此最后控制必定的真空度。因?yàn)榉错懼斜交一岫阴ブ苽湎鄬?duì)復(fù)雜，而碳酰二胺原料經(jīng)濟(jì)易得，且其在高溫時(shí)不穩(wěn)固,反響中需要控制其比率較大,同時(shí)促使了反響進(jìn)行。五、各條合成工藝路線評(píng)論與結(jié)論（一)克萊森酯縮合與脫羰反響在乙醇鈉的催化下，原料苯乙酸二乙酯與草酸二乙酯發(fā)生克萊森酯縮合反響。苯乙酸乙酯中的酯基是吸電子基，是α—H擁有活性，在強(qiáng)堿的攻擊陷簡(jiǎn)單離開(kāi)，獲得碳負(fù)離子,碳負(fù)離子再對(duì)草酸二乙酯的酯基進(jìn)行親核攻擊，獲得氧負(fù)離子,氧負(fù)離子再攻擊原酯基C,脫去乙氧基，生成2-苯基—3—?；《岫阴?因?yàn)轸驶奈娮幼饔?使得羰基與α—C、-COO-之間的電子云密度降低,碳碳鍵易于斷裂，使羰基離開(kāi)，生成2—苯基丙二酸乙酯。[水解]，[酯化]][水解CHCONH2，酯化2225CHOH,HCOH,HSOSOCOOCH縮合[縮]合COOCH25[酸化]，消[除][]OC2H5ONH2[水解]，[酯化]225-C=C-ONa[酸化]，消[除]-CHCOOCHOCH,CHONa-C=C-ONaHCl2-CHCOOCHO=COCH,C25H5OH,H2SO4OCHCOOCH(I)25(I)2525][酸化]，消[除][乙酰]化COOC2H5COOC2H5COOCH-C-CH2525-C=C-ONa2[乙酰C化HBr[酸化]，[除去]-CH-C25-C=C-ONaHCl25COOC2H5C2H5BrHONaCOOCHCOOC2H525HClCOOCH[水解]，[酯化]H25H(I)CH2225CHN(I)-CHCOOCHOCHOH,HSOOONaHOCH25[乙酰]化(二）乙?；错慬酸]析H3C25[環(huán)]合HCHN[乙?；痌-CCOOCHO3NONaONH25COOC2H5H2NHClCOOC2H5OOCHCHBr-CC=O,CHONaHC2525H2N25[酸]析ONH[縮合[酸化]，[除去]NC2H52HCl負(fù)離子,而5中的C=OBr,CH帶3負(fù)ONa電,CH3CH2—帶正電，便使乙基聯(lián)合到α-C上,HHClOO=C,CH2N2H5ONa25N生成2-乙基—OCHHNCOOCHH2—苯O基丙二酸二乙酯。NOONaON(I)ONa[]HC3[NHClH3CNH酸]析NHCOOCH乙?；?5NHCl25[]-CCOOCH-CHOOC2H5BrCOOC2H5COOCHOO2525()CHHHN（三）與脲縮合酸化反響ONONaO][]CH2CONH2[水解，酯化32253N2524NHNH22-中的N作為親核試劑攻擊酯基中的碳HCl,獲得氧負(fù)離子，兩個(gè)乙基與氨基HNC=O,CH3ONa[縮]合COOCHO.又因?yàn)閇酸化]，[除去]2225OC2H5-C=C-ONaHClONHCHOH,HSO-CHCOOCHO=C2H5ONaCOOC2H52524氨基中的N帶負(fù)電，便與碳正離OC子2H形5成更穩(wěn)固的雙鍵，氨基的另一個(gè)氫則與羰基(I)上的氧形成羥基，這樣便形成烯醇式構(gòu)造，又烯醇式構(gòu)造極不穩(wěn)固，便以更穩(wěn)固COOCH[]]COOCH5[COOCH25酸化除去2-C-CHC2H5BrCOOC2H5的酮基存在，進(jìn)而形成產(chǎn)物苯巴比妥。25-C=C-ONaHClCOOCHC2H5HONa25(5COOCH)H(I)HNONONaOOH3COCH[環(huán)]合H3C[酸]析NH25[乙酰]化COOCHHNNHCl-C25C=O,CH3ONa25C2H5BrCOOC2H5H2NOOOCHC2H5HHNNOONa該工藝在本來(lái)路線基礎(chǔ)上作了有效改良，將乙醇鈉加入反響混淆物中，有OH3C[酸]析H3CNH采納經(jīng)濟(jì)原料碳酰二胺過(guò)度和NHClO滴加乙醇鈉時(shí)回收乙醇O促使反響正向進(jìn)行；為苯巴比妥的合成供給了一條方便的工藝路線.環(huán)保問(wèn)題：生產(chǎn)工藝中的污染源有氯化氫，氨，殘?jiān)?以及乙醇.因?yàn)槁然瘹溆袃蓸O降膜汲取裝置，回收后的廢酸能夠廉價(jià)賣(mài)回回收辦理廠,殘?jiān)鳛閺U渣焚燒辦理,氨水已回收套用，因此乙醇的耗費(fèi)是需要要點(diǎn)解決的問(wèn)題.六、精選合成工藝路線展望關(guān)于我們所選的工藝路線方案，固然有好多長(zhǎng)處，可是我們一定認(rèn)可，合成工藝還存在一些問(wèn)題：1。乙醇的耗費(fèi)是特別大的；2。苯巴比妥生產(chǎn)過(guò)程的總收率其實(shí)不高,僅為75％；3。生產(chǎn)過(guò)程中又產(chǎn)生大批的廢氣、殘?jiān)约拔鬯?，需要必定的裝置進(jìn)行凈化辦理;合成工藝需要的設(shè)施，價(jià)錢(qián)可能比較昂貴，致使成本高；5。使用乙醚簡(jiǎn)單產(chǎn)生生產(chǎn)事故,且生產(chǎn)廢液對(duì)環(huán)境造成必定程度的污染。最主要的仍是操作繁瑣，需在無(wú)水條件下制備苯丙二酸二乙酯，并用乙醚洗出,爾后用稀硫酸清洗，再進(jìn)行干燥，脫羧,蒸餾等步驟獲得；為簡(jiǎn)化其操作，降低工藝的復(fù)雜度，提升勞動(dòng)保護(hù)，為社會(huì)節(jié)儉人力、物力和財(cái)力，能夠選擇一下合成路線:以苯乙酸乙酯為原料，在醇鈉的催化下，再與碳酸二乙酯進(jìn)行克萊森酯縮合后,不經(jīng)加熱脫羧,直接獲得2-苯基丙二酸二乙酯。就能很好的解決上述問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)苯巴比妥合成工藝的綠色化。七、參照文