細(xì)胞免疫治療課件

細(xì)胞免疫治療

adoptiveimmunotherapyforcancer細(xì)胞免疫治療細(xì)胞免疫治療

adoptiveimmunotherapy1目錄腫瘤簡(jiǎn)介細(xì)胞免疫治療機(jī)理無(wú)免疫系統(tǒng)環(huán)境T細(xì)胞的分化對(duì)細(xì)胞免疫治療的影響細(xì)胞免疫治療方案優(yōu)化結(jié)論細(xì)胞免疫治療目錄腫瘤簡(jiǎn)介細(xì)胞免疫治療機(jī)理無(wú)免疫系統(tǒng)環(huán)境T細(xì)胞的分化對(duì)細(xì)胞2腫瘤簡(jiǎn)介腫瘤(Tumor)是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變。細(xì)胞免疫治療腫瘤簡(jiǎn)介腫瘤(Tumor)是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部3細(xì)胞免疫治療細(xì)胞免疫治療細(xì)胞免疫治療細(xì)胞免疫治療4機(jī)理提高機(jī)體抗腫瘤、抗病毒.的能力機(jī)制識(shí)別后接觸直接殺傷分泌多種細(xì)胞因子激活機(jī)體免疫系統(tǒng)細(xì)胞免疫治療機(jī)理提高機(jī)體抗腫瘤、抗病毒.的能力機(jī)制識(shí)別后接觸直接殺5無(wú)免疫環(huán)境(1)去除免疫抑制細(xì)胞(2)減少細(xì)胞受體競(jìng)爭(zhēng)(3)增強(qiáng)細(xì)胞提呈功能細(xì)胞免疫治療無(wú)免疫環(huán)境(1)去除免疫抑制細(xì)胞細(xì)胞免疫治療6（1）免疫抑制細(xì)胞的去除免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞在細(xì)胞外圍耐受性調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用T細(xì)胞通過(guò)分泌foxp3細(xì)胞來(lái)降低CD4+、CD8+T細(xì)胞的表達(dá)，從而導(dǎo)致抗腫瘤反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。雖然臨床上還未有這方面的實(shí)例，但是有臨床實(shí)驗(yàn)表明，在有IL-2存在的條件下，Treg的減少，有利于Th細(xì)胞的增加，而Th細(xì)胞可以促進(jìn)CD8T細(xì)胞的生成。除調(diào)節(jié)T細(xì)胞外，MSCs（骨髓間質(zhì)細(xì)胞）也對(duì)T細(xì)胞增殖與分化有抑制作用。細(xì)胞免疫治療（1）免疫抑制細(xì)胞的去除免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞在細(xì)胞外圍耐受性調(diào)節(jié)方7(2)減少細(xì)胞因子的競(jìng)爭(zhēng)miceIL-7orIL-15CD8+numberdificient-mice-+快速上升overexpressing-mice++慢速結(jié)論細(xì)胞因子競(jìng)爭(zhēng)的失去會(huì)正向調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖細(xì)胞免疫治療(2)減少細(xì)胞因子的競(jìng)爭(zhēng)miceIL-7orIL-15CD88IL-2能促進(jìn)t細(xì)胞，b細(xì)胞的分化和成熟，增殖，還能促進(jìn)Tc細(xì)胞的活性并轉(zhuǎn)化為腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。白細(xì)胞介素2的主要生物學(xué)效應(yīng)是t細(xì)胞生長(zhǎng)因子，增強(qiáng)t細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，同時(shí)也能增強(qiáng)NK細(xì)胞的免疫應(yīng)答，如抗腫瘤作用由于Treg可以與IL-2受體結(jié)合從而產(chǎn)生受體之間的競(jìng)爭(zhēng)，所以減少Treg可以增強(qiáng)IL-2的效用IL-2細(xì)胞免疫治療IL-2細(xì)胞免疫治療9（3）增強(qiáng)抗原提呈功能抗原呈遞細(xì)胞（APC）是指能夠攝取、加工處理抗原，并將處理過(guò)的抗原呈遞給T、B淋巴細(xì)胞的一類(lèi)免疫細(xì)胞。