老年急性髓系白血病的治療課件

老年急性髓系白血病的治療

第1頁(yè)，共55頁(yè)。老年AML的流行病學(xué)資料老年AML治療方案的選擇老年AML的表觀遺傳學(xué)治療第2頁(yè)，共55頁(yè)。SEER2007–2011(美國(guó))SEER2004–2010(美國(guó))第3頁(yè)，共55頁(yè)。15-59歲60歲BurnetA.JClinOncol29:487.?2011AML的療效KlepinHD(SEER).JClinOncol32.?2014第4頁(yè)，共55頁(yè)。老年AML的流行病學(xué)資料老年AML治療方案的選擇老年AML的表觀遺傳學(xué)治療第5頁(yè)，共55頁(yè)。老年AML根據(jù)患者特征的危險(xiǎn)分層誘導(dǎo)治療建議危險(xiǎn)分類特征治療考慮良好生物學(xué)中等或不良生物學(xué)FrailECOGPS≥3低強(qiáng)度治療最好的支持治療

重要合并癥(HAMs,LD-AraC)可以考慮低強(qiáng)度治療(HCT-CI>2)ADLs受損VulnerableECOGPS0-2可以考慮強(qiáng)烈治療進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估后HCT-CI≤2可以考慮強(qiáng)烈治療ADLs受損或低強(qiáng)度治療SPPB<9,3MS<77

高負(fù)荷癥狀FitECOGPS0-1應(yīng)該給予強(qiáng)烈治療風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估HCT-CI<1考慮強(qiáng)烈治療

無(wú)上述危險(xiǎn)因素甚至減低預(yù)處理劑量的異基因干細(xì)胞移植KlepinHD.JClinOncol.2014,32:1第6頁(yè)，共55頁(yè)。NCCN(2017)關(guān)于年齡60歲AML患者的誘導(dǎo)治療建議(一)適合接受蒽環(huán)類+阿糖胞苷為基礎(chǔ)的強(qiáng)烈誘導(dǎo)化療(1)原發(fā)性AML，無(wú)預(yù)后不良細(xì)胞遺傳學(xué)和分子標(biāo)志/無(wú)前驅(qū)血液病史/非治療相關(guān)性

(A)臨床試驗(yàn)；

(B)標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA12mg/m2

(優(yōu)先)或DNR60-90mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案；

(C)更低強(qiáng)度治療(小劑量AraC、5-azacytidine、decitabine，2017年去除)不適合化療的因素：(NCCN)年齡、體能狀態(tài)、臟器功能、并發(fā)癥等低強(qiáng)度治療——2010年NCCNAML指南首次提出第7頁(yè)，共55頁(yè)。(2)預(yù)后不良細(xì)胞遺傳學(xué)/分子標(biāo)志/前驅(qū)血液病史/治療相關(guān)性AML(A)臨床試驗(yàn)；

(B)更低強(qiáng)度治療(5-azacytidine，decitabine)(C)標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA12mg/m2

(優(yōu)先)或DNR60-90mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案；(D)氯法拉濱±標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC(III類推薦，2017年)(二)不適合接受蒽環(huán)類+阿糖胞苷為基礎(chǔ)的強(qiáng)化療誘導(dǎo)

(A)臨床試驗(yàn)

(B)更低強(qiáng)度治療(5-azacytidine，decitabine-優(yōu)先選擇)、

(小劑量AraC)

(C)ClofarabineAraC(III類推薦,2017年刪除)

(C)最好的支持治療(羥基脲，血制品支持)第8頁(yè)，共55頁(yè)。NCCN(2017)關(guān)于年齡60歲AML患者的緩解后治療建議(一)前期強(qiáng)化療緩解者

(1)減低預(yù)處理劑量的HSCT；

(2)臨床試驗(yàn)；

(3)標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC(100-200mg/m2/dx5-7d,1-2療程)+蒽環(huán)類藥物(IDA或DNR)；

(4)體能狀態(tài)較好，腎功能正常，染色體核型良好或正常伴良好分子標(biāo)志者可以予Ara-C1-1.5g/m2/dx4-6劑量，1-2療程。

(5)誘導(dǎo)治療采用去甲化藥物治療者，去甲基化藥物維持治療(5-azacytidine或decitabine)

