新活素在ICU應(yīng)用科室例會(huì)課件

新活素在ICU/CCU中的應(yīng)用深圳康哲藥業(yè)新活素在ICU/CCU中的應(yīng)用深圳康哲藥業(yè)1ICU常見(jiàn)心血管疾病類型合并缺血性心臟病患者約占到ICU所有患者的29%1、具有并發(fā)癥的急性心梗和不穩(wěn)定心絞痛2、合并呼吸困難或者需要血流動(dòng)力學(xué)支持的急性充血性心衰3、血流不穩(wěn)定性的心包填塞4、心源性休克和心臟驟停5、主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤6、高血壓危癥狀I(lǐng)CU中病患是在其他疾病基礎(chǔ)上并發(fā)心血管系統(tǒng)問(wèn)題，其本質(zhì)問(wèn)題絕大多數(shù)是血流動(dòng)力學(xué)層面ICU常見(jiàn)心血管疾病類型合并缺血性心臟病患者約占到ICU所有2ICU/CCU監(jiān)護(hù)中心功能不全和腎功能衰竭是病人死亡和并發(fā)癥的主要原因。改善患者臨床癥狀、改善患者預(yù)后減少并發(fā)癥的發(fā)生、減少嚴(yán)重不良反應(yīng)

ICU/CCU中常見(jiàn)并發(fā)癥改善心肌功能降低腎損傷ICU/CCU監(jiān)護(hù)中心功能不全和腎功能衰竭是病人死亡和3治療策略臨床表現(xiàn)治療策略rhBNP拮抗RAAS系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)紊亂心臟收縮舒張功能改變腎功能損傷糾正血流動(dòng)力學(xué)改善心功能增加心排量改善腎臟功能擴(kuò)血管強(qiáng)心利尿治療策略臨床表現(xiàn)治療策略rhBNP拮抗RAAS系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)4急性心衰的救治原則及常規(guī)治療藥物改善心衰癥狀體征糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂排除多于體液保護(hù)腎臟功能降低再住院率降低近期和遠(yuǎn)期死亡率強(qiáng)心劑(西地蘭/多巴酚丁胺)利尿劑(速尿)擴(kuò)血管藥(硝酸甘油/硝普鈉)√√√√√√????????????√√√√√√救治原則rhBNP新活素急性心衰的救治原則及常規(guī)治療藥物改善心衰癥狀體征強(qiáng)心劑利尿劑5DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS重組人腦利鈉肽（新活素）DNA基因重組技術(shù)、大腸桿菌為生產(chǎn)菌種制成的凍干粉針劑32個(gè)氨基酸分子量：3464Da與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機(jī)制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRR6新活素-作用機(jī)制cGMP新活素中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcGMPGTP選擇性的擴(kuò)張血管、利尿排鈉、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗心臟重塑、心肌細(xì)胞保護(hù)PKG-1新活素-作用機(jī)制cGMP新活素中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcG7新活素治療ADHF的藥理機(jī)制rhBNPDRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS整合/調(diào)節(jié)性平衡的血管擴(kuò)張作用，利尿排鈉，降低心臟負(fù)荷選擇性擴(kuò)張冠脈血管床，改善缺血狀態(tài)下心肌的微循環(huán)血供顯著降低心肌耗氧，無(wú)正性肌力和正性心率作用，無(wú)致心律失常明顯抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS的惡性上調(diào)迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂，改善呼吸困難，搶救心衰患者生命遏制循環(huán)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活，保護(hù)腎臟，改善遠(yuǎn)期效果擴(kuò)張腎臟血管，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，增加尿量

新活素治療ADHF的藥理機(jī)制rhBNPDRIMKRGSSSS8一、迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究*與基線比較P<0.01?與基線比較P<0.05HRRAPPCWPSVRCISVI對(duì)照組(n=4)腦利鈉肽(n=12)–60–40–200204060與基線比較的變化(%)*????16例患者隨機(jī)分組，連續(xù)靜脈滴注4小時(shí)一、迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究*與基線比較9rhBNP明顯擴(kuò)張冠脈血管給藥前基線值腦利鈉肽給藥后5分鐘冠脈內(nèi)多普勒血流圖(n=10)AndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701rhBNP明顯擴(kuò)張冠脈血管給藥前基線值腦利鈉肽給藥后5分鐘冠10二、利鈉排尿，對(duì)K+及SCr無(wú)影響資料來(lái)源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.尿鈉(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿鉀(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234對(duì)照腦利鈉肽P<0.05P<0.01ABCD01234對(duì)照腦利鈉肽對(duì)照腦利鈉肽對(duì)照腦利鈉肽P>0.05P>0.05二、利鈉排尿，對(duì)K+及SCr無(wú)影響資料來(lái)源：MarcusL11BNP增加速尿的利尿效果速尿速尿+腦利鈉肽BL組：速尿(1mg/kg/h)，IV90minLow組：速尿(1mg/kg/h)＋腦利鈉肽