APC主要包括單核-吞噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、B細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞的病毒感染的靶細(xì)胞等(其中樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞能力最強(qiáng)）APC細(xì)胞總量的減少會(huì)促使APC細(xì)胞的活性增強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)表明在放療后的DC細(xì)胞比未經(jīng)過(guò)放療小鼠體內(nèi)的DC細(xì)胞分泌更多的IL-12細(xì)胞免疫治療（3）增強(qiáng)抗原提呈功能抗原呈遞細(xì)胞（APC）是指能夠攝取、10臨床病人黑素瘤退化細(xì)胞免疫治療臨床病人黑素瘤退化細(xì)胞免疫治療11T細(xì)胞的分化對(duì)細(xì)胞免疫治療的影響(1)淋巴細(xì)胞歸巢(2)共同刺激分子和T細(xì)胞作用持續(xù)時(shí)間(3)T細(xì)胞存留和抗腫瘤反映細(xì)胞免疫治療T細(xì)胞的分化對(duì)細(xì)胞免疫治療的影響(1)淋巴細(xì)胞歸巢細(xì)胞免疫治12T細(xì)胞分化簡(jiǎn)介T(mén)細(xì)胞的完全活化有賴(lài)于雙信號(hào)和細(xì)胞因子的作用。T細(xì)胞活化的第一信號(hào)來(lái)自其TCR與pMHC的特異性結(jié)合，即T細(xì)胞對(duì)抗原識(shí)別；T細(xì)胞活化的第二信號(hào)來(lái)自協(xié)同刺激分子，即APC表達(dá)的協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體或配體相互作用介導(dǎo)的信號(hào)。這兩個(gè)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)均涉及到一系列免疫分子。細(xì)胞免疫治療T細(xì)胞分化簡(jiǎn)介T(mén)細(xì)胞的完全活化有賴(lài)于雙信號(hào)和13(1)淋巴細(xì)胞歸巢細(xì)胞免疫治療(1)淋巴細(xì)胞歸巢細(xì)胞免疫治療14(2)共同刺激分子和T細(xì)胞作用持續(xù)時(shí)間細(xì)胞免疫治療(2)共同刺激分子和T細(xì)胞作用持續(xù)時(shí)間細(xì)胞免疫治療15T細(xì)胞與APC細(xì)胞表面多對(duì)協(xié)同刺激分子相互作用產(chǎn)生T細(xì)胞活化的第二信號(hào)。根據(jù)產(chǎn)生效應(yīng)不同，可將協(xié)同刺激分子分為正性共刺激分子和負(fù)性共刺激分子。如CD28/B7是重要的正性共刺激分子，其主要作用是促進(jìn)IL-2合成。如T細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)，會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)能（anergy）。細(xì)胞免疫治療T細(xì)胞與APC細(xì)胞表面多對(duì)協(xié)同刺激分子相互作用產(chǎn)生T細(xì)胞活化16與CD28分子具有高度同源性的CTLA-4，其配體也是B7，但CTLA-4與B7的結(jié)合則介導(dǎo)了負(fù)性信號(hào)的傳導(dǎo)，是重要的負(fù)性共刺激分子，啟動(dòng)抑制性信號(hào)從而有效地調(diào)節(jié)了適度的免疫應(yīng)答。如缺乏或阻斷協(xié)同刺激信號(hào)可使自身反應(yīng)性T細(xì)胞處于無(wú)能狀態(tài)，從而有利于維持自身免疫耐受。細(xì)胞免疫治療與CD28分子具有高度同源性的CTLA-4，其配體也是B7，17(3)T細(xì)胞存留和抗腫瘤反映細(xì)胞免疫治療(3)T細(xì)胞存留和抗腫瘤反映細(xì)胞免疫治療18ACT方案優(yōu)化（1）對(duì)當(dāng)前t細(xì)胞體外擴(kuò)增方案的修改（2）基因改造細(xì)胞免疫治療ACT方案優(yōu)化（1）對(duì)當(dāng)前t細(xì)胞體外擴(kuò)增方案的修改細(xì)胞免疫治19（1）對(duì)當(dāng)前t細(xì)胞體外擴(kuò)增方案的修改當(dāng)前使用的CD3特異性抗原和高濃度的IL-2來(lái)誘導(dǎo)需要兩周的時(shí)間才能完成擴(kuò)增?？