肝炎的分子診斷與臨床應(yīng)用教學(xué)課件

肝炎分子診斷項(xiàng)目開(kāi)展介紹

1.

1.目錄1、了解肝炎分子診斷2、分子診斷在HBV中的臨床應(yīng)用3、分子診斷在HCV中的臨床應(yīng)用4、ADICON已開(kāi)展的肝炎分子診斷項(xiàng)目2.目錄1、了解肝炎分子診斷2.

我國(guó)乙肝病毒感染率概況3.我國(guó)乙肝病毒感染率概況3.

《2006－2010年全國(guó)乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃》顯示，中國(guó)是乙型肝炎病毒感染和發(fā)病人數(shù)最多的國(guó)家，全國(guó)有6.9億人曾感染過(guò)乙肝病毒，其中1.2億人長(zhǎng)期攜帶乙肝病毒。目前全國(guó)慢性乙肝病人2000萬(wàn)人，每年死于與乙肝相關(guān)的肝病患者達(dá)28萬(wàn)例，發(fā)病率和死亡率都位居前三位。每年造成的直接經(jīng)濟(jì)損失約達(dá)3600億元人民幣。我國(guó)乙肝病毒感染率概況4.《2006－2010年全國(guó)乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃什么是分子診斷

在臨床上應(yīng)用核酸（DNA/RNA)和分子生物學(xué)技術(shù),在基因水平診斷和監(jiān)控疾病情況和療效，評(píng)估疾病的檢測(cè)方法。5.什么是分子診斷在臨床上應(yīng)用核酸（DNA/RNA)和分子技術(shù)在乙肝診斷與治療中應(yīng)用HBV分子診斷的臨床應(yīng)用高靈敏度HBVDNA定量HBV感染監(jiān)測(cè)藥物療效檢測(cè)感染早期檢測(cè)HBV基因分型病情預(yù)后發(fā)展檢測(cè)抗病毒藥物效果預(yù)測(cè)P區(qū)耐藥檢測(cè)抗藥性監(jiān)測(cè)治療藥物選擇S區(qū)變異確定隱覓性病毒變異判斷疫苗效果判斷肝炎預(yù)后C區(qū)啟動(dòng)子變異確定病毒變異類(lèi)型判斷治療效果確定治療方案6.分子技術(shù)在乙肝診斷與治療中應(yīng)用HBV分子診斷的高靈敏度HB高靈敏度乙肝DNA檢測(cè)高精度病毒載量檢測(cè)系統(tǒng)

（COBASAmpliPrep/CobasTaqMan）

7.高靈敏度乙肝DNA檢測(cè)高精度病毒載量檢測(cè)系統(tǒng)

（COBAS高靈敏度乙肝DNA檢測(cè)優(yōu)勢(shì)定量PCR技術(shù)檢測(cè)患者的血清HBVDNA含量，能更準(zhǔn)確地反映病毒復(fù)制程度，對(duì)HBV相關(guān)疾病的診斷、治療、判斷預(yù)后意義重大。QF-PCR是國(guó)內(nèi)常用的定量檢測(cè)血清HBVDNA水平的方法，COBAS系統(tǒng)是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于血清HBVDNA定量檢測(cè)的方法。它具有靈敏度高，線性范圍廣，實(shí)時(shí)監(jiān)控，重復(fù)性好，可檢測(cè)A、B、C、D、E、F、G、前C區(qū)變異等多基因型DNA載量?jī)?yōu)點(diǎn)。由于本QF-PCR試劑盒的線性范圍為1.0x103copies／mL～1.0x108copies／mL，對(duì)于低于1.0x103copies／mL標(biāo)本的檢測(cè)結(jié)果不能給出具體拷貝值，有存在漏檢的可能。而COBAS系統(tǒng)線性范圍為20-1.7×108IU/mL，因此，COBAS系統(tǒng)更能準(zhǔn)確反映血清HBVDNA含量。8.高靈敏度乙肝DNA檢測(cè)優(yōu)勢(shì)定量PCR技術(shù)檢測(cè)患者的血清HBV

COBAS?AmpliPrep/COBAS?TaqMan?HBVTest,v2.0COBAS?AmpliPrep/COBAS?TaqMan?HBVTest,v2.0檢測(cè)靈敏度20IU/mL線性范圍20–1.7x108IU/mL檢測(cè)基因型A-H檢測(cè)樣本量650mLSampleType血清或EDTA抗凝血漿SFDA注冊(cè)證Q39.

