2022年醫(yī)學(xué)專題-療效

第四章

臨床療效(liáoxiào)研究第一頁，共八十一頁。實驗性研究基本概念

臨床試驗研究立題依據(jù)研究設(shè)計的基本要素

研究設(shè)計的基本原則臨床試驗設(shè)計的類型資料整理與統(tǒng)計分析臨床治療(zhìliáo)性試驗評價的原則第二頁，共八十一頁。第一節(jié)

實驗性研究(yánjiū)基本概念第三頁，共八十一頁。關(guān)于壞血病的防治(fángzhì)實驗

18世紀(jì)，人們對壞血病和VitC都還沒有足夠的認(rèn)識。1747年，JamesLind，英國海軍外科醫(yī)生，進(jìn)行了流行病學(xué)史上第一項實驗性研究。在Salisburg船上照顧12名壞血病人。在常規(guī)飲食的基礎(chǔ)上，12人，分成6組，每組2人，分別補(bǔ)充不同的飲食添加劑：1.1夸特蘋果汁2.芳香硫酸鹽配劑，每次25滴，每日3次3.空腹服醋2匙4.半品脫海水5.2個柑橘和1個檸檬(nínɡm(xù)énɡ)6.肉蔻合劑Lind指出，含枸櫞酸的水果治愈了壞血病，并有可能預(yù)防壞血病。直到1920年，壞血病才被認(rèn)為與飲食缺陷有關(guān)。

幾乎(jīhū)完全康復(fù)第四頁，共八十一頁。實驗(shíyàn)人群隨機(jī)(suíjī)分組實驗組對照(duìzhào)組干預(yù)措施對照措施無效應(yīng)有效應(yīng)有效應(yīng)無效應(yīng)abcdaa+bcc+d現(xiàn)在將來比較流行病學(xué)實驗性研究的結(jié)構(gòu)模式隨訪隨訪第五頁，共八十一頁。實驗性研究的基本(jīběn)特點1.前瞻性研究

即必須直接跟蹤研究對象2.干預(yù)措施

給予實驗組某種疫苗、藥物、保健設(shè)施3.隨機(jī)分組

研究對象隨機(jī)分為實驗組和對照組4.平行(píngxíng)對照

設(shè)立平行的實驗組和對照組第六頁，共八十一頁。實驗性研究(yánjiū)分類（一）按研究對象和處理單位劃分社區(qū)(shèqū)試驗communitytrial

非病人預(yù)防性試驗—觀察預(yù)防措施效果

干預(yù)試驗—驗證病因作用臨床試驗clinicaltrial

病人第七頁，共八十一頁。圖1社區(qū)(shèqū)試驗研究的結(jié)構(gòu)示意圖研究對象：未患所研究疾病者，以人群(rénqún)個體為基本觀察單位，

一般在高危人群(rénqún)中進(jìn)行。

研究目的：以評價預(yù)防措施的效果，或驗證病因。第八頁，共八十一頁。2研究對象：病人（住院病人或非住院病人）

以個體病人為研究單位(dānwèi)進(jìn)行分組

研究目的：考核某種藥物或治療方法的效果和評價第九頁，共八十一頁。（二）按所具備設(shè)計(shèjì)的基本特征劃分平行隨機(jī)化對照試驗

前瞻性干預(yù)(gānyù)措施隨機(jī)分組平行對照類實驗

第十頁，共八十一頁。類實驗(shíyàn)

quasi-experiment一項實驗研究缺少流行病學(xué)實驗研究的一個或幾個特征，這種實驗就叫類實驗，或半實驗(semi-experiment)。（1）不設(shè)對照組

（2）設(shè)對照組，但不是隨機(jī)分組的?？捎糜谂R床試驗和社區(qū)試驗研究。常用于研究對象數(shù)量大，范圍廣而實際情況(qíngkuàng)不允許對研究對象作隨機(jī)分組的情況(qíngkuàng)下。自身前后對照(duìzhào)與已知的不給措施的結(jié)果比較第十一頁，共八十一頁。實驗性研究基本概念

臨床試驗研究立題依據(jù)

