新生兒敗血癥診療進(jìn)展與抗菌素的應(yīng)用策略課件

新生兒敗血癥

新生兒敗血癥1定義病原菌侵入新生兒血液循環(huán)，并在其中生長(zhǎng)、繁殖、產(chǎn)生毒素所造成的全身性反應(yīng)(sepsis)。定義病原菌侵入新生兒血液循環(huán)，并在2幾個(gè)重要概念SIRS(systemicinflammatoryresponsesyndrome)符合以下四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中至少二項(xiàng),其中一項(xiàng)必須是體溫異?；虬准?xì)胞計(jì)數(shù)異常1中心體溫>38.5℃或<36℃2心率>同年齡正常值+2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(SD)?；蛐穆?lt;同年齡正常值第10百分位。3呼吸頻率>同年齡正常值+2SD或者急性期機(jī)械通氣,機(jī)械通氣與神經(jīng)肌肉疾病及全身麻醉無關(guān)。4白細(xì)胞計(jì)數(shù)較同年齡正常值升高或降低(除外白血病化療后白細(xì)胞減少)或幼稚中性粒細(xì)胞>10%。幾個(gè)重要概念SIRS(systemicinflamma3

小兒SIRS定義

1996年世界第二屆兒科大會(huì)上Hayden提出了小兒SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn):①體溫>38℃或<36℃;②心率大于各年齡組正常均值加2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差;③呼吸大于各年齡組正常均值加2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或PaCO2<4.13kPa(32mmHg);④白細(xì)胞總數(shù)>12×109/L或<4×109/L,或桿狀核細(xì)胞>0.10。小兒SIRS定義1996年世界第二屆兒科大會(huì)上Hayd4

新生兒SIRS定義2002年20余位專家學(xué)者共同討論后提出新生兒SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn):①核心體溫>38.5℃或<36℃;②心動(dòng)過速(>180次/min),除外界刺激、慢性藥物、疼痛刺激及其他原因無法解釋的情況下,平均心率大于同年齡組標(biāo)準(zhǔn)值加2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,持續(xù)>0.5～4h;心動(dòng)過緩(<100次/min),在除外迷走神經(jīng)刺激、阻滯藥物、先天性心臟病及其他原因無法解釋的情況下,平均心率小于同年齡組心率的第10個(gè)百分位,持續(xù)>0.5h;③呼吸頻率是同年齡組均值>2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(出生～1周齡>50次/min,1周齡～1月齡>40次/min),或需緊急機(jī)械輔助通氣;④白細(xì)胞升高或降低(出生～1周齡>34×109/L,1周齡～1月齡>19.5×109/L或<5×109/L)要除外繼發(fā)于化學(xué)治療誘導(dǎo)的白細(xì)胞減少的情況,或不成熟中性粒細(xì)胞>10%。新生兒SIRS定義2002年20余位專家學(xué)者共同討論后5

胎兒SIRS（FIRS）定義(3)2005年Haque在大量文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的基礎(chǔ)上,提出新生兒早發(fā)感染(出生<72h)是由胎兒炎癥反應(yīng)綜合征(FIRS)發(fā)展而來,其定義為以下幾項(xiàng)中>2項(xiàng):①呼吸過快(>60次/min),伴有呼吸困難或氧飽和度下降;②體溫不穩(wěn)>37.9℃或<36℃;③毛細(xì)血管充盈時(shí)間>3s;④白細(xì)胞計(jì)數(shù)>34×109/L或<4×109/L;⑤CRP>10mg/L;⑥IL-6或IL-8>70g/ml;⑦16SrRNA基因PCR檢測(cè)陽性。胎兒SIRS（FIRS）定義(3)2005年Haque6幾個(gè)重要概念感染(infection)可疑的或已被證實(shí)的(培養(yǎng)、組織涂片或PCR陽性)任何病原導(dǎo)致的感染,或臨床癥狀高度懷疑感染。感染的證據(jù)包括臨床檢查、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查異常(如在正常情況下無白細(xì)胞的體液中發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、內(nèi)臟穿刺、胸部放射影像學(xué)符合肺炎,瘀點(diǎn)、紫癜樣皮疹或暴發(fā)性紫癜)。

幾個(gè)重要概念感染(infection)7幾個(gè)重要概念膿毒癥(sepsis)SIRS合并可疑或已證實(shí)的感染,或由可疑或已證實(shí)的感染導(dǎo)致的SIRS幾個(gè)重要概念膿毒癥(sepsis)8幾個(gè)重要概念重度膿毒癥(severesepsis)膿毒癥+以下之一:心血管功能障礙或急性呼吸窘迫綜合征、兩個(gè)或兩個(gè)以上心肺以外的器官功能障礙幾個(gè)重要概念重度膿毒癥(severesepsis)9幾個(gè)重要概念感染性休克(septicshock)膿毒癥+心血管功能障礙幾個(gè)重要概念感染性休克(septicshock)10小兒各年齡段生命體征和實(shí)驗(yàn)室檢查范圍年齡段心動(dòng)過速(次/min)心動(dòng)過緩(次/min)RR(次/min)WBC(103/mm3)收縮壓(mmHg)0d～1周>180<100>50

>34<65～1個(gè)月>180<100>40

>19.5或<5<75～1年>180<90>34

>17.5或<5<100～5年>140->22

>15.5或<6<94～12年>130->18

>13.5或<4.5<105～<18年>110->14

>11或<4.5<117

注:心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血壓低限為第5百分位,高限為第95百分位小兒各年齡段生命體征和實(shí)驗(yàn)室檢查范圍11細(xì)菌性敗血癥Neonatalbacterialsepsis

新生兒敗血癥診療進(jìn)展與抗菌素的應(yīng)用策略課件12發(fā)病率

一般活產(chǎn)兒為1‰~10‰；極低出生體重兒達(dá)13‰~27‰；30%有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，死亡率13%~50%;新生兒死因中20%~30%為敗血癥所致。發(fā)病率一般活產(chǎn)兒為1‰~10‰；13病因

B族鏈球菌(GBS)為歐美國家新生兒敗血癥的最常見病原菌我國目前以葡萄球菌屬（金葡和表葡）和革蘭陰性桿菌（大腸埃希菌、克雷白桿菌）占主要地位條件致病菌感染發(fā)生率增加病因14早發(fā)性敗血癥病原通常為陰道菌叢，如大腸埃希菌（E.coli）、GBS、克雷白桿菌、李斯特單胞菌晚發(fā)性敗血癥常為葡萄球菌、克雷白腸桿菌、沙雷菌、沙門桿菌、假單胞菌屬早發(fā)性敗血癥病原通常為陰道菌叢，15院內(nèi)感染敗血癥的病原菌在每個(gè)NICU各有不同。

MDR-MRSA-VRE-ESBLs院內(nèi)感染敗血癥的病原菌在每個(gè)NICU各有不同。16感染途徑產(chǎn)前感染產(chǎn)時(shí)感染產(chǎn)后感染感染途徑17臨床表現(xiàn)