COBAS?AmpliPrep/COBAS?TaqMaCobas?高靈敏度乙肝：20IU/mL準(zhǔn)確判斷治療起點(diǎn)/終點(diǎn)線性范圍乙肝：20-1.7×108IU/mL極佳的重復(fù)性，結(jié)果可靠正確指導(dǎo)抗病毒治療每批試劑均使用WHO標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)保證定量結(jié)果的準(zhǔn)確性和可溯源性每個(gè)樣本使用同源性內(nèi)標(biāo)定量避免結(jié)果不準(zhǔn)確采用AmpErase酶減少交叉污染目前在國(guó)內(nèi)唯一滿足治療指南和專家共識(shí)的HBVDNA和HCVRNA檢測(cè)試劑10.Cobas?高靈敏度準(zhǔn)確判斷治療起點(diǎn)/終點(diǎn)線性范圍極佳的重復(fù)HBVDNA監(jiān)測(cè)的重要性

口服核苷（酸）類(lèi)似物療效評(píng)估部分病毒學(xué)應(yīng)答60–2,000IU/mL加其他藥物治療每3個(gè)月監(jiān)測(cè)HBVDNA開(kāi)始治療---基于HBVDNA、ALT水平和疾病發(fā)展階段治療第12周評(píng)估是否存在原發(fā)性無(wú)應(yīng)答

(較基線下降<1log)治療第24周評(píng)估完全病毒學(xué)應(yīng)答<60IU/mL繼續(xù)治療每6個(gè)月監(jiān)測(cè)HBVDNA不充分病毒學(xué)應(yīng)答>2,000IU/mL改用或加用更強(qiáng)藥物每6個(gè)月監(jiān)測(cè)HBVDNA*Keefe,E.ClinGastroHepatology.2007;(5):890-897.

抗病毒治療應(yīng)將HBVDNA降至盡可能低的濃度，理想是低于實(shí)時(shí)定量PCR方法（靈敏度10-15IU/mL）的最低檢出限1

1.EASLHBVGuidelines.JHepatology.2009;50:277-24211.HBVDNA監(jiān)測(cè)的重要性

口服核苷（酸）類(lèi)似物療效評(píng)估CHB疾病管理:治療目標(biāo)HBsAg清除及血清學(xué)轉(zhuǎn)換治療終點(diǎn)ALT正常組織學(xué)改善HBVDNA降低/消失HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg消失cccDNA清除*Lok,A.S.Fet.al.“ChronicHepatitisB:Update2009.”HEPATOLOGY,Vol50,No.3,2009,pgs8-912.CHB疾病管理:治療目標(biāo)HBsAg治療終點(diǎn)ALT正常組織學(xué)改治療終點(diǎn)

2009年EASL指南提出的治療終點(diǎn)：最理想的治療終點(diǎn)：持續(xù)的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗體出現(xiàn)。滿意的治療終點(diǎn)：在HBeAg陽(yáng)性患者中，出現(xiàn)持續(xù)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換次級(jí)的滿意治療終點(diǎn)：盡可能降低病毒DNA水平（降至實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)限以下：10-15IU/ml）13.治療終點(diǎn)13.HBV基因分型

根據(jù)HBV全基因核苷酸序列的差異，分為不同基因型:A.B.C.D.E.F.G.H共8個(gè)型不同的基因型具有不同地域分布我國(guó)主要是B\C型為主，偶有A型北方－C型14.HBV基因分型