研究設(shè)計的基本要素

研究設(shè)計的基本(jīběn)原則臨床試驗設(shè)計的類型資料整理與統(tǒng)計分析臨床治療性試驗評價的原則第十二頁，共八十一頁。臨床療效(liáoxiào)評價研究設(shè)計內(nèi)容和原則(1)有明確的研究目的和檢驗假說(2)確定具有臨床意義的最小療效療效考核指標(biāo)

(根據(jù)臨床重要性、實用性和可行性)(3)明確規(guī)定研究對象的條件(入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn))(4)正確設(shè)立對照組、進(jìn)行隨機(jī)化分組(5)計算出需要研究的病例數(shù)（計算樣本大?。?6)訂出治療方案(fāngàn)

（所采用的干預(yù)措施、步驟和時間，

中止治療的原則）(7)采用盲法原則(8)選用正確的統(tǒng)計分析方法(9)對結(jié)果作出正確的解釋第十三頁，共八十一頁。第二節(jié)立題依據(jù)(yījù)一、臨床試驗的設(shè)想來源根據(jù)基礎(chǔ)研究、臨床研究和流行病學(xué)研究，所獲有關(guān)疾病的病因、危險因素和發(fā)病(fābìng)機(jī)制以及預(yù)后因素，進(jìn)而提出防治的設(shè)想。通過醫(yī)師的臨床實踐和經(jīng)驗總結(jié)，提出可能有效的新療法。第十四頁，共八十一頁。二、遵循醫(yī)學(xué)(yīxué)倫理原則第十五頁，共八十一頁。（一）赫爾辛基(hèěrxīnjī)宣言1964年第13次世界衛(wèi)生大會通過

1983-2008，5次世界衛(wèi)生大會修訂涉及人體生物醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則定：

凡涉及到人體的生物醫(yī)學(xué)試驗，必須遵循科學(xué)的原則，應(yīng)該建立在足夠的實驗室和動物實驗以及科學(xué)文獻(xiàn)認(rèn)識的基礎(chǔ)上，證明對患者有效和安全，方可進(jìn)行人體試驗，并且還應(yīng)有保護(hù)受試者的權(quán)益和隱私的規(guī)定，臨床試驗前需經(jīng)倫理委員會審批并獲得受試者的知情(zhīqíng)同意。P.46

第十六頁，共八十一頁。（二）藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范

goodclinicalpractice,GCP

中國藥品監(jiān)督管理局1999年頒布

中國食品(shípǐn)藥品監(jiān)督管理局2003年重新頒布是臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計、組織、實施、監(jiān)察稽查、記錄、分析總結(jié)和報告，是為了保證臨床試驗數(shù)據(jù)的科學(xué)、可靠以及(yǐjí)受試者的權(quán)利和安全而制定的臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)。P.47第十七頁，共八十一頁。（三）遵循(zūnxún)人道主義原則

科研設(shè)計要嚴(yán)謹(jǐn),要經(jīng)過多次反復(fù)試驗證明措施對人體無害后,才能運用到人,或出現(xiàn)某些有害作用后及時(jíshí)消除,這樣就是堅持人道主義原則了。第十八頁，共八十一頁。實驗性研究(yánjiū)基本概念

臨床試驗研究立題依據(jù)研究設(shè)計的基本要素

研究設(shè)計的基本原則臨床試驗設(shè)計的類型資料整理與統(tǒng)計分析臨床治療性試驗評價的原則第十九頁，共八十一頁。第三節(jié)研究(yánjiū)設(shè)計的基本要素一、研究對象二、研究因素(yīnsù)三、效應(yīng)指標(biāo)第二十頁，共八十一頁。原發(fā)性高血壓病人(bìngrén)隨機(jī)(suíjī)分組試驗(shìyàn)組對照組舒張壓＞90mmHg新降血壓藥安慰劑平均血壓下降值平均血壓下降值研究對象研究因素效應(yīng)指標(biāo)第二十一頁，共八十一頁。（一）研究對象的來源來自哪一（些）地區(qū)(dìqū)？哪一級醫(yī)院？門診病人？住院病人？

（二）選擇研究對象的標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)

一、研究(yánjiū)對象第二十二頁，共八十一頁。一、研究(yánjiū)對象（二）選擇研究對象的標(biāo)準(zhǔn)