早期表現(xiàn)無特異性晚期為多系統(tǒng)受累表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)心血管系統(tǒng)消化系統(tǒng)合并癥五“不”癥狀不吃、不哭、體重不增、體溫不升、反應(yīng)不好臨床表現(xiàn)18臨床表現(xiàn)少吃、少動(dòng)，體溫超過38度，嗜睡，喂養(yǎng)困難，煩躁不安，呼吸表淺，呼吸頻率60次/分，精神萎靡，有驚厥史，前囟膨隆，四肢循環(huán)差是新生兒敗血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。上述任一表現(xiàn)預(yù)測(cè)敏感性為87%，特異性為54%。多數(shù)患兒不存在發(fā)熱。若聯(lián)合發(fā)熱和其他任何一項(xiàng)指標(biāo)判斷，敏感性降為25%。臨床表現(xiàn)少吃、少動(dòng)，體溫超過38度，嗜睡，喂養(yǎng)困難，煩躁不安19臨床表現(xiàn)新生兒敗血癥60%發(fā)生于生后第1周，但只有10%出生時(shí)有臨床表現(xiàn)。休克常常是發(fā)展至MODS的表現(xiàn)早發(fā)性敗血癥是IVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)VLBW的IVH，除考慮自身發(fā)育因素外，還應(yīng)考慮到敗血癥的可能性。臨床表現(xiàn)新生兒敗血癥60%發(fā)生于生后第1周，但只有10%出生20臨床表現(xiàn)發(fā)生感染時(shí)，體內(nèi)細(xì)胞因子可通過交感、副交感神經(jīng)廣泛影響心率變化。臨床癥狀惡化前24小時(shí)存在心率的特征性變化，表現(xiàn)為基礎(chǔ)心率變異性降低，短暫的心率減慢（<120次/分）臨床表現(xiàn)21早發(fā)性敗血癥發(fā)病率占活產(chǎn)兒的2~3‰，約95%在生后72小時(shí)內(nèi)發(fā)病，80%為足月兒，常由宮內(nèi)感染或產(chǎn)時(shí)感染造成。起病急，病情兇險(xiǎn)，多系統(tǒng)受累。原發(fā)病灶一般為肺部，可出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征表現(xiàn)，與肺透明膜病不易鑒別。早發(fā)性敗血癥22嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸暫停、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓、低血壓和DIC，使病情惡化，在24小時(shí)內(nèi)死亡，及早發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用先進(jìn)監(jiān)護(hù)治療設(shè)備，可使死亡率降至5~15%。產(chǎn)前子癇孕婦的新生兒常合并血白細(xì)胞減少，易感早發(fā)性敗血癥。早發(fā)性敗血癥嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸暫停、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓、低血壓和DIC，使病情23晚發(fā)性敗血癥發(fā)病率占活產(chǎn)兒的4‰，NICU中的早產(chǎn)兒多見。病原菌可來自產(chǎn)道、生后密切接觸或污染器具，葡萄球菌、革蘭陰性菌和各種真菌為常見病因。水平傳播起主要作用。晚發(fā)性敗血癥發(fā)病率占活產(chǎn)兒的4‰，NICU中的早產(chǎn)兒多見。24晚發(fā)性敗血癥起病隱匿，癥狀不典型，體重增長(zhǎng)不滿意可為慢性感染的唯一表現(xiàn)。由于母源性抗體的保護(hù)作用，全身癥狀不重，常有局部病灶，腦膜炎為常見合并癥。病死率10~20%，足月兒致命性晚發(fā)性敗血癥罕見。晚發(fā)性敗血癥起病隱匿，癥狀不典型，體重增長(zhǎng)不滿意可為慢性感染25早產(chǎn)與晚發(fā)敗血癥及其臨床意義早發(fā)（earlyonsetsepsis):<48h?72h?5d?7d?晚發(fā)（lateonsetsepsis)病原菌不同，指導(dǎo)臨床選用抗生素。國內(nèi)此方面的研究少。早產(chǎn)與晚發(fā)敗血癥及其臨床意義早發(fā)（earlyonsets26實(shí)驗(yàn)室檢查★細(xì)菌學(xué)檢查細(xì)菌培養(yǎng)病原菌抗原及DNA檢測(cè)血培養(yǎng)仍是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但應(yīng)注意假陽性和假陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查★細(xì)菌學(xué)檢查27實(shí)驗(yàn)室檢查敗血癥常規(guī)檢查暴露感染灶或臍部涂片、培養(yǎng)出的細(xì)菌和血培養(yǎng)結(jié)果常不一致，深部膿液、穿刺液涂片和培養(yǎng)更可靠。尿培養(yǎng)在早發(fā)性敗血癥陽性率不高、晚發(fā)性敗血癥陽性率較高。胃液涂片和外耳道拭子檢查生后12小時(shí)后意義不大。實(shí)驗(yàn)室檢查敗血癥常規(guī)28實(shí)驗(yàn)室檢查表皮葡萄球菌最常見機(jī)會(huì)菌敗血癥病原污染率高重慶醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)院雙份血培養(yǎng)CONS（表葡菌為主）均陽性31例中，其質(zhì)粒譜不同提示污染高達(dá)67.7%（21/31）實(shí)驗(yàn)室檢查表皮葡萄球菌29實(shí)驗(yàn)室檢查★非特異性檢查WBC：3天者>25*109/L；>3天者：>

20*109/L，或<5*109/LI/T（immature/totalneutrophils)≥0.16CRP:≥8μg/ml血小板：100*109/L微量血沉：≥15mm/h實(shí)驗(yàn)室檢查★非特異性檢查30診斷確診：具備臨床表現(xiàn)并符合下列任一條（1）血培養(yǎng)或無菌體腔內(nèi)培養(yǎng)出致病菌；（2）如果血培養(yǎng)出條件致病菌，則必須與另一次（份）血、或無菌體腔、或?qū)Ч茴^培養(yǎng)出同一種細(xì)菌。診斷確診：具備臨床表現(xiàn)并符合下列任一條31診斷臨床診斷：具有臨床表現(xiàn)，且具備以下任一條（1）非特異性檢查≥2條（2）血標(biāo)本病原菌抗原或DNA檢測(cè)陽性診斷32診斷指標(biāo)進(jìn)展80年中~90年代早：急性反應(yīng)蛋白1990’s:細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子、補(bǔ)體系統(tǒng)中的指標(biāo)和綜合指標(biāo)。2000’s：細(xì)胞表面抗原、新的趨化因子診斷指標(biāo)進(jìn)展80年中~90年代早：急性反應(yīng)蛋白33治療治療新生兒敗血癥的原則

①不失時(shí)機(jī)②敗血癥篩查實(shí)驗(yàn)后立即開始靜脈用藥③選擇殺菌性抗生素④應(yīng)用廣譜抗生素治療治療新生兒敗血癥的原則34經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素應(yīng)考慮的因素①早發(fā)性或晚發(fā)性感染②社區(qū)感染或院內(nèi)感染③是否伴有腦膜炎或骨髓炎④細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感實(shí)驗(yàn)⑤藥物毒性和患兒的肝、腎功能。經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素應(yīng)考慮的因素①早發(fā)性或晚發(fā)性感染35初始治療在血培養(yǎng)未得出結(jié)果前即開始，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)治療。國外一般氨芐青霉素加氨基糖甙類國內(nèi)一般選用氨芐青霉素加三代頭孢類，對(duì)G+菌和G-菌均有效醫(yī)源性感染應(yīng)考慮耐藥菌初始治療在血培養(yǎng)未得出結(jié)果前即開始，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)治療。36繼續(xù)治療

根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果，選擇或更換敏感抗生素，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)藥物毒副反應(yīng)。

第三到第四次用藥后查血藥濃度（波峰、波谷濃度），波谷濃度用來監(jiān)測(cè)藥物毒性。繼續(xù)治療根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果，選擇或更換敏感抗生素，同時(shí)注意監(jiān)37支持治療靜脈補(bǔ)液糾正酸中毒和電解質(zhì)失調(diào)預(yù)防休克注意保溫，糾正缺氧，輔助通氣預(yù)防DIC應(yīng)用特殊人體成分（中性粒細(xì)胞、免疫球蛋白）支持治療靜脈補(bǔ)液糾正酸中毒和電解質(zhì)失調(diào)38治療進(jìn)展應(yīng)用不同種類的高價(jià)免疫球蛋白或針對(duì)特殊病原的單克隆抗體進(jìn)行免疫治療應(yīng)用細(xì)胞因子如中性粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或腫瘤壞死因子（TNF-a）治療纖維蛋白連接素能促進(jìn)調(diào)理吞噬反應(yīng)，抵抗炎癥反應(yīng)，具有良好的治療前景。

治療進(jìn)展應(yīng)用不同種類的高價(jià)免疫球蛋白或針對(duì)特殊病原的單克隆抗39預(yù)防歐美國家對(duì)新生兒GBS感染的預(yù)防措施前一胎有GBS感染病史孕期有GBS菌尿癥胎齡<37周合并絨毛膜羊膜炎，孕婦發(fā)熱≥38℃羊膜早破時(shí)間>18小時(shí)妊娠35~37周時(shí)發(fā)現(xiàn)GBS定植預(yù)防歐美國家對(duì)新生兒GBS感染的預(yù)防措施40新生兒抗生素的臨床應(yīng)用新生兒敗血癥診療進(jìn)展與抗菌素的應(yīng)用策略課件41細(xì)菌分類

厭氧菌

G﹢菌細(xì)菌需氧菌

G﹣菌

肺炎球菌草綠色鏈球菌葡萄球菌腸球菌表皮金黃色溶血性流感嗜血桿菌肺炎克雷伯桿菌大腸桿菌不動(dòng)桿菌硝酸鹽陰性桿菌假單胞菌軍團(tuán)菌卡他布蘭漢菌細(xì)菌分類肺炎球菌表皮流感嗜血桿菌42抗菌藥物的分類（作用部位）青霉素類