(2pmol/kg/min)，IV45min時(shí)High組：速尿(1mg/kg/h)＋腦利鈉肽

(10pmol/kg/min)，IV45min時(shí)Rec組：上述連續(xù)兩種劑量腦利鈉肽給藥后(90min)腎小球?yàn)V過(guò)率尿量尿鈉排泄腦利鈉肽能增強(qiáng)利尿藥的利尿排鈉作用,而不降低腎小球?yàn)V過(guò)率BNP增加速尿的利尿效果速尿速尿+腦利鈉肽BL組：速尿(1m12三、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活新活素可顯著抑制對(duì)腎素、醛固酮、去甲腎上腺素和內(nèi)皮素-1的過(guò)度分泌三、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活新活素可顯著抑制對(duì)腎素、醛固酮13四、天然抗心臟重塑劑NppbNppbNppbNppbNpr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+敲掉小鼠染色體上的BNP基因，與正常小鼠比較，觀察心臟的纖維化增生情況。敲掉A受體基因，可觀察到心臟肥厚、間質(zhì)膠原蛋白顯著沉淀，并有心肌壞死。圖F為鏡下放大400倍，出現(xiàn)大塊心肌壞死組織。四、天然抗心臟重塑劑NppbNppbNppbNppbNpr+14VMAC試驗(yàn)(VasodilatationintheManagementofAcuteCongestiveHeartFailure)急性充血性心力衰竭的擴(kuò)血管治療VMAC試驗(yàn)15迅速降低肺毛細(xì)血管楔壓PCWP：肺毛細(xì)血管楔壓*與對(duì)照組比較，P<0.05

?與硝酸甘油組比較，P<0.05對(duì)照組硝酸甘油腦利鈉肽15min30min*?****??PCWP絕對(duì)值(mmHg)1h2h3hBL18202224262830PCWP變化值(mmHg)15min30min1h2h3hBL–10–7–4–1*VMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.迅速降低肺毛細(xì)血管楔壓PCWP：肺毛細(xì)血管楔壓對(duì)照組硝酸甘油16PAP=肺動(dòng)脈壓;PVR=肺循環(huán)血管阻力BL123–8–7–6–5–4–3–2–1012*?*?*?*?*?收縮期PAP變化(mmHg)時(shí)間(h)舒張期PAP變化

(mmHg)BL1530123–6–5–4–3–2–101234???時(shí)間(h)*?*?*?平均PAP變化

(mmHg)BL13–6–5–4–3–2–10*?*?*?*?*?時(shí)間(h)2平均PVR變化

(dynes-s-cm-5)BL13–40–30–20–100102030*時(shí)間(h)**2迅速降低PAP和PVRVMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.PAP=肺動(dòng)脈壓;PVR=肺循環(huán)血管阻力BL117VMAC試驗(yàn)－不良反應(yīng)不良事件腦利鈉肽(n=204)硝酸甘油(n=143)安慰劑(n=142)p值總不良事件36(18%)39(27%)20(14%)0.015頭痛11(5%)17(12%)3(2%)0.003不良事件腦利鈉肽(n=273)硝酸甘油(n=216)p值總不良事件140(51%)146(68%)<0.001頭痛21(8%)44(20%)<0.001試驗(yàn)期間不良反應(yīng)發(fā)生率：治療24h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率：VMAC試驗(yàn)－不良反應(yīng)不良事件腦利鈉肽(n=204)硝酸甘18腦利鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但起效速度更快腦利鈉肽降低肺毛細(xì)血管楔壓比硝酸甘油更迅速、更顯著低血壓發(fā)生率與硝酸甘油相當(dāng)，無(wú)硝酸甘油的其它不良反應(yīng)（頭痛）VMAC試驗(yàn)－結(jié)論腦利鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但起效速度更快VMA19新活素治療急性失代償性心力衰竭、

慢性心力衰竭急性發(fā)作的安全性

和療效的2160例IV期臨床試驗(yàn)新活素治療急性失代償性心力衰竭、

慢性心力衰竭急性發(fā)作的安全20IV期臨床--參與單位八個(gè)中心牽頭人北京中心（北京、山西、內(nèi)蒙、新疆）胡大一教授上海中心（上海、合肥）葛均波教授廣東中心（廣東、廣西、海南）林曙光教授東北中心（黑龍江、吉林、遼寧）李為民教授湖南中心趙水平教授浙江中心王建安教授湖北河南中心黃從新教授福建中心浦曉東教授胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.IV期臨床--參與單位八個(gè)中心牽頭人北京中心（北京、山西、內(nèi)21IV期臨床--試驗(yàn)方案組別給藥劑量給藥時(shí)間試驗(yàn)組10.01μg/kg/min24小時(shí)試驗(yàn)組20.01μg/kg/min48小時(shí)試驗(yàn)組30.015μg/kg/min24小時(shí)試驗(yàn)組40.015μg/kg/min48小時(shí)