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)、全國性學(xué)術(shù)會議規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)自行擬訂標(biāo)準(zhǔn)

2.納入標(biāo)準(zhǔn)對該試驗反應(yīng)較為敏感的病人(bìngrén)。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)

第二十三頁，共八十一頁。3.排除(páichú)標(biāo)準(zhǔn)估計處理有害于某種特殊的病人;病情復(fù)雜、嚴(yán)重、需搶救的病人;病人已采取其他某種措施，估計對所采取的試驗措施效應(yīng)有影響者。同時患另一種可能影響本試驗效果(xiàoguǒ)的疾病。還應(yīng)考慮病人的性別、年齡、健康狀況、某種特殊情況（如懷孕、哺乳等）及合作程度等。第二十四頁，共八十一頁。例如,考核(kǎohé)抗菌藥物療效病人入選標(biāo)準(zhǔn)：成年人，18～65歲；經(jīng)臨床確診，患有急性細(xì)菌感染需要(xūyào)進(jìn)行全身抗菌藥物治療的患者；細(xì)菌學(xué)證實，即致病菌培養(yǎng)陽性；病人無嚴(yán)重肝、腎、心臟及造血系統(tǒng)疾??；病人需知情同意等。第二十五頁，共八十一頁?？己丝咕幬?yàowù)療效病人的排除標(biāo)準(zhǔn)：藥物或食物過敏史者；過敏狀態(tài)，如過敏性疾患合并感染；造血(zàoxuè)功能障礙（特殊情況例外）；妊娠及哺乳期婦女；精神狀態(tài)不能很好合作者；正在應(yīng)用其它抗菌類藥物者等第二十六頁，共八十一頁。（三）選擇研究對象的重要(zhòngyào)原則1.研究對象(duìxiàng)能從臨床試驗中受益2.研究對象的代表性3.研究對象的依從性（四）研究對象的樣本量

根據(jù)(gēnjù)具體設(shè)計方案估計樣本量第二十七頁，共八十一頁。二、研究(yánjiū)因素2．區(qū)分研究(yánjiū)因素和非研究(yánjiū)因素3．研究因素應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化一種(yīzhǒnɡ)藥物多種藥物一個劑量單因素設(shè)計多個劑量多因素設(shè)計1.確定單因素或多因素及不同水平單個劑量多因素設(shè)計多個劑量多因素多水平設(shè)計第二十八頁，共八十一頁?？己四撤N藥物或治療(zhìliáo)方法的療效時，藥物或療法—研究因素（處理因素）影響療效的其他因素—非研究因素（非處理因素）

如病人的性別、年齡(niánlíng)、病型、病程、病情、健康、營養(yǎng)狀況、醫(yī)護(hù)人員的照護(hù)等。

病人分組試驗--研究因素不同非研究因素均衡一致第二十九頁，共八十一頁。3.研究(yánjiū)因素應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化在整個試驗過程中研究因素應(yīng)始終如一，保持不變。試驗藥物的批號、生產(chǎn)廠家、劑量、療程、保存方法手術(shù)和操作的熟練程度護(hù)理程序和內(nèi)容中藥(zhōngyào)的產(chǎn)地，采集季節(jié)以及制備方法第三十頁，共八十一頁。三、效應(yīng)(xiàoyìng)指標(biāo)痊愈有效(yǒuxiào)病死

存活藥物(yàowù)手術(shù)某病病人處理因素受試對象效應(yīng)指標(biāo)病程的長短結(jié)局效應(yīng)選用合適的效應(yīng)指標(biāo)第三十一頁，共八十一頁。三、效應(yīng)(xiàoyìng)指標(biāo)（一）選擇效應(yīng)指標(biāo)(zhǐbiāo)的原則（二）選擇合適的效應(yīng)指標(biāo)第三十二頁，共八十一頁。例：觀察某藥物治療冠心病的效果

效應(yīng)指標(biāo)：心絞痛發(fā)作次數(shù)