氨芐青霉素

鄰氯青霉素核酸合成抑制胞質(zhì)膜抑制多粘菌素

B喹諾酮類利福霉素類RNA合成抑制DNA合成抑制磷霉素頭孢菌素類頭霉素類大環(huán)內(nèi)酯類

麥迪霉素

紅霉素氯霉素蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)胞壁合成抑制四環(huán)素類氨基糖苷類

武器抗菌藥物的分類（作用部位）青霉素類核酸合成抑制胞質(zhì)膜抑制多粘43青霉素類頭孢菌素類-內(nèi)酰胺酶抑制劑，單環(huán)類頭霉素類衍生物，青酶烯類頭孢烯類磷霉素多肽類

氨基糖甙類多粘菌素類四環(huán)素類，氯霉素大環(huán)內(nèi)酯類，林可霉素類等磺胺藥類，環(huán)絲氨酸等繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快速抑菌劑慢速抑菌劑

抗生素藥物分類（按功能）青霉素類氨基糖甙類多粘菌素類四環(huán)素類，氯霉素磺胺藥類，環(huán)44時(shí)間依賴性抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類克林霉素糖肽類、TMP/SMX

無PAET>MIC90>40-50%濃度依賴性抗菌藥物氨基糖苷類氟喹諾酮PAEAUC/MIC90(AUIC)>125Cmax/MIC90>8-10抗菌藥物作用性質(zhì)分類時(shí)間依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物抗菌藥物作用性質(zhì)分類45新生兒抗生素應(yīng)用原則★防治應(yīng)有明確指征；★盡量只用一種，重癥難治感染可適當(dāng)聯(lián)用兩種，罕需三種；★盡可能在病原培養(yǎng)及藥敏基礎(chǔ)上用藥；★根據(jù)藥動(dòng)學(xué)資料定量、定時(shí)、定途經(jīng)；★經(jīng)驗(yàn)用藥應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)夭≡x用廣譜抗生素；★勿與其他藥物混合應(yīng)用；★根據(jù)病情定療程。新生兒抗生素應(yīng)用原則★防治應(yīng)有明確指征；46新生兒期禁用的抗生素1磺胺類（SMZco除外）；2四環(huán)素類；3多粘菌素類4硝基呋喃類；5第一、二代喹諾酮類；6其他：新生霉素、桿菌肽、乙胺丁醇；71999年衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫《常用耳毒性藥物臨床使用規(guī)范》中規(guī)定6歲以下兒童禁用氨基糖苷類，但2005年國家藥典和國際上對(duì)新生兒只禁用耳毒性較大的氨基糖苷類。新生兒期禁用的抗生素1磺胺類（SMZco除外）；47新生兒抗生素預(yù)防應(yīng)用指征1有羊膜炎、全身感染或有感染征象母親分娩的新生兒；2胎膜早破大于24小時(shí)3產(chǎn)程中吸入羊水、胎糞、產(chǎn)道粘液和血液4產(chǎn)房搶救多次插管5舊法接生6無其他原因解釋的五不表現(xiàn)：面色不好、體溫不穩(wěn)、不吃、不哭、不動(dòng)7某些特殊的非感染性疾?。好庖呷毕?、中性粒細(xì)胞減少癥、吸入性肺炎、肺透明膜病、重癥寒冷損傷綜合征、燒傷8較大手術(shù)、上呼吸機(jī)3天以上9新生兒室細(xì)菌暴發(fā)流行10與有傳染性細(xì)菌感染家長(zhǎng)或親友密切接觸的新生兒新生兒抗生素預(yù)防應(yīng)用指征1有羊膜炎、全身感染或有感染征象母48國內(nèi)外新生兒抗生素應(yīng)用概況國際上：以青霉素類和耳毒性較輕的氨基糖苷類作為第一線抗生素應(yīng)用于臨床，其他抗生素作為第二線藥物。國內(nèi)：第三代頭孢菌素實(shí)際上已成為第一線抗生素應(yīng)用于新生兒臨床。國內(nèi)外新生兒抗生素應(yīng)用概況國際上：以青霉素類和耳毒性較輕的氨49膿毒癥和腦膜炎推薦使用的抗生素病原菌抗生素菌血癥(d)腦腦炎(d)GBS

Ampicillin/pencillin10-1421E.coliCefotaxime/ampicillin14

21CONSVancomycin714Klesiellacefotaxime/meropenem1421EnterobacterCefepime/meropenem1421EnterococcusAmpicillin/vancomycin1021ListeriaAmpicillin10-1421PseudomonasCeftazidimePiperacillin+tazobactam1421MRSAvancomycin10-1421膿毒癥和腦膜炎推薦使用的抗生素病原菌抗生素50常用抗生素★β-內(nèi)酰胺類;★氨基糖甙類;★大環(huán)內(nèi)酯類;★萬古霉素;★抗厭氧菌類。常用抗生素★β-內(nèi)酰胺類;51與療效相關(guān)的PK/PD參數(shù)濃度(mg/L)時(shí)間(小時(shí))0Cmin(Trough)Cmax(Peak)MICAUCMICt>MIC時(shí)間依賴濃度依賴AUC/MIC=AUIC與療效相關(guān)的PK/PD參數(shù)濃度(mg/L)時(shí)間(小時(shí))052時(shí)間依賴性抗生素

包括青霉素、頭孢菌素和氨曲南等；

殺菌作用起決定于血液和組織中藥物濃度超過MIC時(shí)間。

此類藥物PAE短甚至無，當(dāng)血液和組織中藥物濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌很快繁殖。

使用這些抗生素時(shí)，應(yīng)縮短用藥的間隔時(shí)間，以維持血藥濃度在MIC以上；

注意：應(yīng)用時(shí)間依賴性抗生素，一味提高藥物濃度并不相應(yīng)提高殺菌效應(yīng)。時(shí)間依賴性抗生素

包括青霉素、頭孢菌素和氨曲南等；53濃度依賴性抗生素★包括氨基糖甙類、喹諾酮類和甲硝唑；★殺菌作用取決于血藥濃度的高低，故應(yīng)用此類藥物的原則是將藥物濃度盡可能提高到允許的最大限度；★有較長(zhǎng)的PAE，故較寬的用藥間隔是合理的。濃度依賴性抗生素★包括氨基糖甙類、喹諾酮類和甲硝唑；54時(shí)間+濃度依賴性抗生素★包括碳青霉素類、萬古霉素、大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素；★殺菌作用主要取決于藥物濃度超過MIC的時(shí)間；★有一定的PAE，故用藥間隔可以適當(dāng)延長(zhǎng)。時(shí)間+濃度依賴性抗生素★包括碳青霉素類、萬古霉素、大環(huán)內(nèi)酯類55新生兒耐藥菌感染及防治對(duì)策新生兒敗血癥診療進(jìn)展與抗菌素的應(yīng)用策略課件56新生兒耐藥菌感染★細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥的形成機(jī)理：-細(xì)菌外膜通透性下降，使抗生素難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；-已進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)的抗生素主動(dòng)向外泵出；-與抗生素結(jié)合的位點(diǎn)（如青霉素位點(diǎn)）發(fā)生變化；-產(chǎn)生ESBLs和AmpC破壞抗生素。新生兒耐藥菌感染★細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥的形成機(jī)理：57抗G+耐藥菌★包括MRSA、MRCNS、VRE和耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）等；★MRSA、MRCNS對(duì)大多數(shù)抗生素耐藥，僅對(duì)萬古霉素和少部分氨基糖甙類敏感；★部分PRSP對(duì)頭孢噻肟和頭孢曲松高度耐藥；★VRE對(duì)喹諾酮類、派拉西林和氨基糖甙類的耐藥高達(dá)50%；★第四代頭孢菌素及利奈唑胺和喹奴普丁對(duì)上述耐藥菌株可能有效?？笹+耐藥菌★包括MRSA、MRCNS、VRE和耐青霉素肺炎58G-耐藥菌★包括產(chǎn)ESBLs（E.Coli、克雷伯氏菌等)和AmpC（E.Coli、沙雷氏菌等）；★產(chǎn)ESBLs