根據(jù)HBV全基因核苷酸序列的差異，分為不同基HBV基因分型檢測(cè)臨床意義特征基因型B型C型感染性低高HbeAg陽(yáng)性率低高HbeAg自然清除時(shí)間短長(zhǎng)HBVDNA載量低高致病性輕重HCC發(fā)生率低（低年齡組高）高（高年齡組高）干擾素治療完全應(yīng)答率高低抗病毒治療效果高低肝癌手術(shù)治療預(yù)后好差癌栓栓塞治療效果好差15.HBV基因分型檢測(cè)臨床意義特征基因型B型C型感染性低高HbeHBV變異的基礎(chǔ)乙肝病毒:高變異性1/105

24h一萬(wàn)億-十萬(wàn)億拷貝*變異：一千萬(wàn)—一億復(fù)制過(guò)程:DNA-RNA-DNAHBV逆轉(zhuǎn)錄酶:缺乏嚴(yán)格的校正機(jī)制變異:自然變異,免疫壓力等等16.HBV變異的基礎(chǔ)乙肝病毒:高變異性1/10516.原本有效的藥物

對(duì)發(fā)生耐藥變異后的病毒束手無(wú)策變異前，藥物有效抑制病毒變異后，藥物對(duì)病毒束手無(wú)策乙肝病毒P區(qū)耐藥17.原本有效的藥物

對(duì)發(fā)生耐藥變異后的病毒束手無(wú)策變異前，藥物有P區(qū)耐藥位點(diǎn)檢測(cè)18.P區(qū)耐藥位點(diǎn)檢測(cè)18.HBV病毒耐藥性檢測(cè)長(zhǎng)期使用抗病毒藥物可引起HBV耐藥，引起耐藥的基因突變位點(diǎn)主要集中于P區(qū)原因：抗病毒藥物作用在病毒P區(qū)藥物靶點(diǎn)上，引起相關(guān)基因變異，使得藥物與相關(guān)靶點(diǎn)作用下降，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥。19.HBV病毒耐藥性檢測(cè)長(zhǎng)期使用抗病毒藥物可引起HBV耐藥，引起抗病毒治療后HBV從病毒變異到臨床耐藥原發(fā)無(wú)應(yīng)答病毒學(xué)（部分）應(yīng)答臨床耐藥20.抗病毒治療后HBV從病毒變異到臨床耐藥原發(fā)無(wú)應(yīng)答病毒學(xué)（部分抗病毒治療后HBV從病毒變異到臨床耐藥21.抗病毒治療后HBV從病毒變異到臨床耐藥21.

病毒耐藥的臨床影響

耐藥病毒的出現(xiàn)使后續(xù)治療的藥物療效降低耐藥病毒的出現(xiàn)抵消了之前獲得的臨床益處病毒反彈,血清轉(zhuǎn)氨酶升高,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低肝臟病理進(jìn)展肝硬化病人出現(xiàn)肝功能失代償和死亡肝移植后肝炎復(fù)發(fā)率增高

公共衛(wèi)生危害耐藥病毒株的傳播免疫逃逸Liawetal.1999.Hepatology30:56722.

病毒耐藥的臨床影響耐藥病毒的出現(xiàn)使后續(xù)治療的藥物療效病毒的水平越低，耐藥發(fā)生的幾率越低23.病毒的水平越低，耐藥發(fā)生的幾率越低23.初治患者耐藥發(fā)生率拉米夫定,阿德福韋,恩替卡韋為基因型耐藥發(fā)生率,替比夫定為因耐藥發(fā)生的病毒學(xué)反彈發(fā)生率24.初治患者耐藥發(fā)生率拉米夫定,阿德福韋,恩替卡韋為基因型耐藥發(fā)P區(qū)耐藥位點(diǎn)檢測(cè)長(zhǎng)期使用抗病毒藥物可引起HBV耐藥，引起耐藥的基因突變位點(diǎn)主要集中于P區(qū)耐藥基因分析在臨床藥物選擇上的應(yīng)用目前最常見(jiàn)P區(qū)耐藥位點(diǎn)11個(gè)（169、173、180、181、184、194、202、204、233、236、250）25.P區(qū)耐藥位點(diǎn)檢測(cè)長(zhǎng)期使用抗病毒藥物可引起HBV耐藥，引起耐藥

拉米夫定M204I/VL180MV173L恩曲他濱V173LL180MM204I/V阿德福韋A181VN236T恩替卡韋T184A（G/I/S)M250V

特比夫定M204I/V常用抗病毒藥物的耐藥位點(diǎn)26.