用藥方法：所有患者均接受常規(guī)治療（包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等），在此基礎(chǔ)上，隨機(jī)分配到各試驗(yàn)組的患者先分別給予負(fù)荷劑量（靜脈推注3-5min）,再以維持劑量持續(xù)給藥（持續(xù)靜脈滴注24或48h）。

IV期臨床--試驗(yàn)方案組別給藥劑量給藥時(shí)間試驗(yàn)組10.01μ22IV期臨床--試驗(yàn)結(jié)果2160例療效評(píng)價(jià)患者呼吸困難均顯著改善（P<0.01）用藥后，PCWP顯著降低（P<0.05）胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.NT-proBNP用藥24hr降低40.29%LVEF用藥30天后+12.08%用藥5-7天+76.59%24小時(shí)尿量IV期臨床--試驗(yàn)結(jié)果2160例療效評(píng)價(jià)胡大一,等.中華23IV期臨床--試驗(yàn)結(jié)果2160例療效評(píng)價(jià)本研究中，新活素用藥24h，87.37%患者全身癥狀得到緩解胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.89.42%83.68%87.76%83.88%IV期臨床--試驗(yàn)結(jié)果2160例療效評(píng)價(jià)胡大一,等.中華24IV期臨床--試驗(yàn)結(jié)果2160例安全性評(píng)價(jià)低血壓總發(fā)生率為1.44%；治療結(jié)束時(shí)，0.015μg(24h)組肌酐較基線顯著下降；治療5-7天后，其他給藥組與基線相比，肌酐顯著改善（P＜0.05）；胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.IV期臨床--試驗(yàn)結(jié)果2160例安全性評(píng)價(jià)胡大一,等.中25IV期臨床--結(jié)論新活素迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流動(dòng)力學(xué)；用藥30min起顯著緩解呼吸困難，改善全身癥狀；與利尿劑合用可顯著增加尿量；顯著降低患者NT-proBNP水平，改善治療及預(yù)后；低血壓發(fā)生率為1.44%，低于說(shuō)明書(shū)中的1.9%；不影響患者腎功能，研究觀察到降低患者肌酐水平的現(xiàn)象本研究的患者再住院率及死亡率均低于報(bào)道，值得進(jìn)一步深入探討。IV期臨床--結(jié)論新活素26ASCEND-HF試驗(yàn)(AcuteStudyofClinicalEffectivenessofNesiritideinDecompensatedHeartFailure)腦利鈉肽治療急性失代償性心衰的臨床安全性及療效評(píng)價(jià)ASCEND-HF試驗(yàn)27新活素對(duì)患者腎功能的影響新活素對(duì)患者腎功能的影響28(ImpactofNesiritideonHealthCareResourcesUtilizationandComplicationsinPatientsWithDecompensatedHeartFailure)腦利鈉肽降低慢性心衰病人消耗國(guó)家衛(wèi)生資源的作用

N=216,美國(guó)國(guó)立醫(yī)院ThomasL,etal.

(ImpactofNesiritideonHealt29縮短心臟監(jiān)護(hù)時(shí)間

降低致死性不良反應(yīng)發(fā)生率衛(wèi)生資源消耗非腦鈉肽組

(n=108)腦鈉肽組

(n=108)P值平均住院時(shí)間(小時(shí))CCU特護(hù)病房105.3±114.382.6±109.40.03不良反應(yīng)事件發(fā)生率(%)房顫38(35)21(19)0.03腎功能不全40(37)27(26)0.04縮短心臟監(jiān)護(hù)時(shí)間

降低致死性不良反應(yīng)發(fā)生率衛(wèi)生資源消耗非腦鈉30新活素（rhBNP）三大指南權(quán)威推薦新活素（rhBNP）三大指南31早期、及時(shí)、適量使用，預(yù)后更好2007年，美國(guó)ADHERE注冊(cè)研究：ADHERE研究與ASCEND試驗(yàn)均表明ADHF患者早期進(jìn)行腦利鈉肽靜脈輸注可改善預(yù)后，縮短住院時(shí)間早期、及時(shí)、適量使用，預(yù)后更好2007年，美國(guó)ADHERE注32新活素用法用量新活素用法用量