的耐藥菌株對(duì)氨芐西林、第一、二代頭孢菌素的耐藥率高達(dá)95%以上；★對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率為20-86%；★對(duì)Amikacin、Gentamycin的耐藥率分別50%、92%；★對(duì)泰能的耐藥率高達(dá)95%以上G-耐藥菌★包括產(chǎn)ESBLs（E.Coli、克雷伯氏菌等)和59G-耐藥菌★E.Coli、克雷伯氏菌的產(chǎn)ESBLs株對(duì)某些含β-內(nèi)酰胺抑制劑的抗生素復(fù)方制劑和第4代頭孢菌素敏感；★產(chǎn)AmpC的耐藥菌株能水解第二、三代頭孢菌素，且不為β-內(nèi)酰胺抑制劑等抑制；對(duì)氨基糖甙類也耐藥；僅對(duì)第四代頭孢菌素和泰能等有效。G-耐藥菌★E.Coli、克雷伯氏菌的產(chǎn)ESBLs株對(duì)某些含60NICU耐藥情況★對(duì)危重兒頻繁使用抗生素是細(xì)菌迅速產(chǎn)生耐藥性的主要原因之一；★銅綠假單孢桿菌、克雷白氏桿菌、MRSE、MRSA和醋酸不動(dòng)桿菌為NICU內(nèi)的主要致病菌；★對(duì)氨芐西林、慶大霉素和第1-3代頭孢菌素的耐藥率高；★對(duì)萬古霉素、第4代頭孢菌素、泰能和部分氨基糖甙類敏感性高。NICU耐藥情況★對(duì)危重兒頻繁使用抗生素是細(xì)菌迅速產(chǎn)生耐藥性61治療革蘭氏陰性菌感染的

“大炮”抗菌素哌拉西林/他唑巴坦(Zosyn?)亞胺培南/西司他丁(Primaxin?)美羅培南(Merrem?)治療革蘭氏陰性菌感染的

“大炮”抗菌素哌拉西林/他唑巴坦62哌拉西林/他唑巴坦廣譜青霉素

哌拉西林+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

他唑巴坦廣譜抗菌作用,包括產(chǎn)ESBL菌對(duì)很多由革蘭氏陰性菌引起的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)院內(nèi)感染是很好的一線用藥常規(guī)使用哌拉西林/他唑巴坦而不是三代頭孢類(如頭孢噻肟)也許會(huì)限制ESBLs的傳播.哌拉西林/他唑巴坦廣譜青霉素哌拉西林+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑63哌拉西林/他唑巴坦一般的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透力哌拉西林通過腎原型排出他唑巴坦主要通過肝臟代謝哌拉西林在新生兒體內(nèi)的半衰期為1.5小時(shí)治療劑量:50-100mg/kgQ8-12hrs哌拉西林/他唑巴坦一般的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透力64碳青霉烯類

(美羅培南,亞胺培南/西司他丁)

相對(duì)較新的 β-內(nèi)酰胺類抗生素優(yōu)勢(shì):對(duì)ESBL的水解比較穩(wěn)定非常廣譜的抗菌作用幾乎所有的革蘭氏陰性菌鏈球菌,肺炎球菌,腸球菌對(duì)身體所有部位有良好的滲透力碳青霉烯類

(美羅培南,亞胺培南/西司他丁)相對(duì)較新的65碳青霉烯類

(美羅培南,亞胺培南/西司他丁)潛在的缺點(diǎn)新生兒應(yīng)用的資料較少會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生頭孢菌素酶(下一次治療會(huì)對(duì)第三代頭孢菌素耐藥)也可能導(dǎo)致真菌二重感染碳青霉烯類

(美羅培南,亞胺培南/西司他丁)潛在的缺點(diǎn)66亞胺培南/西司他丁第一個(gè)批準(zhǔn)應(yīng)用的碳青霉烯類亞胺培南由腎臟二肽酶水解失活,添加西司他丁可抑制其失活報(bào)道驚厥發(fā)作(6%)–在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí),不使用其他副作用:轉(zhuǎn)氨酶升高,嗜酸細(xì)胞增多癥,肌酐水平升高劑量:25mg/kgQ8-Q12hrs亞胺培南/西司他丁第一個(gè)批準(zhǔn)應(yīng)用的碳青霉烯類67美羅培南優(yōu)于亞胺培南/西司他丁無驚厥的風(fēng)險(xiǎn)更好地覆蓋革蘭氏陰性菌劑量:治療大多數(shù)菌血癥為20mg/kg年齡2周以內(nèi)的Q12hrs,2周以上的Q8hrs對(duì)于腦膜炎或嚴(yán)重的感染,特別是假單胞菌引起的，40mg/kgQ8hrs美羅培南優(yōu)于亞胺培南/西司他丁68美羅培南限于:治療多重耐藥菌治療多種病原菌感染,其中一種病原菌對(duì)窄譜抗生素不敏感美羅培南69頭孢吡肟“四代”頭孢菌素用于治療對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的革蘭氏陰性菌引起嚴(yán)重的感染優(yōu)勢(shì)更快速滲透通過細(xì)胞壁β-內(nèi)酰胺酶水解相對(duì)更穩(wěn)定頭孢吡肟“四代”頭孢菌素70頭孢吡肟–廣譜性需氧的革蘭氏陰性菌腸桿菌屬大腸埃希菌

肺炎克雷伯菌奇異變形桿菌銅綠假單胞菌

需氧的革蘭氏陽性菌

耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌

肺炎鏈球菌化膿性鏈球菌頭孢吡肟–廣譜性需氧的革蘭氏陰性菌71頭孢吡肟–新生兒劑量 年齡<14天:30mg/kgq12h年齡>14天:50mg/kgq12h嚴(yán)重感染和腦膜炎:q8h頭孢吡肟–新生兒劑量 年齡<14天:30mg/kg72頭孢吡肟–關(guān)注點(diǎn)臨床治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)–沒有差別:頭孢吡肟

vs.頭孢他啶(0.94[0.88-1.01]),頭孢吡肟

vs.碳青霉烯類(0.92[0.79-1.07]),頭孢吡肟vs.頭孢曲松或頭孢噻肟(0.92[0.76-1.11])臨床治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)–顯著性增高: 頭孢吡肟vs.哌拉西林-他唑巴坦(1.09[1.01–1.18];p=0.04).成人研究中更高的死亡率:RR=1.26主要發(fā)生于中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)熱頭孢吡肟–關(guān)注點(diǎn)臨床治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)–沒有差別:73多重耐藥銅綠假單胞菌經(jīng)驗(yàn)治療建議頭孢他啶頭孢哌酮+舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦／哌拉西林頭孢哌酮美羅培南,亞胺培南氨曲南多重耐藥銅綠假單胞菌經(jīng)驗(yàn)治療建議74大腸埃希菌腸道正常菌群，與人終生相伴，為人類提供維生素K,B隨糞便廣泛分布，可以污染水源和環(huán)境可以引起內(nèi)源性感染和多部位感染對(duì)常用消毒劑敏感耐藥性主要是產(chǎn)生ESBLs，使產(chǎn)生ESBLs的主要細(xì)菌。大腸埃希菌腸道正常菌群，與人終生相伴，為人類提供維生素K,B75產(chǎn)生ESBLs大腸桿菌敗血癥首選：碳青酶烯類可選：頭孢西丁舒普深（頭孢哌酮+舒巴坦）特治星（哌拉西林+他巴唑坦）產(chǎn)生ESBLs大腸桿菌敗血癥首選：碳青酶烯類76肺炎克雷伯菌腸道正常菌群，也存在于上呼吸道條件致病菌耐藥原因主要是產(chǎn)生ESBLs肺炎克雷伯菌腸道正常菌群，也存在于上呼吸道77ESBLs肺炎克雷伯菌感染的治療原則碳青酶烯類：療效確切，最好。復(fù)合制劑（舒普深，特治星）：應(yīng)用時(shí)劑量應(yīng)適當(dāng)加大，少數(shù)病人無效。頭霉素類：可用，但30%無效。ESBLs肺炎克雷伯菌感染的治療原則碳青酶烯類：療效確切，最78萬古霉素治療的感染類型凝固酶陰性葡萄球菌

–同以前一樣撤去中心靜脈導(dǎo)管MRSA菌血癥和肺炎最好的MIC≤1mcg/mL如果MIC=2mcg/mL,考慮1)谷濃度為15-20mcg/mL,或2)利福平或慶大霉素聯(lián)合治療后,或3)選其他藥物(利奈唑胺)與慶大霉素聯(lián)合治療會(huì)增加腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)萬古霉素治療的感染類型凝固酶陰性葡萄球菌–同以前一樣79萬古霉素監(jiān)測(cè)是否需要檢測(cè)峰濃度?不(大多數(shù)情況)也許–腦膜炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透力不夠好,因此服用更高的劑量以保證足夠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)濃度萬古霉素監(jiān)測(cè)是否需要檢測(cè)峰濃度?80多種病原菌耐藥