s短擴(kuò)增時(shí)間可以有利于各種細(xì)胞因子的生成，另外較長(zhǎng)的細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間不利于腫瘤病人的臨床治療。細(xì)胞因子IL-2是常用的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，但是他還會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞產(chǎn)生一些不利于T細(xì)胞發(fā)揮免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子。細(xì)胞免疫治療（1）對(duì)當(dāng)前t細(xì)胞體外擴(kuò)增方案的修改當(dāng)前使用的CD3特異性抗20用IL-15協(xié)同IL-2刺激細(xì)胞擴(kuò)增IL-15與IL-2具有相同作用，它可以與IL-2的受體結(jié)合，結(jié)合能力比IL-2和IL-2α還要強(qiáng)。IL-15可以刺激不分泌IL-2α肥大細(xì)胞的增殖與分化，并移植肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的凋亡細(xì)胞免疫治療用IL-15協(xié)同IL-2刺激細(xì)胞擴(kuò)增IL-15與IL-2具有21（2）為ACT進(jìn)行的基因改造初始T細(xì)胞對(duì)TCR的親和力很差，自然表達(dá)高親和的TCR很難，但是可以通過(guò)同源重組的方法獲得。利用慢病毒載體對(duì)未分化的受體基因進(jìn)行定向的改造，使其發(fā)生特定的腫瘤抗原發(fā)生發(fā)應(yīng)。細(xì)胞免疫治療（2）為ACT進(jìn)行的基因改造初始T細(xì)胞對(duì)TCR的親和力很差，22結(jié)論細(xì)胞免疫治療是由多種機(jī)理的共同作用而介導(dǎo)。免疫去除方案可以促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)的發(fā)生細(xì)胞因子的相互作用對(duì)細(xì)胞免疫具有重要作用分化早期的T細(xì)胞更利于細(xì)胞移植細(xì)胞免疫治療結(jié)論細(xì)胞免疫治療是由多種機(jī)理的共同作用而介導(dǎo)。細(xì)胞免疫治療23細(xì)胞免疫治療

adoptiveimmunotherapyforcancer細(xì)胞免疫治療細(xì)胞免疫治療

adoptiveimmunotherapy24目錄腫瘤簡(jiǎn)介細(xì)胞免疫治療機(jī)理無(wú)免疫系統(tǒng)環(huán)境T細(xì)胞的分化對(duì)細(xì)胞免疫治療的影響細(xì)胞免疫治療方案優(yōu)化結(jié)論細(xì)胞免疫治療目錄腫瘤簡(jiǎn)介細(xì)胞免疫治療機(jī)理無(wú)免疫系統(tǒng)環(huán)境T細(xì)胞的分化對(duì)細(xì)胞25腫瘤簡(jiǎn)介腫瘤(Tumor)是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變。細(xì)胞免疫治療腫瘤簡(jiǎn)介腫瘤(Tumor)是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部26細(xì)胞免疫治療細(xì)胞免疫治療細(xì)胞免疫治療細(xì)胞免疫治療27機(jī)理提高機(jī)體抗腫瘤、抗病毒.的能力機(jī)制識(shí)別后接觸直接殺傷分泌多種細(xì)胞因子激活機(jī)體免疫系統(tǒng)細(xì)胞免疫治療機(jī)理提高機(jī)體抗腫瘤、抗病毒.