心動過速發(fā)作次數(shù)血栓形成傾向心肌收縮性硝酸甘油酯消耗量

血脂降低(jiàngdī)水平（一）選擇效應(yīng)(xiàoyìng)指標(biāo)的原則1.關(guān)聯(lián)性所選指標(biāo)(zhǐbiāo)與本次試驗的目的有本質(zhì)的聯(lián)系。療效關(guān)聯(lián)指標(biāo)療效非關(guān)聯(lián)指標(biāo)預(yù)防冠心病的關(guān)聯(lián)指標(biāo)——第三十三頁，共八十一頁。2．特異性選用的指標(biāo)既要與研究目的有本質(zhì)聯(lián)系，同時又不受其它(qítā)因素干擾影響。光療法新生兒黃疸光療效果？

特異指標(biāo)：用黃疸測量計測定黃疸數(shù)字的變化癌胚抗原—篩查癌癥的指標(biāo)，不具備高特異性

消化道炎癥血液中的癌胚抗原第三十四頁，共八十一頁。3．客觀性選用易于量化即經(jīng)過儀器測量和檢驗而獲得的指標(biāo)。一般來說，化驗室的檢查結(jié)果

物理學(xué)檢查結(jié)果

病理學(xué)的診斷意見

細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果

比單純的臨床診斷更為客觀(kèguān)可靠。第三十五頁，共八十一頁。4．靈敏性指選用的指標(biāo)能靈敏地顯示研究因素的試驗效應(yīng)，同時對受試者、測量儀器和方法都應(yīng)是靈敏的。例如，研究某藥治療(zhìliáo)缺鐵性貧血的效果。觀察指標(biāo)：臨床癥狀、體征、血紅蛋白、

血清鐵蛋白含量的變化。第三十六頁，共八十一頁。5．真實性和可靠性真實性——指觀察值（或均值）與真值接近

的程度，主要(zhǔyào)受系統(tǒng)誤差影響?？煽啃浴钢貜?fù)觀察時，觀察值與其平均

值接近的程度，其差值屬于隨機(jī)誤差。第三十七頁，共八十一頁。

一般應(yīng)注意以下關(guān)系：①客觀指標(biāo)優(yōu)于主觀(zhǔguān)指標(biāo)

如體征、化驗、Ｘ光檢查、病理檢查、心電圖等優(yōu)于自覺癥狀、主訴等。②計量指標(biāo)優(yōu)于計數(shù)指標(biāo)

將計數(shù)指標(biāo)改為半定量指標(biāo)也是一大進(jìn)步，計量指標(biāo)能反映處理效應(yīng)的細(xì)微差別，或節(jié)省實驗例數(shù)和檢驗次數(shù)。（二）選擇(xuǎnzé)合適的效應(yīng)指標(biāo)第三十八頁，共八十一頁。③變異小的指標(biāo)優(yōu)于變異大的指標(biāo)④動態(tài)指標(biāo)優(yōu)于靜態(tài)指標(biāo)

如體溫、療效、免疫水平、體內(nèi)激素水平變化等，可按時、日、月、療程、年齡等作動態(tài)觀察。⑤必要時計量指標(biāo)也可以作計數(shù)指標(biāo)統(tǒng)計

如治療后某計量指標(biāo)由異常轉(zhuǎn)為正常范圍的人數(shù)(rénshù)統(tǒng)計或相反。⑥所選的指標(biāo)要便于統(tǒng)計分析⑦選用成組配套的指標(biāo)，可起到相互補(bǔ)充和相互核查的作用。第三十九頁，共八十一頁。實驗性研究基本概念

臨床試驗研究立題依據(jù)研究設(shè)計的基本要素

研究設(shè)計的基本原則

臨床試驗設(shè)計的類型資料(zīliào)整理與統(tǒng)計分析臨床治療性試驗評價的原則第四十頁，共八十一頁。第四節(jié)研究(yánjiū)設(shè)計的基本原則對照(duìzhào)

control隨機(jī)化randomization重復(fù)repetition盲法blinding第四十一頁，共八十一頁。一、對照的原則

（一）影響(yǐngxiǎng)臨床試驗結(jié)果的因素不能預(yù)知(yùzhī)的結(jié)局霍桑效應(yīng)安慰劑效應(yīng)向均數(shù)回歸現(xiàn)象潛在的未知因素的影響第四十二頁，共八十一頁。（二）設(shè)置(shèzhì)對照的意義科學(xué)地評定藥物(yàowù)療效或措施效果；排除非研究因素對療效的影響；確定治療的毒副反應(yīng)的正確方法。第四十三頁，共八十一頁。(三)對照(duìzhào)的類型1.根據(jù)對照組所接受治療性質(zhì)(xìngzhì)ｌ）空白對照