《急性心力衰竭診斷與治療指南》推薦：負(fù)荷劑量：1.5μg/kg，3-5分鐘緩慢、勻速推注；維持劑量速率：0.0075-0.015μg/kg/min，一般3天，不超過(guò)7天。給藥：先予以負(fù)荷劑量，再使用維持劑量為保證藥物穩(wěn)定性，建議每支新活素單獨(dú)配制新活素用法用量新活素用法用量33病例簡(jiǎn)介男性，86歲，主因發(fā)燒，伴咳嗽、咳痰、喘息1周，加重1天入院。最高體溫38.9℃，咳嗽咳白痰，不易咳出，伴喘息不能平臥，自服頭孢呋辛酯及平喘化痰等藥物治療無(wú)效入院。查體：T:38.9℃，P:133bpm，R：45次/分，Bp180/50mmHg，端坐位，急性病容，頸靜脈怒張，雙肺散在干濕羅音，腹部平軟無(wú)壓痛，雙下肢輕微水腫。病例簡(jiǎn)介男性，86歲，主因發(fā)燒，伴咳嗽、咳痰、喘息1周，加重34病例簡(jiǎn)介既往史：高血壓病史50年平時(shí)血壓無(wú)法有效控制，服用多種降壓藥物血壓維持在150-180/40-70mmHg；糖尿病史35年，有糖尿病周圍血管病變；冠心病陳舊心梗10余年。病例簡(jiǎn)介既往史：35病例簡(jiǎn)介治療：普通病房給予抗感染、利尿、強(qiáng)心、平喘等治療效果不佳，經(jīng)無(wú)創(chuàng)通氣不能改善氧合，不能改善臨床癥狀，轉(zhuǎn)入ICU。診斷：肺感染呼衰心衰腎衰心腎綜合征病例簡(jiǎn)介治療：36病例簡(jiǎn)介經(jīng)利尿治療后尿量無(wú)明顯增加，且水腫加重，心衰癥狀無(wú)改善。決定給予血透加血濾治療。并逐漸增加脫水量。嚴(yán)格限制入量，并加強(qiáng)抗感染及支持治療。此后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。病例簡(jiǎn)介經(jīng)利尿治療后尿量無(wú)明顯增加，且水腫加重，心衰癥狀無(wú)改37會(huì)診后建議加用新活素1.5ug/kg，后改為0.015ug/kg/min維持泵入。尿量增加。癥狀改善。此后一直持續(xù)維持泵入，后透析頻率逐漸減少至1次/周。腎功能和心功能沒(méi)有進(jìn)一步惡化。會(huì)診后建議加用新活素1.5ug/kg，后改為0.015ug/38（急性左心衰竭藥物治療—血管擴(kuò)張藥物）rhBNP

該藥近幾年剛應(yīng)用于臨床，屬內(nèi)源性激素物質(zhì)，與人體內(nèi)產(chǎn)生的BNP完全相同。國(guó)內(nèi)制劑商品名為新活素，國(guó)外同類藥名為奈西立肽（nesiritide）。

主要藥理作用是擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈（包括冠狀動(dòng)脈），從而降低前、后負(fù)荷，在無(wú)直接正性肌力作用情況下增加CO，故將其歸類為血管擴(kuò)張劑。實(shí)際該藥并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具多重作用的治療藥物；可以促進(jìn)鈉的排泄，有中度的利尿作用,但代謝幾乎不通過(guò)腎臟進(jìn)行，不增加腎臟的負(fù)荷，中度腎功能不全的病人也可以使用；有利尿劑抵抗的患者也可以使用；還可抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，阻滯急性心衰演變中的惡性循環(huán)?！都毙孕牧λソ咴\斷和治療指南（2014）》（急性左心衰竭藥物治療—血管擴(kuò)張藥物）rhBNP《39rhBNP

VMAC和PROACTION研究表明，該藥的應(yīng)用可以帶來(lái)臨床和血流動(dòng)力學(xué)的改善，推薦應(yīng)用于急性失代償性心衰。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究提示，rhBNP較硝酸甘油靜脈制劑能夠更顯著地降低PCWP，緩解患者的呼吸困難。應(yīng)用方法：先給予負(fù)荷劑量1.500μg/kg，靜脈緩慢推注，繼以0.01～0.015μg.kg-1.min-1靜脈滴注；也可以不用負(fù)荷劑量而直接靜脈滴注。療程一般3d，不超過(guò)7d。

（推薦強(qiáng)度Ⅱa類，證據(jù)強(qiáng)度B級(jí)）《急性心力衰竭診斷和治療指南（2014）》（急性左心衰竭藥物治療—血管擴(kuò)張藥物）rhBNP《急性心力衰竭診斷和治療指南（2014）40國(guó)外腦利鈉肽的指南收載美國(guó)2004年2月美國(guó)臨床治療指導(dǎo)協(xié)會(huì)(ICSI)

急性心衰伴肺水腫診斷治療指南2004年5月美國(guó)醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(huì)(CME-TODAY)

心肺病專業(yè)協(xié)會(huì)推薦急性心衰一線治療2004年5月美國(guó)聯(lián)邦健康服務(wù)基金會(huì)(UHS)