的能力機(jī)制識(shí)別后接觸直接殺28無(wú)免疫環(huán)境(1)去除免疫抑制細(xì)胞(2)減少細(xì)胞受體競(jìng)爭(zhēng)(3)增強(qiáng)細(xì)胞提呈功能細(xì)胞免疫治療無(wú)免疫環(huán)境(1)去除免疫抑制細(xì)胞細(xì)胞免疫治療29（1）免疫抑制細(xì)胞的去除免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞在細(xì)胞外圍耐受性調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用T細(xì)胞通過(guò)分泌foxp3細(xì)胞來(lái)降低CD4+、CD8+T細(xì)胞的表達(dá)，從而導(dǎo)致抗腫瘤反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。雖然臨床上還未有這方面的實(shí)例，但是有臨床實(shí)驗(yàn)表明，在有IL-2存在的條件下，Treg的減少，有利于Th細(xì)胞的增加，而Th細(xì)胞可以促進(jìn)CD8T細(xì)胞的生成。除調(diào)節(jié)T細(xì)胞外，MSCs（骨髓間質(zhì)細(xì)胞）也對(duì)T細(xì)胞增殖與分化有抑制作用。細(xì)胞免疫治療（1）免疫抑制細(xì)胞的去除免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞在細(xì)胞外圍耐受性調(diào)節(jié)方30(2)減少細(xì)胞因子的競(jìng)爭(zhēng)miceIL-7orIL-15CD8+numberdificient-mice-+快速上升overexpressing-mice++慢速結(jié)論細(xì)胞因子競(jìng)爭(zhēng)的失去會(huì)正向調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖細(xì)胞免疫治療(2)減少細(xì)胞因子的競(jìng)爭(zhēng)miceIL-7orIL-15CD831IL-2能促進(jìn)t細(xì)胞，b細(xì)胞的分化和成熟，增殖，還能促進(jìn)Tc細(xì)胞的活性并轉(zhuǎn)化為腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。白細(xì)胞介素2的主要生物學(xué)效應(yīng)是t細(xì)胞生長(zhǎng)因子，增強(qiáng)t細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，同時(shí)也能增強(qiáng)NK細(xì)胞的免疫應(yīng)答，如抗腫瘤作用由于Treg可以與IL-2受體結(jié)合從而產(chǎn)生受體之間的競(jìng)爭(zhēng)，所以減少Treg可以增強(qiáng)IL-2的效用IL-2細(xì)胞免疫治療IL-2細(xì)胞免疫治療32（3）增強(qiáng)抗原提呈功能抗原呈遞細(xì)胞（APC）是指能夠攝取、加工處理抗原，并將處理過(guò)的抗原呈遞給T、B淋巴細(xì)胞的一類(lèi)免疫細(xì)胞。APC主要包括單核-吞噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、B細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞的病毒感染的靶細(xì)胞等(其中樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞能力最強(qiáng)）APC細(xì)胞總量的減少會(huì)促使APC細(xì)胞的活性增強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)表明在放療后的DC細(xì)胞比未經(jīng)過(guò)放療小鼠體內(nèi)的DC細(xì)胞分泌更多的IL-12細(xì)胞免疫治療（3）增強(qiáng)抗原提呈功能抗原呈遞細(xì)胞（APC）是指能夠攝取、33臨床病人黑素瘤退化細(xì)胞免疫治療臨床病人黑素瘤退化細(xì)胞免疫治療34T細(xì)胞的分化對(duì)細(xì)胞免疫治療的影響(1)淋巴細(xì)胞歸巢(2)共同刺激分子和T細(xì)胞作用持續(xù)時(shí)間(3)T細(xì)胞存留和抗腫瘤反映細(xì)胞免疫治療T細(xì)胞的分化對(duì)細(xì)胞免疫治療的影響(1)淋巴細(xì)胞歸巢細(xì)胞免疫治35T細(xì)胞分化簡(jiǎn)介T(mén)細(xì)胞的完全活化有賴(lài)于雙信號(hào)和細(xì)胞因子的作用。