大自然的“野獸”耐甲氧西林金黃色葡萄球菌耐萬古霉素的屎腸球菌耐萬古霉素的MRSA產(chǎn)ESBL革蘭氏陰性菌抗生素耐藥越來越大的問題多種病原菌耐藥

大81耐藥的革蘭氏陽性菌出現(xiàn)

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌耐萬古霉素的屎腸球菌

治療選擇:利奈唑胺耐藥的革蘭氏陽性菌出現(xiàn)82利奈唑胺惡唑烷酮類抗菌藥唯一的機(jī)制是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的翻譯與其他抗生素聯(lián)用很少出現(xiàn)交叉耐藥性對(duì)葡萄球菌屬和腸球菌屬均有效的抑菌劑較好的組織穿透力與血清濃度相比（動(dòng)物研究）:在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼的濃度為20%;在眼睛和睪丸的濃度為40%;在心、肺、甲狀腺、皮膚及肌肉的濃度為70%;在肝、腎、腎上腺和胃腸道的濃度為150%。利奈唑胺惡唑烷酮類抗菌藥83利奈唑胺通過氧化代謝2種失活的代謝產(chǎn)物既不抑制細(xì)胞色素酶系（P450）,不誘導(dǎo)酶的合成,不影響其他藥物的代謝腎小管重吸收不經(jīng)腎臟清除效果由藥-時(shí)曲線下面積決定:MIC率和MIC以上的時(shí)間利奈唑胺通過氧化代謝84利奈唑胺新生兒方面的研究在院內(nèi)感染性肺炎和敗血癥方面與萬古霉素有著相同的療效良好的耐受性副作用發(fā)生率與萬古霉素差不多貧血,血小板減少癥發(fā)生率2-5%利奈唑胺新生兒方面的研究85利奈唑胺

年齡相關(guān)的清除率年齡組的半衰期(hrs)早產(chǎn)兒<1wk 5.6足月兒<1wk 3.0足月兒1wk-1month 1.5嬰兒1-3months 1.8兒童<12yr 2.9青少年 4.1成人 4.9利奈唑胺年齡相關(guān)的清除率年齡組的86利奈唑胺推薦的新生兒靜脈用藥劑量:≤7天的早產(chǎn)兒:10mg/kgQ12h>7天的早產(chǎn)兒:10mg/kgQ8h足月兒:10mg/kgQ8h中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼感染劑量為12-15mg/kg?檢測(cè)血清谷濃度沒有關(guān)于新生兒口服吸收的資料在兒童及成人為100%吸收口服治療成功的案例最小年齡為6周JungbluthGL,etal.PediatrInfDisJ2003;22:S153-57.利奈唑胺推薦的新生兒靜脈用藥劑量:JungbluthGL,87利奈唑胺僅限院內(nèi)感染使用:菌血癥和/或肺炎復(fù)雜的皮膚/皮膚組織感染?骨關(guān)節(jié)炎,?心內(nèi)膜炎,?心室炎應(yīng)用于下列細(xì)菌引起的感染:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

耐萬古霉素的腸球菌或當(dāng)不能建立IV通道或不理想時(shí)

新的警告:不用于可疑或確診的革蘭氏陰性菌感染

利奈唑胺僅限院內(nèi)感染使用:88控制新生兒耐藥的措施★用藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)用藥★經(jīng)驗(yàn)和預(yù)防性用藥★策略性換藥控制新生兒耐藥的措施★用藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)用藥89新的治療方案早期應(yīng)用有效的藥物重拳猛擊在可能的情況下短期內(nèi)降階梯治療新的治療方案早期應(yīng)用有效的藥物重拳猛擊在可能的情況下短期內(nèi)降90舊觀念新觀念初始選用青霉素正確的初始治療，然后降階梯治療小劑量高性價(jià)比重拳猛擊低劑量=更少的副反應(yīng)低給藥劑量耐藥長(zhǎng)療程≥2周很少超過7天惡化

痊愈優(yōu)化院內(nèi)感染的早期診斷和治療GoHardGoHome舊觀念新觀念初始選用青霉素正確的初始治療，然后降階梯治療小劑91謝謝THANKYOU謝謝92新生兒敗血癥

新生兒敗血癥93定義病原菌侵入新生兒血液循環(huán)，并在其中生長(zhǎng)、繁殖、產(chǎn)生毒素所造成的全身性反應(yīng)(sepsis)。定義病原菌侵入新生兒血液循環(huán)，并在94幾個(gè)重要概念SIRS(systemicinflammatoryresponsesyndrome)符合以下四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中至少二項(xiàng),其中一項(xiàng)必須是體溫異?；虬准?xì)胞計(jì)數(shù)異常1中心體溫>38.5℃或<36℃2心率>同年齡正常值+2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(SD)?；蛐穆?lt;同年齡正常值第10百分位。3呼吸頻率>同年齡正常值+2SD或者急性期機(jī)械通氣,機(jī)械通氣與神經(jīng)肌肉疾病及全身麻醉無關(guān)。4白細(xì)胞計(jì)數(shù)較同年齡正常值升高或降低(除外白血病化療后白細(xì)胞減少)或幼稚中性粒細(xì)胞>10%。幾個(gè)重要概念SIRS(systemicinflamma95

小兒SIRS定義

1996年世界第二屆兒科大會(huì)上Hayden提出了小兒SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn):①體溫>38℃或<36℃;②心率大于各年齡組正常均值加2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差;③呼吸大于各年齡組正常均值加2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或PaCO2<4.13kPa(32mmHg);④白細(xì)胞總數(shù)>12×109/L或<4×109/L,或桿狀核細(xì)胞>0.10。小兒SIRS定義1996年世界第二屆兒科大會(huì)上Hayd96

新生兒SIRS定義2002年20余位專家學(xué)者共同討論后提出新生兒SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn):①核心體溫>38.5℃或<36℃;②心動(dòng)過速(>180次/min),除外界刺激、慢性藥物、疼痛刺激及其他原因無法解釋的情況下,平均心率大于同年齡組標(biāo)準(zhǔn)值加2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,持續(xù)>0.5～4h;心動(dòng)過緩(<100次/min),在除外迷走神經(jīng)刺激、阻滯藥物、先天性心臟病及其他原因無法解釋的情況下,平均心率小于同年齡組心率的第10個(gè)百分位,持續(xù)>0.5h;③呼吸頻率是同年齡組均值>2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(出生～1周齡>50次/min,1周齡～1月齡>40次/min),或需緊急機(jī)械輔助通氣;④白細(xì)胞升高或降低(出生～1周齡>34×109/L,1周齡～1月齡>19.5×109/L或<5×109/L)要除外繼發(fā)于化學(xué)治療誘導(dǎo)的白細(xì)胞減少的情況,或不成熟中性粒細(xì)胞>10%。新生兒SIRS定義2002年20余位專家學(xué)者共同討論后97

胎兒SIRS（FIRS）定義(3)2005年Haque在大量文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的基礎(chǔ)上,提出新生兒早發(fā)感染(出生<72h)是由胎兒炎癥反應(yīng)綜合征(FIRS)發(fā)展而來,其定義為以下幾項(xiàng)中>2項(xiàng):①呼吸過快(>60次/min),伴有呼吸困難或氧飽和度下降;②體溫不穩(wěn)>37.9℃或<36℃;③毛細(xì)血管充盈時(shí)間>3s;④白細(xì)胞計(jì)數(shù)>34×109/L或<4×109/L;⑤CRP>10mg/L;⑥IL-6或IL-8>70g/ml;⑦16SrRNA基因PCR檢測(cè)陽性。胎兒SIRS（FIRS）定義(3)2005年Haque98幾個(gè)重要概念感染(infection)可疑的或已被證實(shí)的(培養(yǎng)、組織涂片或PCR陽性)任何病原導(dǎo)致的感染,或臨床癥狀高度懷疑感染。感染的證據(jù)包括臨床檢查、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查異常(如在正常情況下無白細(xì)胞的體液中發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、內(nèi)臟穿刺、胸部放射影像學(xué)符合肺炎,瘀點(diǎn)、紫癜樣皮疹或暴發(fā)性紫癜)。