急性心衰一線治療藥2005年10月美國(guó)ACC/AHA收入慢性心衰指南歐洲2005年2月歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性心衰診斷治療指南2005年5月歐洲心臟病學(xué)會(huì)慢性心衰診斷治療指南國(guó)外腦利鈉肽的指南收載美國(guó)411、新活素在救治急性心力衰竭患者中，效果確切。2、對(duì)于容量負(fù)荷重，尿量增加后能夠改善癥狀的患者尤其適用。4、副作用小，低血壓不嚴(yán)重；腎前性的腎功能不全用藥后隨心功能的好轉(zhuǎn)和尿量增加而好轉(zhuǎn)，因此不是用藥的禁忌癥。5、可以與血管擴(kuò)張劑、包括靜脈使用的血管擴(kuò)張劑如硝酸酯類藥物或硝普鈉合用。6、心衰的治療必須采用綜合措施：如BIPAP呼吸機(jī)正壓給氧；肺部感染的控制、濕化器及祛痰藥的使用；電解質(zhì)平衡（鈉、鉀)等。7、應(yīng)盡早用藥。用藥體會(huì)1、新活素在救治急性心力衰竭患者中，效果確切。用藥體會(huì)42心力衰竭-神經(jīng)體液的代償和失代償交感神經(jīng)激活↑血流動(dòng)力學(xué)異常心肌重構(gòu)功能惡化、疾病進(jìn)展腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活代償失代償心衰癥狀體征加重治療目標(biāo)細(xì)胞因子或血管活性因子活性異常水、鈉潴留水腫肺淤血血管收縮心肌耗氧量增加心肌氧供應(yīng)降低心肌細(xì)胞功能障礙和壞死血管緊張素Ⅱ兒茶酚胺毒性作用心肌細(xì)胞凋亡過(guò)度氧化心力衰竭-神經(jīng)體液的代償和失代償交感神經(jīng)激活↑血流動(dòng)力學(xué)異常43心力衰竭-天平理論心衰代償期SNS/RAAS過(guò)度激活與鈉尿肽系統(tǒng)相對(duì)或絕對(duì)減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心衰程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導(dǎo)表達(dá)，外周清除受體下調(diào)；心臟泵血功能下降，縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)激活，心室充盈壓升高，進(jìn)一步刺激心肌細(xì)胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)形成對(duì)抗性調(diào)節(jié)，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前負(fù)荷增加和腎臟鈉潴留。制衡過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)心臟。縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)BNP利鈉肽去甲腎上腺素心衰代償期心力衰竭-天平理論心衰代償期縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉44心衰失代償期BNP分泌雖被上調(diào)，但與機(jī)體過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)相比，仍然存在嚴(yán)重的絕對(duì)或相對(duì)不足，難以代償急劇惡化的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)隨著對(duì)BNP研究的深入，人們開(kāi)始利用增加內(nèi)源性BNP濃度，發(fā)揮其生理活性作用來(lái)治療心力衰竭。BNP利鈉肽縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)心衰失代償血管緊張素II醛固酮內(nèi)皮素加壓素去甲腎上腺素心力衰竭-天平理論心衰失代償期BNP縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)心衰失45謝謝！謝謝！46新活素在ICU/CCU中的應(yīng)用深圳康哲藥業(yè)新活素在ICU/CCU中的應(yīng)用深圳康哲藥業(yè)47ICU常見(jiàn)心血管疾病類型合并缺血性心臟病患者約占到ICU所有患者的29%1、具有并發(fā)癥的急性心梗和不穩(wěn)定心絞痛2、合并呼吸困難或者需要血流動(dòng)力學(xué)支持的急性充血性心衰3、血流不穩(wěn)定性的心包填塞4、心源性休克和心臟驟停5、主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤6、高血壓危癥狀I(lǐng)CU中病患是在其他疾病基礎(chǔ)上并發(fā)心血管系統(tǒng)問(wèn)題，其本質(zhì)問(wèn)題絕大多數(shù)是血流動(dòng)力學(xué)層面ICU常見(jiàn)心血管疾病類型合并缺血性心臟病患者約占到ICU所有48ICU/CCU監(jiān)護(hù)中心功能不全和腎功能衰竭是病人死亡和并發(fā)癥的主要原因。改善患者臨床癥狀、改善患者預(yù)后減少并發(fā)癥的發(fā)生、減少嚴(yán)重不良反應(yīng)

ICU/CCU中常見(jiàn)并發(fā)癥改善心肌功能降低腎損傷ICU/CCU監(jiān)護(hù)中心功能不全和腎功能衰竭是病人死亡和49治療策略臨床表現(xiàn)治療策略rhBNP拮抗RAAS系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)紊亂心臟收縮舒張功能改變腎功能損傷糾正血流動(dòng)力學(xué)改善心功能增加心排量改善腎臟功能擴(kuò)血管強(qiáng)心利尿治療策略臨床表現(xiàn)治療策略rhBNP拮抗RAAS系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)50急性心衰的救治原則及常規(guī)治療藥物改善心衰癥狀體征糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂排除多于體液保護(hù)腎臟功能降低再住院率降低近期和遠(yuǎn)期死亡率強(qiáng)心劑(西地蘭/多巴酚丁胺)利尿劑(速尿)擴(kuò)血管藥(硝酸甘油/硝普鈉)√√√√√√????????????√√√√√√救治原則rhBNP新活素急性心衰的救治原則及常規(guī)治療藥物改善心衰癥狀體征強(qiáng)心劑利尿劑51DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS重組人腦利鈉肽（新活素）DNA基因重組技術(shù)、大腸桿菌為生產(chǎn)菌種制成的凍干粉針劑32個(gè)氨基酸分子量：3464Da與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機(jī)制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRR52新活素-作用機(jī)制cGMP新活素中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcGMPGTP選擇性的擴(kuò)張血管、利尿排鈉、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗心臟重塑、心肌細(xì)胞保護(hù)PKG-1新活素-作用機(jī)制cGMP新活素中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcG53新活素治療ADHF的藥理機(jī)制rhBNPDRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS整合/調(diào)節(jié)性平衡的血管擴(kuò)張作用，利尿排鈉，降低心臟負(fù)荷選擇性擴(kuò)張冠脈血管床，改善缺血狀態(tài)下心肌的微循環(huán)血供顯著降低心肌耗氧，無(wú)正性肌力和正性心率作用，無(wú)致心律失常明顯抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS的惡性上調(diào)迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂，改善呼吸困難，搶救心衰患者生命遏制循環(huán)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活，保護(hù)腎臟，改善遠(yuǎn)期效果擴(kuò)張腎臟血管，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，增加尿量