blankcontrol２）安慰劑對照

placebocontrol

３）標(biāo)準(zhǔn)對照

standardcontrol第四十四頁，共八十一頁。2.根據(jù)(gēnjù)對照組的設(shè)置方式1）根據(jù)對照組和試驗組的時間關(guān)系(guānxì)平行對照試驗自身前后對照研究交叉對照試驗2）根據(jù)對照組來源的不同以文獻(xiàn)資料為對照的療效評價以不同地區(qū)或醫(yī)院病例為對照的療效評價不同病例組的前后對照（歷史性對照）第四十五頁，共八十一頁。3.根據(jù)(gēnjù)對照組選擇方法1）隨機(jī)對照

randomizedcontrol2)非隨機(jī)對照

non-randomizedcontrol第四十六頁，共八十一頁。二、隨機(jī)(suíjī)分組（一）目的和意義隨機(jī)化分組兩組具有相似(xiānɡsì)的人口學(xué)特征、臨床特征和預(yù)后因素（二）隨機(jī)化分組方法

1.簡單隨機(jī)化2.區(qū)組隨機(jī)化3.分層隨機(jī)化第四十七頁，共八十一頁。ｌ．簡單(jiǎndān)隨機(jī)化第四十八頁，共八十一頁。第四十九頁，共八十一頁。２．區(qū)組隨機(jī)化第五十頁，共八十一頁。３．分層隨機(jī)化

按照研究對象的不同特征先進(jìn)行分層，在每一層內(nèi)再進(jìn)行簡單隨機(jī)化分組，使試驗組和對照組的均衡性提高(tígāo)。

分層因素選擇：（1）所研究疾病或其并發(fā)癥的危險因素；（2）對所研究疾病的預(yù)后有明顯影響的因素；（3）遵守最小化原則。第五十一頁，共八十一頁。對慢性心房纖顫復(fù)律后用抗心律失常藥物維持治療的隨機(jī)對照研究。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究對象，采用分層隨機(jī)分配。

病因：風(fēng)濕性心臟病與非風(fēng)濕性心臟病；

心臟大?。盒男乇壤?bǐlì)

≥0.50和<0.50;

病程：心房纖顫病程≥6個月及<6個月。第五十二頁，共八十一頁。（一）估計樣本量的決定因素1.研究(yánjiū)因素的有效率2.顯著性水平（α）3.把握度（1-β）4.單側(cè)檢驗與雙側(cè)檢驗（二）樣本量的估計方法三、重復(fù)(chóngfù)的原則第五十三頁，共八十一頁。比較(bǐjiào)試驗組和對照組間均數(shù)差別：式中n1和n2分別為試驗組和對照組的樣本數(shù)，并假定相等；δ：估計的標(biāo)準(zhǔn)差；

d：研究者期望(qīwàng)的試驗組與對照組均數(shù)的差值；Zα：顯著性水平α相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差；Zβ：β相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差。第五十四頁，共八十一頁。

舉例:一項通過降低飲食中鹽攝入量以降低血壓值的研究，將受試者分為低鹽飲食組和高鹽飲食組，血壓的標(biāo)準(zhǔn)差為12與10.3mmHg,設(shè)α＝0.05，β=0.10（雙側(cè)），兩組血壓差為5mmHg,各組需多少(duōshǎo)高血壓病人做正式試驗？

Zα=1.96；Zβ=1.282;代入公式(gōngshì)，得：故可認(rèn)為每組需105個病人(bìngrén)做正式試驗。d=5第五十五頁，共八十一頁。式中n1和n2分別為試驗組和對照組樣本數(shù)，P1為試驗組發(fā)生率P2為對照組發(fā)生率P1、P2可從文獻(xiàn)或預(yù)試驗中獲得。由于(yóuyú)研究對象失訪不易控制，一般可適當(dāng)增加5％樣本數(shù)。比較(bǐjiào)試驗組和對照組間率的差別第五十六頁，共八十一頁。