幾個(gè)重要概念感染(infection)99幾個(gè)重要概念膿毒癥(sepsis)SIRS合并可疑或已證實(shí)的感染,或由可疑或已證實(shí)的感染導(dǎo)致的SIRS幾個(gè)重要概念膿毒癥(sepsis)100幾個(gè)重要概念重度膿毒癥(severesepsis)膿毒癥+以下之一:心血管功能障礙或急性呼吸窘迫綜合征、兩個(gè)或兩個(gè)以上心肺以外的器官功能障礙幾個(gè)重要概念重度膿毒癥(severesepsis)101幾個(gè)重要概念感染性休克(septicshock)膿毒癥+心血管功能障礙幾個(gè)重要概念感染性休克(septicshock)102小兒各年齡段生命體征和實(shí)驗(yàn)室檢查范圍年齡段心動(dòng)過速(次/min)心動(dòng)過緩(次/min)RR(次/min)WBC(103/mm3)收縮壓(mmHg)0d～1周>180<100>50

>34<65～1個(gè)月>180<100>40

>19.5或<5<75～1年>180<90>34

>17.5或<5<100～5年>140->22

>15.5或<6<94～12年>130->18

>13.5或<4.5<105～<18年>110->14

>11或<4.5<117

注:心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血壓低限為第5百分位,高限為第95百分位小兒各年齡段生命體征和實(shí)驗(yàn)室檢查范圍103細(xì)菌性敗血癥Neonatalbacterialsepsis

新生兒敗血癥診療進(jìn)展與抗菌素的應(yīng)用策略課件104發(fā)病率

一般活產(chǎn)兒為1‰~10‰；極低出生體重兒達(dá)13‰~27‰；30%有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，死亡率13%~50%;新生兒死因中20%~30%為敗血癥所致。發(fā)病率一般活產(chǎn)兒為1‰~10‰；105病因

B族鏈球菌(GBS)為歐美國家新生兒敗血癥的最常見病原菌我國目前以葡萄球菌屬（金葡和表葡）和革蘭陰性桿菌（大腸埃希菌、克雷白桿菌）占主要地位條件致病菌感染發(fā)生率增加病因106早發(fā)性敗血癥病原通常為陰道菌叢，如大腸埃希菌（E.coli）、GBS、克雷白桿菌、李斯特單胞菌晚發(fā)性敗血癥常為葡萄球菌、克雷白腸桿菌、沙雷菌、沙門桿菌、假單胞菌屬早發(fā)性敗血癥病原通常為陰道菌叢，107院內(nèi)感染敗血癥的病原菌在每個(gè)NICU各有不同。

MDR-MRSA-VRE-ESBLs院內(nèi)感染敗血癥的病原菌在每個(gè)NICU各有不同。108感染途徑產(chǎn)前感染產(chǎn)時(shí)感染產(chǎn)后感染感染途徑109臨床表現(xiàn)

早期表現(xiàn)無特異性晚期為多系統(tǒng)受累表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)心血管系統(tǒng)消化系統(tǒng)合并癥五“不”癥狀不吃、不哭、體重不增、體溫不升、反應(yīng)不好臨床表現(xiàn)110臨床表現(xiàn)少吃、少動(dòng)，體溫超過38度，嗜睡，喂養(yǎng)困難，煩躁不安，呼吸表淺，呼吸頻率60次/分，精神萎靡，有驚厥史，前囟膨隆，四肢循環(huán)差是新生兒敗血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。上述任一表現(xiàn)預(yù)測(cè)敏感性為87%，特異性為54%。多數(shù)患兒不存在發(fā)熱。若聯(lián)合發(fā)熱和其他任何一項(xiàng)指標(biāo)判斷，敏感性降為25%。臨床表現(xiàn)少吃、少動(dòng)，體溫超過38度，嗜睡，喂養(yǎng)困難，煩躁不安111臨床表現(xiàn)新生兒敗血癥60%發(fā)生于生后第1周，但只有10%出生時(shí)有臨床表現(xiàn)。休克常常是發(fā)展至MODS的表現(xiàn)早發(fā)性敗血癥是IVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)VLBW的IVH，除考慮自身發(fā)育因素外，還應(yīng)考慮到敗血癥的可能性。臨床表現(xiàn)新生兒敗血癥60%發(fā)生于生后第1周，但只有10%出生112臨床表現(xiàn)發(fā)生感染時(shí)，體內(nèi)細(xì)胞因子可通過交感、副交感神經(jīng)廣泛影響心率變化。臨床癥狀惡化前24小時(shí)存在心率的特征性變化，表現(xiàn)為基礎(chǔ)心率變異性降低，短暫的心率減慢（<120次/分）臨床表現(xiàn)113早發(fā)性敗血癥發(fā)病率占活產(chǎn)兒的2~3‰，約95%在生后72小時(shí)內(nèi)發(fā)病，80%為足月兒，常由宮內(nèi)感染或產(chǎn)時(shí)感染造成。起病急，病情兇險(xiǎn)，多系統(tǒng)受累。原發(fā)病灶一般為肺部，可出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征表現(xiàn)，與肺透明膜病不易鑒別。早發(fā)性敗血癥114嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸暫停、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓、低血壓和DIC，使病情惡化，在24小時(shí)內(nèi)死亡，及早發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用先進(jìn)監(jiān)護(hù)治療設(shè)備，可使死亡率降至5~15%。產(chǎn)前子癇孕婦的新生兒常合并血白細(xì)胞減少，易感早發(fā)性敗血癥。早發(fā)性敗血癥嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸暫停、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓、低血壓和DIC，使病情115晚發(fā)性敗血癥發(fā)病率占活產(chǎn)兒的4‰，NICU中的早產(chǎn)兒多見。病原菌可來自產(chǎn)道、生后密切接觸或污染器具，葡萄球菌、革蘭陰性菌和各種真菌為常見病因。水平傳播起主要作用。晚發(fā)性敗血癥發(fā)病率占活產(chǎn)兒的4‰，NICU中的早產(chǎn)兒多見。116晚發(fā)性敗血癥起病隱匿，癥狀不典型，體重增長(zhǎng)不滿意可為慢性感染的唯一表現(xiàn)。由于母源性抗體的保護(hù)作用，全身癥狀不重，常有局部病灶，腦膜炎為常見合并癥。病死率10~20%，足月兒致命性晚發(fā)性敗血癥罕見。晚發(fā)性敗血癥起病隱匿，癥狀不典型，體重增長(zhǎng)不滿意可為慢性感染117早產(chǎn)與晚發(fā)敗血癥及其臨床意義早發(fā)（earlyonsetsepsis):<48h?72h?5d?7d?晚發(fā)（lateonsetsepsis)病原菌不同，指導(dǎo)臨床選用抗生素。國內(nèi)此方面的研究少。早產(chǎn)與晚發(fā)敗血癥及其臨床意義早發(fā)（earlyonsets118實(shí)驗(yàn)室檢查★細(xì)菌學(xué)檢查細(xì)菌培養(yǎng)病原菌抗原及DNA檢測(cè)血培養(yǎng)仍是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但應(yīng)注意假陽性和假陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查★細(xì)菌學(xué)檢查119實(shí)驗(yàn)室檢查敗血癥常規(guī)檢查暴露感染灶或臍部涂片、培養(yǎng)出的細(xì)菌和血培養(yǎng)結(jié)果常不一致，深部膿液、穿刺液涂片和培養(yǎng)更可靠。尿培養(yǎng)在早發(fā)性敗血癥陽性率不高、晚發(fā)性敗血癥陽性率較高。胃液涂片和外耳道拭子檢查生后12小時(shí)后意義不大。實(shí)驗(yàn)室檢查敗血癥常規(guī)120實(shí)驗(yàn)室檢查表皮葡萄球菌最常見機(jī)會(huì)菌敗血癥病原污染率高重慶醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)院雙份血培養(yǎng)CONS（表葡菌為主）均陽性31例中，其質(zhì)粒譜不同提示污染高達(dá)67.7%（21/31）實(shí)驗(yàn)室檢查表皮葡萄球菌121實(shí)驗(yàn)室檢查★非特異性檢查WBC：3天者>25*109/L；>3天者：>