新活素治療ADHF的藥理機(jī)制rhBNPDRIMKRGSSSS54一、迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究*與基線比較P<0.01?與基線比較P<0.05HRRAPPCWPSVRCISVI對(duì)照組(n=4)腦利鈉肽(n=12)–60–40–200204060與基線比較的變化(%)*????16例患者隨機(jī)分組，連續(xù)靜脈滴注4小時(shí)一、迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究*與基線比較55rhBNP明顯擴(kuò)張冠脈血管給藥前基線值腦利鈉肽給藥后5分鐘冠脈內(nèi)多普勒血流圖(n=10)AndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701rhBNP明顯擴(kuò)張冠脈血管給藥前基線值腦利鈉肽給藥后5分鐘冠56二、利鈉排尿，對(duì)K+及SCr無(wú)影響資料來(lái)源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.尿鈉(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿鉀(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234對(duì)照腦利鈉肽P<0.05P<0.01ABCD01234對(duì)照腦利鈉肽對(duì)照腦利鈉肽對(duì)照腦利鈉肽P>0.05P>0.05二、利鈉排尿，對(duì)K+及SCr無(wú)影響資料來(lái)源：MarcusL57BNP增加速尿的利尿效果速尿速尿+腦利鈉肽BL組：速尿(1mg/kg/h)，IV90minLow組：速尿(1mg/kg/h)＋腦利鈉肽

(2pmol/kg/min)，IV45min時(shí)High組：速尿(1mg/kg/h)＋腦利鈉肽

(10pmol/kg/min)，IV45min時(shí)Rec組：上述連續(xù)兩種劑量腦利鈉肽給藥后(90min)腎小球?yàn)V過(guò)率尿量尿鈉排泄腦利鈉肽能增強(qiáng)利尿藥的利尿排鈉作用,而不降低腎小球?yàn)V過(guò)率BNP增加速尿的利尿效果速尿速尿+腦利鈉肽BL組：速尿(1m58三、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活新活素可顯著抑制對(duì)腎素、醛固酮、去甲腎上腺素和內(nèi)皮素-1的過(guò)度分泌三、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活新活素可顯著抑制對(duì)腎素、醛固酮59四、天然抗心臟重塑劑NppbNppbNppbNppbNpr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+敲掉小鼠染色體上的BNP基因，與正常小鼠比較，觀察心臟的纖維化增生情況。敲掉A受體基因，可觀察到心臟肥厚、間質(zhì)膠原蛋白顯著沉淀，并有心肌壞死。圖F為鏡下放大400倍，出現(xiàn)大塊心肌壞死組織。四、天然抗心臟重塑劑NppbNppbNppbNppbNpr+60VMAC試驗(yàn)(VasodilatationintheManagementofAcuteCongestiveHeartFailure)急性充血性心力衰竭的擴(kuò)血管治療VMAC試驗(yàn)61迅速降低肺毛細(xì)血管楔壓PCWP：肺毛細(xì)血管楔壓*與對(duì)照組比較，P<0.05

?與硝酸甘油組比較，P<0.05對(duì)照組硝酸甘油腦利鈉肽15min30min*?****??PCWP絕對(duì)值(mmHg)1h2h3hBL18202224262830PCWP變化值(mmHg)15min30min1h2h3hBL–10–7–4–1*VMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.迅速降低肺毛細(xì)血管楔壓PCWP：肺毛細(xì)血管楔壓對(duì)照組硝酸甘油62PAP=肺動(dòng)脈壓;PVR=肺循環(huán)血管阻力BL123–8–7–6–5–4–3–2–1012*?*?*?*?*?收縮期PAP變化(mmHg)時(shí)間(h)舒張期PAP變化