常用抗病毒藥物的耐藥位點(diǎn)26.

常見(jiàn)變異的交叉耐藥性敏感界于中間耐藥27.

常見(jiàn)變異的交叉耐藥性敏感界于中間耐藥27.抗病毒藥物的選擇和使用1.一種藥物產(chǎn)生耐藥時(shí)，需要用具有不同耐藥位點(diǎn)藥物代替2.為減少耐藥情況，建議從治療開(kāi)始就使用具有兩種不同耐藥位點(diǎn)藥物一起治療3.由于抗病毒藥物的耐藥以及治療的長(zhǎng)期性，在治療過(guò)程中應(yīng)該定期檢查，或是在發(fā)現(xiàn)藥物治療效果不佳時(shí)需排除產(chǎn)生耐藥的可能28.抗病毒藥物的選擇和使用28.藥物治療慢性乙肝患者管理路線圖檢測(cè)檢測(cè)檢測(cè)檢測(cè)29.藥物治療慢性乙肝患者管理路線圖檢測(cè)檢測(cè)檢測(cè)檢測(cè)29.耐藥檢測(cè)項(xiàng)目目前檢測(cè)的變異位點(diǎn)：P區(qū)耐藥位點(diǎn)11個(gè) （169、173、180、181、184、194、202、204、233、236、250）專門(mén)檢測(cè)LAM變異位點(diǎn)：180，181，204，173專門(mén)檢測(cè)ADV變異位點(diǎn)：181，233，23630.耐藥檢測(cè)項(xiàng)目目前檢測(cè)的變異位點(diǎn)：P區(qū)耐藥位點(diǎn)11個(gè)30.艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心P區(qū)基因變異檢驗(yàn)報(bào)告單樣張

31.艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心P區(qū)基因變異檢驗(yàn)報(bào)告單樣張31.丙型肝炎病毒傳播途徑:主要血液/體液傳播(似HBV)是引起輸血后慢性肝炎和肝硬化主要原因無(wú)癥狀HCV攜帶者和慢性丙肝者多見(jiàn)感染HCV后，慢性化的比例高達(dá)50%以上免疫力不牢固黃病毒科丙型肝炎病毒屬球形有包膜的RNA病毒，直徑50nm病毒基因?yàn)閱喂烧淩NA，鏈全長(zhǎng)約10Kb32.丙型肝炎病毒傳播途徑:主要血液/體液傳播(似HBV)黃病毒科HCVRNA檢測(cè)確定引起病毒性肝炎的直接原因通過(guò)病毒數(shù)量變化來(lái)監(jiān)測(cè)治療效果33.HCVRNA檢測(cè)確定引起病毒性肝炎的直接原因33.實(shí)時(shí)熒光PCR法：檢測(cè)三個(gè)基因型（1型、2型、3型）PCR產(chǎn)物直接測(cè)序法：1-6型及亞型1a,1b,1c,2a,2b,2c,2i,2k,3a,3b,4a,5a,6a,6b,6kHCV基因分型34.實(shí)時(shí)熒光PCR法：HCV基因分型34.

專用申請(qǐng)單病程，病史目前用藥情況，服藥時(shí)間35.

專用申請(qǐng)單病程，病史目前用藥情況，服藥時(shí)間35.謝謝！36.謝謝！36.

肝炎分子診斷項(xiàng)目開(kāi)展介紹

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1.目錄1、了解肝炎分子診斷2、分子診斷在HBV中的臨床應(yīng)用3、分子診斷在HCV中的臨床應(yīng)用4、ADICON已開(kāi)展的肝炎分子診斷項(xiàng)目38.目錄1、了解肝炎分子診斷2.