20*109/L，或<5*109/LI/T（immature/totalneutrophils)≥0.16CRP:≥8μg/ml血小板：100*109/L微量血沉：≥15mm/h實(shí)驗(yàn)室檢查★非特異性檢查122診斷確診：具備臨床表現(xiàn)并符合下列任一條（1）血培養(yǎng)或無菌體腔內(nèi)培養(yǎng)出致病菌；（2）如果血培養(yǎng)出條件致病菌，則必須與另一次（份）血、或無菌體腔、或?qū)Ч茴^培養(yǎng)出同一種細(xì)菌。診斷確診：具備臨床表現(xiàn)并符合下列任一條123診斷臨床診斷：具有臨床表現(xiàn)，且具備以下任一條（1）非特異性檢查≥2條（2）血標(biāo)本病原菌抗原或DNA檢測(cè)陽性診斷124診斷指標(biāo)進(jìn)展80年中~90年代早：急性反應(yīng)蛋白1990’s:細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子、補(bǔ)體系統(tǒng)中的指標(biāo)和綜合指標(biāo)。2000’s：細(xì)胞表面抗原、新的趨化因子診斷指標(biāo)進(jìn)展80年中~90年代早：急性反應(yīng)蛋白125治療治療新生兒敗血癥的原則

①不失時(shí)機(jī)②敗血癥篩查實(shí)驗(yàn)后立即開始靜脈用藥③選擇殺菌性抗生素④應(yīng)用廣譜抗生素治療治療新生兒敗血癥的原則126經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素應(yīng)考慮的因素①早發(fā)性或晚發(fā)性感染②社區(qū)感染或院內(nèi)感染③是否伴有腦膜炎或骨髓炎④細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感實(shí)驗(yàn)⑤藥物毒性和患兒的肝、腎功能。經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素應(yīng)考慮的因素①早發(fā)性或晚發(fā)性感染127初始治療在血培養(yǎng)未得出結(jié)果前即開始，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)治療。國外一般氨芐青霉素加氨基糖甙類國內(nèi)一般選用氨芐青霉素加三代頭孢類，對(duì)G+菌和G-菌均有效醫(yī)源性感染應(yīng)考慮耐藥菌初始治療在血培養(yǎng)未得出結(jié)果前即開始，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)治療。128繼續(xù)治療

根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果，選擇或更換敏感抗生素，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)藥物毒副反應(yīng)。

第三到第四次用藥后查血藥濃度（波峰、波谷濃度），波谷濃度用來監(jiān)測(cè)藥物毒性。繼續(xù)治療根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果，選擇或更換敏感抗生素，同時(shí)注意監(jiān)129支持治療靜脈補(bǔ)液糾正酸中毒和電解質(zhì)失調(diào)預(yù)防休克注意保溫，糾正缺氧，輔助通氣預(yù)防DIC應(yīng)用特殊人體成分（中性粒細(xì)胞、免疫球蛋白）支持治療靜脈補(bǔ)液糾正酸中毒和電解質(zhì)失調(diào)130治療進(jìn)展應(yīng)用不同種類的高價(jià)免疫球蛋白或針對(duì)特殊病原的單克隆抗體進(jìn)行免疫治療應(yīng)用細(xì)胞因子如中性粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或腫瘤壞死因子（TNF-a）治療纖維蛋白連接素能促進(jìn)調(diào)理吞噬反應(yīng)，抵抗炎癥反應(yīng)，具有良好的治療前景。

治療進(jìn)展應(yīng)用不同種類的高價(jià)免疫球蛋白或針對(duì)特殊病原的單克隆抗131預(yù)防歐美國家對(duì)新生兒GBS感染的預(yù)防措施前一胎有GBS感染病史孕期有GBS菌尿癥胎齡<37周合并絨毛膜羊膜炎，孕婦發(fā)熱≥38℃羊膜早破時(shí)間>18小時(shí)妊娠35~37周時(shí)發(fā)現(xiàn)GBS定植預(yù)防歐美國家對(duì)新生兒GBS感染的預(yù)防措施132新生兒抗生素的臨床應(yīng)用新生兒敗血癥診療進(jìn)展與抗菌素的應(yīng)用策略課件133細(xì)菌分類

厭氧菌

G﹢菌細(xì)菌需氧菌

G﹣菌

肺炎球菌草綠色鏈球菌葡萄球菌腸球菌表皮金黃色溶血性流感嗜血桿菌肺炎克雷伯桿菌大腸桿菌不動(dòng)桿菌硝酸鹽陰性桿菌假單胞菌軍團(tuán)菌卡他布蘭漢菌細(xì)菌分類肺炎球菌表皮流感嗜血桿菌134抗菌藥物的分類（作用部位）青霉素類

氨芐青霉素

鄰氯青霉素核酸合成抑制胞質(zhì)膜抑制多粘菌素

B喹諾酮類利福霉素類RNA合成抑制DNA合成抑制磷霉素頭孢菌素類頭霉素類大環(huán)內(nèi)酯類

麥迪霉素

紅霉素氯霉素蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)胞壁合成抑制四環(huán)素類氨基糖苷類

武器抗菌藥物的分類（作用部位）青霉素類核酸合成抑制胞質(zhì)膜抑制多粘135青霉素類頭孢菌素類-內(nèi)酰胺酶抑制劑，單環(huán)類頭霉素類衍生物，青酶烯類頭孢烯類磷霉素多肽類

氨基糖甙類多粘菌素類四環(huán)素類，氯霉素大環(huán)內(nèi)酯類，林可霉素類等磺胺藥類，環(huán)絲氨酸等繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快速抑菌劑慢速抑菌劑

抗生素藥物分類（按功能）青霉素類氨基糖甙類多粘菌素類四環(huán)素類，氯霉素磺胺藥類，環(huán)136時(shí)間依賴性抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類克林霉素糖肽類、TMP/SMX

無PAET>MIC90>40-50%濃度依賴性抗菌藥物氨基糖苷類氟喹諾酮PAEAUC/MIC90(AUIC)>125Cmax/MIC90>8-10抗菌藥物作用性質(zhì)分類時(shí)間依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物抗菌藥物作用性質(zhì)分類137新生兒抗生素應(yīng)用原則★防治應(yīng)有明確指征；★盡量只用一種，重癥難治感染可適當(dāng)聯(lián)用兩種，罕需三種；★盡可能在病原培養(yǎng)及藥敏基礎(chǔ)上用藥；★根據(jù)藥動(dòng)學(xué)資料定量、定時(shí)、定途經(jīng)；★經(jīng)驗(yàn)用藥應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)夭≡x用廣譜抗生素；★勿與其他藥物混合應(yīng)用；★根據(jù)病情定療程。新生兒抗生素應(yīng)用原則★防治應(yīng)有明確指征；138新生兒期禁用的抗生素1磺胺類（SMZco除外）；2四環(huán)素類；3多粘菌素類4硝基呋喃類；5第一、二代喹諾酮類；6其他：新生霉素、桿菌肽、乙胺丁醇；71999年衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫《常用耳毒性藥物臨床使用規(guī)范》中規(guī)定6歲以下兒童禁用氨基糖苷類，但2005年國家藥典和國際上對(duì)新生兒只禁用耳毒性較大的氨基糖苷類。新生兒期禁用的抗生素1磺胺類（SMZco除外）；139新生兒抗生素預(yù)防應(yīng)用指征1有羊膜炎、全身感染或有感染征象母親分娩的新生兒；2胎膜早破大于24小時(shí)3產(chǎn)程中吸入羊水、胎糞、產(chǎn)道粘液和血液4產(chǎn)房搶救多次插管5舊法接生6無其他原因解釋的五不表現(xiàn)：面色不好、體溫不穩(wěn)、不吃、不哭、不動(dòng)7某些特殊的非感染性疾?。好庖呷毕荨⒅行粤＜?xì)胞減少癥、吸入性肺炎、肺透明膜病、重癥寒冷損傷綜合征、燒傷8較大手術(shù)、上呼吸機(jī)3天以上9新生兒室細(xì)菌暴發(fā)流行10與有傳染性細(xì)菌感染家長(zhǎng)或親友密切接觸的新生兒新生兒抗生素預(yù)防應(yīng)用指征1有羊膜炎、全身感染或有感染征象母140國內(nèi)外新生兒抗生素應(yīng)用概況國際上：以青霉素類和耳毒性較輕的氨基糖苷類作為第一線抗生素應(yīng)用于臨床，其他抗生素作為第二線藥物。國內(nèi)：第三代頭孢菌素實(shí)際上已成為第一線抗生素應(yīng)用于新生兒臨床。國內(nèi)外新生兒抗生素應(yīng)用概況國際上：以青霉素類和耳毒性較輕的氨141膿毒癥和腦膜炎推薦使用的抗生素病原菌抗生素菌血癥(d)腦腦炎(d)GBS