舉例，用A、B兩藥物（其中一種為對照藥）治療慢性支氣管炎(zhīqìɡuǎnyán)病人，經(jīng)預(yù)試驗，A藥顯效率為65%，B藥為45%，設(shè)α＝0.05，β=0.10,雙側(cè)檢驗，為使兩藥療效的差別有顯著性，在正式試驗中，每組需要觀察多少病人？P.87附表4-2，每組需130個病人(bìngrén)

第五十七頁，共八十一頁。等效性試驗(shìyàn)樣本量的估算第五十八頁，共八十一頁。例：設(shè)某進(jìn)口藥物的有效率為70%，現(xiàn)國內(nèi)研制了該新藥，欲進(jìn)行臨床試驗，以進(jìn)口藥為對照，希望國內(nèi)研制的新藥療效與對照藥療效一致，如試驗藥與對照藥在α＝0.05水平最多相差10%，可被接受，β=0.20，問要多少(duōshǎo)病人進(jìn)行試驗？

P=0.70d=0.1

α＝0.05β=0.20

查表f(α,β)=

7.9

每組需要(xūyào)各觀察332個病人。(1.96+0.842)2第五十九頁，共八十一頁。按照新藥審批(shěnpī)要求完成病例數(shù)新藥：我國未生產(chǎn)過的藥品，亦包括已生產(chǎn)的藥品增加新的適應(yīng)癥、改變給藥途徑和改變劑型。按照藥品管理與新藥審批的要求，目前(mùqián)國內(nèi)把中藥和西藥均分為五類。第一、二、三類新藥需進(jìn)行臨床試驗，第四、五類新藥需進(jìn)行臨床驗證。P.133第六十頁，共八十一頁。臨床試驗的分期(fēnqī)

P.133Ⅰ期臨床試驗：進(jìn)行臨床藥理學(xué)和人體安全性評價。觀察人體對藥物的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，確定安全劑量范圍，以及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)。Ⅱ期臨床試驗

（國內(nèi)Ⅱ期第1階段）隨機(jī)盲法對照臨床試驗，初步評價藥物的有效性，并進(jìn)一步評價安全性（不良反應(yīng)），推薦臨床用藥劑量。

Ⅲ期臨床試驗：（國內(nèi)Ⅱ期第2階段）擴(kuò)大(kuòdà)的多中心隨機(jī)對照臨床試驗，進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測副作用。Ⅳ期臨床試驗：（國內(nèi)Ⅲ期）藥物批準(zhǔn)上市后進(jìn)行的監(jiān)測，是對已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥考察療效和不良反應(yīng)。第六十一頁，共八十一頁。各期臨床試驗的基本(jīběn)要求第四類新藥(xīnyào)：病例數(shù)不少于100例，對照不少于30-50例。第五類新藥：應(yīng)不少于數(shù)十例。第六十二頁，共八十一頁。四、盲法的原則(yuánzé)

blinding（一）采取盲法的意義為了正確評價治療(zhìliáo)措施的效果，避免由于研究對象知道自己的治療(zhìliáo)情況或研究者知道研究對象的分組情況，主觀因素的作用而產(chǎn)生信息偏倚。第六十三頁，共八十一頁。（二）盲法的類型(lèixíng)

單盲singleblind：病人雙盲

doubleblind：病人、醫(yī)護(hù)人員三盲tripleblind：病人、醫(yī)護(hù)人員、資料分析者非盲（開放(kāifàng)）試驗opentrial每個病人接受何種措施(cuòshī)？不知道第六十四頁，共八十一頁。實驗性研究(yánjiū)基本概念