T細(xì)胞活化的第一信號(hào)來(lái)自其TCR與pMHC的特異性結(jié)合，即T細(xì)胞對(duì)抗原識(shí)別；T細(xì)胞活化的第二信號(hào)來(lái)自協(xié)同刺激分子，即APC表達(dá)的協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體或配體相互作用介導(dǎo)的信號(hào)。這兩個(gè)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)均涉及到一系列免疫分子。細(xì)胞免疫治療T細(xì)胞分化簡(jiǎn)介T(mén)細(xì)胞的完全活化有賴(lài)于雙信號(hào)和36(1)淋巴細(xì)胞歸巢細(xì)胞免疫治療(1)淋巴細(xì)胞歸巢細(xì)胞免疫治療37(2)共同刺激分子和T細(xì)胞作用持續(xù)時(shí)間細(xì)胞免疫治療(2)共同刺激分子和T細(xì)胞作用持續(xù)時(shí)間細(xì)胞免疫治療38T細(xì)胞與APC細(xì)胞表面多對(duì)協(xié)同刺激分子相互作用產(chǎn)生T細(xì)胞活化的第二信號(hào)。根據(jù)產(chǎn)生效應(yīng)不同，可將協(xié)同刺激分子分為正性共刺激分子和負(fù)性共刺激分子。如CD28/B7是重要的正性共刺激分子，其主要作用是促進(jìn)IL-2合成。如T細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)，會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)能（anergy）。細(xì)胞免疫治療T細(xì)胞與APC細(xì)胞表面多對(duì)協(xié)同刺激分子相互作用產(chǎn)生T細(xì)胞活化39與CD28分子具有高度同源性的CTLA-4，其配體也是B7，但CTLA-4與B7的結(jié)合則介導(dǎo)了負(fù)性信號(hào)的傳導(dǎo)，是重要的負(fù)性共刺激分子，啟動(dòng)抑制性信號(hào)從而有效地調(diào)節(jié)了適度的免疫應(yīng)答。如缺乏或阻斷協(xié)同刺激信號(hào)可使自身反應(yīng)性T細(xì)胞處于無(wú)能狀態(tài)，從而有利于維持自身免疫耐受。細(xì)胞免疫治療與CD28分子具有高度同源性的CTLA-4，其配體也是B7，40(3)T細(xì)胞存留和抗腫瘤反映細(xì)胞免疫治療(3)T細(xì)胞存留和抗腫瘤反映細(xì)胞免疫治療41ACT方案優(yōu)化（1）對(duì)當(dāng)前t細(xì)胞體外擴(kuò)增方案的修改（2）基因改造細(xì)胞免疫治療ACT方案優(yōu)化（1）對(duì)當(dāng)前t細(xì)胞體外擴(kuò)增方案的修改細(xì)胞免疫治42（1）對(duì)當(dāng)前t細(xì)胞體外擴(kuò)增方案的修改當(dāng)前使用的CD3特異性抗原和高濃度的IL-2來(lái)誘導(dǎo)需要兩周的時(shí)間才能完成擴(kuò)增。縮短擴(kuò)增時(shí)間可以有利于各種細(xì)胞因子的生成，另外較長(zhǎng)的細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間不利于腫瘤病人的臨床治療。細(xì)胞因子IL-2是常用的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，但是他還會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞產(chǎn)生一些不利于T細(xì)胞發(fā)揮免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子。細(xì)胞免疫治療（1）對(duì)當(dāng)前t細(xì)胞體外擴(kuò)增方案的修改當(dāng)前使用的CD3特異性抗43用IL-15協(xié)同IL-2刺激細(xì)胞擴(kuò)增IL-15與IL-2具有相同作用，它可以與IL-2的受體結(jié)合，結(jié)合能力比IL-2和IL-2α還要強(qiáng)。IL-15可以刺激不分泌IL-2α肥大細(xì)胞的增殖與分化，并移植肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的凋亡細(xì)胞免疫治療用IL-15協(xié)同IL-2刺激細(xì)胞