Ampicillin/pencillin10-1421E.coliCefotaxime/ampicillin14

21CONSVancomycin714Klesiellacefotaxime/meropenem1421EnterobacterCefepime/meropenem1421EnterococcusAmpicillin/vancomycin1021ListeriaAmpicillin10-1421PseudomonasCeftazidimePiperacillin+tazobactam1421MRSAvancomycin10-1421膿毒癥和腦膜炎推薦使用的抗生素病原菌抗生素142常用抗生素★β-內(nèi)酰胺類;★氨基糖甙類;★大環(huán)內(nèi)酯類;★萬古霉素;★抗厭氧菌類。常用抗生素★β-內(nèi)酰胺類;143與療效相關(guān)的PK/PD參數(shù)濃度(mg/L)時(shí)間(小時(shí))0Cmin(Trough)Cmax(Peak)MICAUCMICt>MIC時(shí)間依賴濃度依賴AUC/MIC=AUIC與療效相關(guān)的PK/PD參數(shù)濃度(mg/L)時(shí)間(小時(shí))0144時(shí)間依賴性抗生素

包括青霉素、頭孢菌素和氨曲南等；

殺菌作用起決定于血液和組織中藥物濃度超過MIC時(shí)間。

此類藥物PAE短甚至無，當(dāng)血液和組織中藥物濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌很快繁殖。

使用這些抗生素時(shí)，應(yīng)縮短用藥的間隔時(shí)間，以維持血藥濃度在MIC以上；

注意：應(yīng)用時(shí)間依賴性抗生素，一味提高藥物濃度并不相應(yīng)提高殺菌效應(yīng)。時(shí)間依賴性抗生素

包括青霉素、頭孢菌素和氨曲南等；145濃度依賴性抗生素★包括氨基糖甙類、喹諾酮類和甲硝唑；★殺菌作用取決于血藥濃度的高低，故應(yīng)用此類藥物的原則是將藥物濃度盡可能提高到允許的最大限度；★有較長(zhǎng)的PAE，故較寬的用藥間隔是合理的。濃度依賴性抗生素★包括氨基糖甙類、喹諾酮類和甲硝唑；146時(shí)間+濃度依賴性抗生素★包括碳青霉素類、萬古霉素、大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素；★殺菌作用主要取決于藥物濃度超過MIC的時(shí)間；★有一定的PAE，故用藥間隔可以適當(dāng)延長(zhǎng)。時(shí)間+濃度依賴性抗生素★包括碳青霉素類、萬古霉素、大環(huán)內(nèi)酯類147新生兒耐藥菌感染及防治對(duì)策新生兒敗血癥診療進(jìn)展與抗菌素的應(yīng)用策略課件148新生兒耐藥菌感染★細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥的形成機(jī)理：-細(xì)菌外膜通透性下降，使抗生素難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；-已進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)的抗生素主動(dòng)向外泵出；-與抗生素結(jié)合的位點(diǎn)（如青霉素位點(diǎn)）發(fā)生變化；-產(chǎn)生ESBLs和AmpC破壞抗生素。新生兒耐藥菌感染★細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥的形成機(jī)理：149抗G+耐藥菌★包括MRSA、MRCNS、VRE和耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）等；★MRSA、MRCNS對(duì)大多數(shù)抗生素耐藥，僅對(duì)萬古霉素和少部分氨基糖甙類敏感；★部分PRSP對(duì)頭孢噻肟和頭孢曲松高度耐藥；★VRE對(duì)喹諾酮類、派拉西林和氨基糖甙類的耐藥高達(dá)50%；★第四代頭孢菌素及利奈唑胺和喹奴普丁對(duì)上述耐藥菌株可能有效。抗G+耐藥菌★包括MRSA、MRCNS、VRE和耐青霉素肺炎150G-耐藥菌★包括產(chǎn)ESBLs（E.Coli、克雷伯氏菌等)和AmpC（E.Coli、沙雷氏菌等）；★產(chǎn)ESBLs

的耐藥菌株對(duì)氨芐西林、第一、二代頭孢菌素的耐藥率高達(dá)95%以上；★對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率為20-86%；★對(duì)Amikacin、Gentamycin的耐藥率分別50%、92%；★對(duì)泰能的耐藥率高達(dá)95%以上G-耐藥菌★包括產(chǎn)ESBLs（E.Coli、克雷伯氏菌等)和151G-耐藥菌★E.Coli、克雷伯氏菌的產(chǎn)ESBLs株對(duì)某些含β-內(nèi)酰胺抑制劑的抗生素復(fù)方制劑和第4代頭孢菌素敏感；★產(chǎn)AmpC的耐藥菌株能水解第二、三代頭孢菌素，且不為β-內(nèi)酰胺抑制劑等抑制；對(duì)氨基糖甙類也耐藥；僅對(duì)第四代頭孢菌素和泰能等有效。G-耐藥菌★E.Coli、克雷伯氏菌的產(chǎn)ESBLs株對(duì)某些含152NICU耐藥情況★對(duì)危重兒頻繁使用抗生素是細(xì)菌迅速產(chǎn)生耐藥性的主要原因之一；★銅綠假單孢桿菌、克雷白氏桿菌、MRSE、MRSA和醋酸不動(dòng)桿菌為NICU內(nèi)的主要致病菌；★對(duì)氨芐西林、慶大霉素和第1-3代頭孢菌素的耐藥率高；★對(duì)萬古霉素、第4代頭孢菌素、泰能和部分氨基糖甙類敏感性高。NICU耐藥情況★對(duì)危重兒頻繁使用抗生素是細(xì)菌迅速產(chǎn)生耐藥性153治療革蘭氏陰性菌感染的

“大炮”抗菌素哌拉西林/他唑巴坦(Zosyn?)亞胺培南/西司他丁(Primaxin?)美羅培南(Merrem?)治療革蘭氏陰性菌感染的

“大炮”抗菌素哌拉西林/他唑巴坦154哌拉西林/他唑巴坦廣譜青霉素

哌拉西林+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

他唑巴坦廣譜抗菌作用,包括產(chǎn)ESBL菌對(duì)很多由革蘭氏陰性菌引起的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)院內(nèi)感染是很好的一線用藥常規(guī)使用哌拉西林/他唑巴坦而不是三代頭孢類(如頭孢噻肟)也許會(huì)限制ESBLs的傳播.哌拉西林/他唑巴坦廣譜青霉素哌拉西林+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑155哌拉西林/他唑巴坦一般的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透力哌拉西林通過腎原型排出他唑巴坦主要通過肝臟代謝哌拉西林在新生兒體內(nèi)的半衰期為1.5小時(shí)治療劑量:50-100mg/kgQ8-12hrs哌拉西林/他唑巴坦一般的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透力156碳青霉烯類

(美羅培南,亞胺培南/西司他丁)

相對(duì)較新的 β-內(nèi)酰胺類抗生素優(yōu)勢(shì):對(duì)ESBL的水解比較穩(wěn)定非常廣譜的抗菌作用幾乎所有的革蘭氏陰性菌鏈球菌,肺炎球菌,腸球菌對(duì)身體所有部位有良好的滲透力碳青霉烯類

(美羅培南,亞胺培南/西司他丁)相對(duì)較新的157碳青霉烯類

(美羅培南,亞胺培南/西司他丁)潛在的缺點(diǎn)新生兒應(yīng)用的資料較少會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生頭孢菌素酶(下一次治療會(huì)對(duì)第三代頭孢菌素耐藥)也可能導(dǎo)致真菌二重感染碳青霉烯類

(美羅培南,亞胺培南/西司他丁)潛在的缺點(diǎn)158亞胺培南/西司他丁第一個(gè)批準(zhǔn)應(yīng)用的碳青霉烯類亞胺培南由腎臟二肽酶水解失活,添加西司他丁可抑制其失活報(bào)道驚厥發(fā)作(6%)–在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí),不使用其他副作用:轉(zhuǎn)氨酶升高,嗜酸細(xì)胞增多癥,肌酐水平升高劑量:25mg/kgQ8-Q12hrs亞胺培南/西司他丁第一個(gè)批準(zhǔn)應(yīng)用的碳青霉烯類159美羅培南優(yōu)于亞胺培南/西司他丁無驚厥的風(fēng)險(xiǎn)更好地覆蓋革蘭氏陰性菌劑量:治療大多數(shù)菌血癥為20mg/kg年齡2周以內(nèi)的Q12hrs,2周以上的Q8hrs對(duì)于腦膜炎或嚴(yán)重的感染,特別是假單胞菌引起的，40mg/kgQ8hrs美羅培南優(yōu)于亞胺培南/西司他丁160美羅培南限于:治療多重耐藥菌治療多種病原菌感染,其中一種病原菌對(duì)窄譜抗生素不敏感美羅培