臨床試驗研究立題依據(jù)研究設(shè)計的基本要素

研究設(shè)計的基本原則臨床試驗設(shè)計的類型

資料整理與統(tǒng)計分析臨床治療性試驗評價的原則第六十五頁，共八十一頁。同期(tóngqī)隨機(jī)對照試驗交叉設(shè)計試驗析因設(shè)計序貫試驗第五節(jié)臨床試驗設(shè)計(shèjì)的類型(1)第六十六頁，共八十一頁。同期(tóngqī)隨機(jī)對照試驗

concurrentrandomizedcontroltrials,CRCT盲法隨訪(suífǎnɡ)病例(bìnglì)總體選取樣本隨機(jī)分配試驗組對照組有效有效無效無效試驗措施對照措施對兩組對象同時處理和隨訪第六十七頁，共八十一頁。交叉設(shè)計(shèjì)試驗crossoverdesigntrial從病例總體(zǒngtǐ)選取樣本試驗(shìyàn)組對照組有效有效無效無效盲法隨訪洗脫期對照組試驗組樣本節(jié)約1/2避免延滯效應(yīng)病種范圍有限隨機(jī)分配有效有效無效無效洗脫期試驗措施對照措施試驗措施對照措施每個受試者順序接受兩種處理，有洗脫間期。常用于同一藥物兩種或多種配方的臨床試驗。第六十八頁，共八十一頁。多種處理因素交叉形成不同的處理組合對他們同時評價。例如，A、B兩種藥，交叉形成4種組合分四組：

1.A、B兩藥合用2.單用A藥3.單用B藥4.A、B兩藥均不用將受試者隨機(jī)分配到這4個處理組種，可以評價A藥或B藥的獨立作用(zuòyòng)以及A、B兩藥的聯(lián)合作用(zuòyòng)。析因設(shè)計(shèjì)

factorialdesign第六十九頁，共八十一頁。序貫試驗(shìyàn)

sequentialtrial

對陸續(xù)或序貫進(jìn)入(jìnrù)的每一批受試者獲得結(jié)果數(shù)據(jù)后，及時分析主要指標(biāo)，一旦可以作出結(jié)論就停止試驗。優(yōu)點：事先不固定樣本數(shù)，或設(shè)定最大樣本

量，所需樣本量少于其他方法。缺點：僅適用于單指標(biāo)的試驗，如觀察療效

系多指標(biāo)者，應(yīng)將其綜合成單指標(biāo)。第七十頁，共八十一頁。

成組序貫設(shè)計的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。由于多次重復(fù)進(jìn)行假設(shè)檢驗會使Ⅰ型誤差增加，故需對每次檢驗的名義水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，以控制總的Ⅰ型誤差不超過(chāoguò)預(yù)先設(shè)定的水準(zhǔn)（比如α=0.05）

成組序貫試驗設(shè)計：

國家一類新藥神經(jīng)生長因子（NCF）治療化學(xué)品中毒引起的周圍神經(jīng)炎的Ⅱ期臨床試驗中，采用了成組序貫試驗。設(shè)計了總樣本含量240名，分5段，每段48例，每結(jié)束一段對主要療效指標(biāo)及安全性進(jìn)行分析。此時(cǐshí)，K=5，名義水準(zhǔn)取α’=0.0158（α消耗函數(shù)計算方法）。第七十一頁，共八十一頁。第五節(jié)臨床試驗設(shè)計(shèjì)的類型(2)類試驗的設(shè)計(shèjì)

同期非隨機(jī)對照試驗

自身前后對照研究

歷史性對照試驗第七十二頁，共八十一頁。實驗性研究基本概念

臨床試驗研究立題依據(jù)研究設(shè)計的基本要素

研究設(shè)計的基本原則臨床試驗設(shè)計的類型資料整理與統(tǒng)計分析

臨床治療(zhìliáo)性試驗評價的原則第七十三頁，共八十一頁。第六節(jié)資料(zīliào)整理與統(tǒng)計分析（1）１．根據(jù)資料性質(zhì)(xìngzhì)，選用統(tǒng)計學(xué)方法

如：計數(shù)資料、等級資料——檢驗、非參數(shù)檢驗計量資料——ｔ檢驗或方差分析２．多組間的比較：先多組，后兩組比較３．配對與非配對的比較：按設(shè)計要求４．單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗：是否肯定優(yōu)于對照？５．注意治療效果的多因素分析：

治療措施、藥量、療程、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、病情、并發(fā)癥、并存癥，等。第七十四頁，共八十一頁。第六節(jié)資料(zīliào)整理與統(tǒng)計分析（2）

6.對有不依從情況的資料的方析方法P.140

(１)意向治療(zhìliáo)分析

intention-to-treatanalysis,ITT

末次觀察前推法

last-observation