(mmHg)BL1530123–6–5–4–3–2–101234???時(shí)間(h)*?*?*?平均PAP變化

(mmHg)BL13–6–5–4–3–2–10*?*?*?*?*?時(shí)間(h)2平均PVR變化

(dynes-s-cm-5)BL13–40–30–20–100102030*時(shí)間(h)**2迅速降低PAP和PVRVMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.PAP=肺動(dòng)脈壓;PVR=肺循環(huán)血管阻力BL163VMAC試驗(yàn)－不良反應(yīng)不良事件腦利鈉肽(n=204)硝酸甘油(n=143)安慰劑(n=142)p值總不良事件36(18%)39(27%)20(14%)0.015頭痛11(5%)17(12%)3(2%)0.003不良事件腦利鈉肽(n=273)硝酸甘油(n=216)p值總不良事件140(51%)146(68%)<0.001頭痛21(8%)44(20%)<0.001試驗(yàn)期間不良反應(yīng)發(fā)生率：治療24h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率：VMAC試驗(yàn)－不良反應(yīng)不良事件腦利鈉肽(n=204)硝酸甘64腦利鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但起效速度更快腦利鈉肽降低肺毛細(xì)血管楔壓比硝酸甘油更迅速、更顯著低血壓發(fā)生率與硝酸甘油相當(dāng)，無(wú)硝酸甘油的其它不良反應(yīng)（頭痛）VMAC試驗(yàn)－結(jié)論腦利鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但起效速度更快VMA65新活素治療急性失代償性心力衰竭、

慢性心力衰竭急性發(fā)作的安全性

和療效的2160例IV期臨床試驗(yàn)新活素治療急性失代償性心力衰竭、

慢性心力衰竭急性發(fā)作的安全66IV期臨床--參與單位八個(gè)中心牽頭人北京中心（北京、山西、內(nèi)蒙、新疆）胡大一教授上海中心（上海、合肥）葛均波教授廣東中心（廣東、廣西、海南）林曙光教授東北中心（黑龍江、吉林、遼寧）李為民教授湖南中心趙水平教授浙江中心王建安教授湖北河南中心黃從新教授福建中心浦曉東教授胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.IV期臨床--參與單位八個(gè)中心牽頭人北京中心（北京、山西、內(nèi)67IV期臨床--試驗(yàn)方案組別給藥劑量給藥時(shí)間試驗(yàn)組10.01μg/kg/min24小時(shí)試驗(yàn)組20.01μg/kg/min48小時(shí)試驗(yàn)組30.015μg/kg/min24小時(shí)試驗(yàn)組40.015μg/kg/min48小時(shí)

用藥方法：所有患者均接受常規(guī)治療（包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等），在此基礎(chǔ)上，隨機(jī)分配到各試驗(yàn)組的患者先分別給予負(fù)荷劑量（靜脈推注3-5min）,再以維持劑量持續(xù)給藥（持續(xù)靜脈滴注24或48h）。

IV期臨床--試驗(yàn)方案組別給藥劑量給藥時(shí)間試驗(yàn)組10.01μ68IV期臨床--試驗(yàn)結(jié)果2160例療效評(píng)價(jià)患者呼吸困難均顯著改善（P<0.01）用藥后，PCWP顯著降低（P<0.05）胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.NT-proBNP用藥24hr降低40.29%LVEF用藥30天后+12.08%用藥5-7天+76.59%24小時(shí)尿量IV期臨床--試驗(yàn)結(jié)果2160例療效評(píng)價(jià)胡大一,等.中華69IV期臨床--試驗(yàn)結(jié)果2160例療效評(píng)價(jià)本研究中，新活素用藥24h，87.37%患者全身癥狀得到緩解胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.89.42%83.68%87.76%83.88%IV期臨床--試驗(yàn)結(jié)果2160例療效評(píng)價(jià)胡大一,等.中華70IV期臨床--試驗(yàn)結(jié)果2160例安全性評(píng)價(jià)低血壓總發(fā)生率為1.44%；治療結(jié)束時(shí)，0.015μg(24h)組肌酐較基線顯著下降；治療5-7天后，其他給藥組與基線相比，肌酐顯著改善（P＜0.05）；胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.IV期臨床--試驗(yàn)結(jié)果2160例安全性評(píng)價(jià)胡大一,等.中71IV期臨床--結(jié)論新活素迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流動(dòng)力學(xué)；用藥30min起顯著緩解呼吸困難，改善全身癥狀；與利尿劑合用可顯著增加尿量；顯著降低患者NT-proBNP水平，改善治療及預(yù)后；低血壓發(fā)生率為1.44%，低于說(shuō)明書(shū)中的1.9%；不影響患者腎功能，研究觀察到降低患者肌酐水平的現(xiàn)象本研究的患者再住院率及死亡率均低于報(bào)道，值得進(jìn)一步深入探討。IV期臨床--結(jié)論新活素72ASCEND-HF試驗(yàn)(AcuteStudyofClinicalEffectivenessofNesiritideinDecompensatedHeartFailure)腦利鈉肽治療急性失代償性心衰的臨床安全性及療效評(píng)價(jià)ASCEND-HF試驗(yàn)73新活素對(duì)患者腎功能的影響新活素對(duì)患者腎功能的影響74(ImpactofNesiritideonHealthCareResourcesUtilizationandComplicationsinPatientsWithDecompensatedHeartFailure)腦利鈉肽降低慢性心衰病人消耗國(guó)家衛(wèi)生資源的作用

N=216,美國(guó)國(guó)立醫(yī)院ThomasL,etal.