我國(guó)乙肝病毒感染率概況39.我國(guó)乙肝病毒感染率概況3.

《2006－2010年全國(guó)乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃》顯示，中國(guó)是乙型肝炎病毒感染和發(fā)病人數(shù)最多的國(guó)家，全國(guó)有6.9億人曾感染過(guò)乙肝病毒，其中1.2億人長(zhǎng)期攜帶乙肝病毒。目前全國(guó)慢性乙肝病人2000萬(wàn)人，每年死于與乙肝相關(guān)的肝病患者達(dá)28萬(wàn)例，發(fā)病率和死亡率都位居前三位。每年造成的直接經(jīng)濟(jì)損失約達(dá)3600億元人民幣。我國(guó)乙肝病毒感染率概況40.《2006－2010年全國(guó)乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃什么是分子診斷

在臨床上應(yīng)用核酸（DNA/RNA)和分子生物學(xué)技術(shù),在基因水平診斷和監(jiān)控疾病情況和療效，評(píng)估疾病的檢測(cè)方法。41.什么是分子診斷在臨床上應(yīng)用核酸（DNA/RNA)和分子技術(shù)在乙肝診斷與治療中應(yīng)用HBV分子診斷的臨床應(yīng)用高靈敏度HBVDNA定量HBV感染監(jiān)測(cè)藥物療效檢測(cè)感染早期檢測(cè)HBV基因分型病情預(yù)后發(fā)展檢測(cè)抗病毒藥物效果預(yù)測(cè)P區(qū)耐藥檢測(cè)抗藥性監(jiān)測(cè)治療藥物選擇S區(qū)變異確定隱覓性病毒變異判斷疫苗效果判斷肝炎預(yù)后C區(qū)啟動(dòng)子變異確定病毒變異類(lèi)型判斷治療效果確定治療方案42.分子技術(shù)在乙肝診斷與治療中應(yīng)用HBV分子診斷的高靈敏度HB高靈敏度乙肝DNA檢測(cè)高精度病毒載量檢測(cè)系統(tǒng)

（COBASAmpliPrep/CobasTaqMan）

43.高靈敏度乙肝DNA檢測(cè)高精度病毒載量檢測(cè)系統(tǒng)

（COBAS高靈敏度乙肝DNA檢測(cè)優(yōu)勢(shì)定量PCR技術(shù)檢測(cè)患者的血清HBVDNA含量，能更準(zhǔn)確地反映病毒復(fù)制程度，對(duì)HBV相關(guān)疾病的診斷、治療、判斷預(yù)后意義重大。QF-PCR是國(guó)內(nèi)常用的定量檢測(cè)血清HBVDNA水平的方法，COBAS系統(tǒng)是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于血清HBVDNA定量檢測(cè)的方法。它具有靈敏度高，線性范圍廣，實(shí)時(shí)監(jiān)控，重復(fù)性好，可檢測(cè)A、B、C、D、E、F、G、前C區(qū)變異等多基因型DNA載量?jī)?yōu)點(diǎn)。由于本QF-PCR試劑盒的線性范圍為1.0x103copies／mL～1.0x108copies／mL，對(duì)于低于1.0x103copies／mL標(biāo)本的檢測(cè)結(jié)果不能給出具體拷貝值，有存在漏檢的可能。而COBAS系統(tǒng)線性范圍為20-1.7×108IU/mL，因此，COBAS系統(tǒng)更能準(zhǔn)確反映血清HBVDNA含量。44.高靈敏度乙肝DNA檢測(cè)優(yōu)勢(shì)定量PCR技術(shù)檢測(cè)患者的血清HBV

COBAS?AmpliPrep/COBAS?TaqMan?HBVTest,v2.0COBAS?AmpliPrep/COBAS?TaqMan?HBVTest,v2.0檢測(cè)靈敏度20IU/mL線性范圍20–1.7x108IU/mL檢測(cè)基因型A-H檢測(cè)樣本量650mLSampleType血清或EDTA抗凝血漿SFDA注冊(cè)證Q345.