(ImpactofNesiritideonHealt75縮短心臟監(jiān)護(hù)時(shí)間

降低致死性不良反應(yīng)發(fā)生率衛(wèi)生資源消耗非腦鈉肽組

(n=108)腦鈉肽組

(n=108)P值平均住院時(shí)間(小時(shí))CCU特護(hù)病房105.3±114.382.6±109.40.03不良反應(yīng)事件發(fā)生率(%)房顫38(35)21(19)0.03腎功能不全40(37)27(26)0.04縮短心臟監(jiān)護(hù)時(shí)間

降低致死性不良反應(yīng)發(fā)生率衛(wèi)生資源消耗非腦鈉76新活素（rhBNP）三大指南權(quán)威推薦新活素（rhBNP）三大指南77早期、及時(shí)、適量使用，預(yù)后更好2007年，美國(guó)ADHERE注冊(cè)研究：ADHERE研究與ASCEND試驗(yàn)均表明ADHF患者早期進(jìn)行腦利鈉肽靜脈輸注可改善預(yù)后，縮短住院時(shí)間早期、及時(shí)、適量使用，預(yù)后更好2007年，美國(guó)ADHERE注78新活素用法用量新活素用法用量

《急性心力衰竭診斷與治療指南》推薦：負(fù)荷劑量：1.5μg/kg，3-5分鐘緩慢、勻速推注；維持劑量速率：0.0075-0.015μg/kg/min，一般3天，不超過(guò)7天。給藥：先予以負(fù)荷劑量，再使用維持劑量為保證藥物穩(wěn)定性，建議每支新活素單獨(dú)配制新活素用法用量新活素用法用量79病例簡(jiǎn)介男性，86歲，主因發(fā)燒，伴咳嗽、咳痰、喘息1周，加重1天入院。最高體溫38.9℃，咳嗽咳白痰，不易咳出，伴喘息不能平臥，自服頭孢呋辛酯及平喘化痰等藥物治療無(wú)效入院。查體：T:38.9℃，P:133bpm，R：45次/分，Bp180/50mmHg，端坐位，急性病容，頸靜脈怒張，雙肺散在干濕羅音，腹部平軟無(wú)壓痛，雙下肢輕微水腫。病例簡(jiǎn)介男性，86歲，主因發(fā)燒，伴咳嗽、咳痰、喘息1周，加重80病例簡(jiǎn)介既往史：高血壓病史50年平時(shí)血壓無(wú)法有效控制，服用多種降壓藥物血壓維持在150-180/40-70mmHg；糖尿病史35年，有糖尿病周圍血管病變；冠心病陳舊心梗10余年。病例簡(jiǎn)介既往史：81病例簡(jiǎn)介治療：普通病房給予抗感染、利尿、強(qiáng)心、平喘等治療效果不佳，經(jīng)無(wú)創(chuàng)通氣不能改善氧合，不能改善臨床癥狀，轉(zhuǎn)入ICU。診斷：肺感染呼衰心衰腎衰心腎綜合征病例簡(jiǎn)介治療：82病例簡(jiǎn)介經(jīng)利尿治療后尿量無(wú)明顯增加，且水腫加重，心衰癥狀無(wú)改善。決定給予血透加血濾治療。并逐漸增加脫水量。嚴(yán)格限制入量，并加強(qiáng)抗感染及支持治療。此后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。病例簡(jiǎn)介經(jīng)利尿治療后尿量無(wú)明顯增加，且水腫加重，心衰癥狀無(wú)改83會(huì)診后建議加用新活素1.5ug/kg，后改為0.015ug/kg/min維持泵入。尿量增加。癥狀改善。此后一直持續(xù)維持泵入，后透析頻率逐漸減少至1次/周。腎功能和心功能沒(méi)有進(jìn)一步惡化。會(huì)診后建議加用新活素1.5ug/kg，后改為0.015ug/84（急性左心衰竭藥物治療—血管擴(kuò)張藥物）rhBNP

該藥近幾年剛應(yīng)用于臨床，屬內(nèi)源性激素物質(zhì)，與人體內(nèi)產(chǎn)生的BNP完全相同。國(guó)內(nèi)制劑商品名為新活素，國(guó)外同類藥名為奈西立肽（nesiritide）。

主要藥理作用是擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈（包括冠狀動(dòng)脈），從而降低前、后負(fù)荷，在無(wú)直接正性肌力作用情況下增加CO，故將其歸類為血管擴(kuò)張劑。實(shí)際該藥并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具多重作用的治療藥物；可以促進(jìn)鈉的排泄，有中度的利尿作用,但代謝幾乎不通過(guò)腎臟進(jìn)行，不增加腎臟的負(fù)荷，中度腎功能不全的病人也可以使用；有利尿劑抵抗的患者也可以使用；還可抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)