COBAS?AmpliPrep/COBAS?TaqMaCobas?高靈敏度乙肝：20IU/mL準(zhǔn)確判斷治療起點(diǎn)/終點(diǎn)線性范圍乙肝：20-1.7×108IU/mL極佳的重復(fù)性，結(jié)果可靠正確指導(dǎo)抗病毒治療每批試劑均使用WHO標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)保證定量結(jié)果的準(zhǔn)確性和可溯源性每個(gè)樣本使用同源性內(nèi)標(biāo)定量避免結(jié)果不準(zhǔn)確采用AmpErase酶減少交叉污染目前在國(guó)內(nèi)唯一滿足治療指南和專家共識(shí)的HBVDNA和HCVRNA檢測(cè)試劑46.Cobas?高靈敏度準(zhǔn)確判斷治療起點(diǎn)/終點(diǎn)線性范圍極佳的重復(fù)HBVDNA監(jiān)測(cè)的重要性

口服核苷（酸）類(lèi)似物療效評(píng)估部分病毒學(xué)應(yīng)答60–2,000IU/mL加其他藥物治療每3個(gè)月監(jiān)測(cè)HBVDNA開(kāi)始治療---基于HBVDNA、ALT水平和疾病發(fā)展階段治療第12周評(píng)估是否存在原發(fā)性無(wú)應(yīng)答

(較基線下降<1log)治療第24周評(píng)估完全病毒學(xué)應(yīng)答<60IU/mL繼續(xù)治療每6個(gè)月監(jiān)測(cè)HBVDNA不充分病毒學(xué)應(yīng)答>2,000IU/mL改用或加用更強(qiáng)藥物每6個(gè)月監(jiān)測(cè)HBVDNA*Keefe,E.ClinGastroHepatology.2007;(5):890-897.

抗病毒治療應(yīng)將HBVDNA降至盡可能低的濃度，理想是低于實(shí)時(shí)定量PCR方法（靈敏度10-15IU/mL）的最低檢出限1

1.EASLHBVGuidelines.JHepatology.2009;50:277-24247.HBVDNA監(jiān)測(cè)的重要性

口服核苷（酸）類(lèi)似物療效評(píng)估CHB疾病管理:治療目標(biāo)HBsAg清除及血清學(xué)轉(zhuǎn)換治療終點(diǎn)ALT正常組織學(xué)改善HBVDNA降低/消失HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg消失cccDNA清除*Lok,A.S.Fet.al.“ChronicHepatitisB:Update2009.”HEPATOLOGY,Vol50,No.3,2009,pgs8-948.CHB疾病管理:治療目標(biāo)HBsAg治療終點(diǎn)ALT正常組織學(xué)改治療終點(diǎn)

2009年EASL指南提出的治療終點(diǎn)：最理想的治療終點(diǎn)：持續(xù)的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗體出現(xiàn)。滿意的治療終點(diǎn)：在HBeAg陽(yáng)性患者中，出現(xiàn)持續(xù)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換次級(jí)的滿意治療終點(diǎn)：盡可能降低病毒DNA水平（降至實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)限以下：10-15IU/ml）49.治療終點(diǎn)13.HBV基因分型

根據(jù)HBV全基因核苷酸序列的差異，分為不同基因型:A.B.C.D.E.F.G.H共8個(gè)型不同的基因型具有不同地域分布我國(guó)主要是B\C型為主，偶有A型北方－C型50.HBV基因分型

根據(jù)HBV全基因核苷酸序列的差異，分為不同基HBV基因分型檢測(cè)臨床意義特征基因型B型C型感染性低高HbeAg陽(yáng)性率低高HbeAg自然清除時(shí)間短長(zhǎng)HBVDNA載量低高致病性輕重HCC發(fā)生率低（低年齡組高）高（高年齡組高）干擾素治療完全應(yīng)答率高低抗病毒治療效果高低肝癌手術(shù)治療預(yù)后好差癌栓栓塞治療效果好差51.HBV基因分型檢測(cè)臨床意義特征基因型B型C型感染性低高HbeHBV變異的基礎(chǔ)乙肝病毒:高變異性1/105

24h一萬(wàn)億-十萬(wàn)億拷貝*變異：一千萬(wàn)—一億復(fù)制過(guò)程:DNA-RNA-DNAHBV逆轉(zhuǎn)錄酶:缺乏嚴(yán)格的校正機(jī)制變異:自然變異,免疫壓力等等52.HBV變異的基礎(chǔ)乙肝病毒:高變異性1/10516.原本有效的藥物

對(duì)發(fā)生耐藥變異后的病毒束手無(wú)策變異前，藥物有效抑制病毒變異后，藥物對(duì)病毒束手無(wú)策乙肝病毒P區(qū)耐藥53.原本有效的藥物

對(duì)發(fā)生耐藥變異后的病毒束手無(wú)策變異前，藥物有P區(qū)耐藥位點(diǎn)檢測(cè)54.P區(qū)耐藥位點(diǎn)檢測(cè)18.HBV病毒耐藥性檢測(cè)長(zhǎng)期使用抗病毒藥物可引起HBV耐藥，引起耐藥的基因突變位點(diǎn)主要集中于P區(qū)原因：抗病毒藥物作用在病毒P區(qū)藥物靶點(diǎn)上，引起相關(guān)基因變異，使得藥物與相關(guān)靶點(diǎn)作用下降，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥。55.HBV病毒耐藥性檢測(cè)長(zhǎng)期使用抗病毒藥物可引起HBV耐藥，引起抗病毒治療后HBV從病毒變異到臨床耐藥原發(fā)無(wú)應(yīng)答病毒學(xué)（部分）應(yīng)答臨床耐藥56.抗病毒治療后HBV從病毒變異到臨床耐藥原發(fā)無(wú)應(yīng)答病毒學(xué)（部分抗病毒治療后HBV從病毒變異到臨床耐藥57.抗病毒治療后HBV從病毒變異到臨床耐藥21.

病毒耐藥的臨床影響

耐藥病毒的出現(xiàn)使后續(xù)治療的藥物療效降低耐藥病毒的出現(xiàn)抵消了之前獲得的臨床益處病毒反彈,血清轉(zhuǎn)氨酶升高,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低肝臟病理進(jìn)展肝硬化病人出現(xiàn)肝功能失代償和死亡肝移植后肝炎復(fù)發(fā)率增高

公共衛(wèi)生危害耐藥病毒株的傳播免疫逃逸Liawetal.1999.Hepatology30:56758.

病毒耐藥的臨床影響耐藥病毒的出現(xiàn)使后續(xù)治療的藥物療效病毒的水平越低，耐藥發(fā)生的幾率越低59.病毒的水平越低，耐藥發(fā)生的幾率越低23.初治患者耐藥發(fā)生率拉米夫定,阿德福韋,恩替卡韋為基因型耐藥發(fā)生率,替比夫定為因耐藥發(fā)生的病毒學(xué)反彈發(fā)生率60.初治患者耐藥發(fā)生率拉米夫定,阿德福韋,恩替卡韋為基因型耐藥發(fā)P區(qū)耐藥位點(diǎn)檢測(cè)長(zhǎng)期使用抗病毒藥物可引起HBV耐藥，引起耐藥的基因突變位點(diǎn)主要集中于P區(qū)耐藥基因分析在臨床藥物選擇上的應(yīng)用目前最常見(jiàn)P區(qū)耐藥位點(diǎn)11個(gè)（169、173、180、181、184、194、202、204、233、236、250）61.P區(qū)耐藥位點(diǎn)檢測(cè)長(zhǎng)期使用抗病毒藥物可引起HBV耐藥，引起耐藥

拉米夫定M204I/VL180MV173L恩曲他濱V173LL180MM204I/V阿德福韋A181VN236T恩替卡韋T184A（G/I/S)