，每4-6周重復(fù)，至疾病進(jìn)展。

(6)觀察。第9頁(yè)，共55頁(yè)。(二)較低強(qiáng)度治療緩解者

(1)減低預(yù)處理劑量的HSCT；

(2)臨床試驗(yàn)；

(3)繼續(xù)去甲基化藥物維持治療(5-azacytidine或decitabine)，每4-6周重復(fù)，至疾病進(jìn)展。第10頁(yè)，共55頁(yè)?，F(xiàn)實(shí)世界中老年AML的治療情況SEER,

2000.1—2009.12(65歲以上AML)MedeirosBC.AnnHematol(2015)94:1127–1138第11頁(yè)，共55頁(yè)。

StudyMedianAge(yrs)

CR(%)ToxicDeaths(%)MedianSurvival(mo)CALGB89236952259.6SWOG90316845168.5HOVONAML96842189.5CALGB972070462010ECOG33516842177.5SWOG93336843189ChemotherapyinOlderAMLPatients第12頁(yè)，共55頁(yè)。治療階段FitCCI0FitCCI1-2

誘導(dǎo)治療DA3+7或DA2+5或

DA3+7+CladribineAraC+TG+MTX(ATM)

鞏固化療MTZ+AraC(2+5)重復(fù)誘導(dǎo)方案

維持化療DA2+5和(1)DA2+5和TG+AraC

6-TG+AraC交替(2)LD-AraC+TG+MTX

(維持治療：2年內(nèi)每6-8周重復(fù))第13頁(yè)，共55頁(yè)。老年AML(非APL)

CAMLG2010-2方案誘導(dǎo)治療:隨機(jī)分組HA：HHT2mg/m2/d,第1-7天；Ara-c100mg/m2/d,第1-7天AA：

Acla20mg/d,第1-7天；Ara-c100mg/m2/d,第1-7天緩解后鞏固強(qiáng)化(6療程)：(1)AA：1療程Acla20mg/d,第1-6天；Ara-c100mg/m2/d,第1-6天(2)HA：1療程HHT2mg/m2/d,第1-6天；Ara-c100mg/m2/d,第1-6天(3)MA：2療程MTZ6mg/m2/d,第1-3天；Ara-c100mg/m2/d,第1-6天(4)DA：2療程

DNR30mg/m2/d，第1-3天；Ara-c100mg/m2/d,第1-6天第14頁(yè)，共55頁(yè)。自2011年1月至2014年6月30日止共入組患者57例。中位年齡59歲(55－66歲)，男性32例，女性25例。依據(jù)NCCN指南危險(xiǎn)度分級(jí)，低危組15例(26.3%)，中危組27例(47.4%)，高危組14例(24.6%)，1例無(wú)法評(píng)價(jià)。HA(N=32)AA(N=25)CR+PR(一療程)19(59.4%)+213(52%)+330天內(nèi)死亡01中位DFS（月）11.5（2－40）12（0.5～36）中位OS（月）12.5（1.5－41）15（0.5～38）第15頁(yè)，共55頁(yè)。老年急性髓系白血病小劑量MA與CAG方案

誘導(dǎo)治療療效比較及預(yù)后影響因素分析MA方案(N=65)：MIT(2mg/支)1.4mg/m2/d，第1~9天(至少7d)Ara-C70mg/m2/d(至少7d)CAG方案(N=38)：Acla14mg/m2/d，第1~4天；Ara-C10mg/m2，皮下，q12h第1~14天

G-CSF200μg/m2/d，皮下，第1~14天MA組鞏固化療：交替予以MA、AA、EA方案各2個(gè)療MA方案：MIT10mg/d，第1~2天Ara-C500mg/d，第1~4天AA方案：Acla14mg/m2/d，第1~8天Ara-C100mg/m2/d，第1~7天。EA方案：依托泊苷80mg/m/2/d，第1~3天Ara-C100mg/m2/d，第1~7天。CAG方案組鞏固治療：交替予以AA、CAG、EA方案各2個(gè)療程。王婧，江浩。中華血液學(xué)雜志，2016，37(3):194103例患者中，男55例(53.4%)。中位年齡63（60～78）歲第16頁(yè)，共55頁(yè)。MA組CAG組全組

一療程CR率46.8%60%

總CR率67.7%74.3%70.1%

早期死亡率5.8%

3年OS34.5%26%

3年DFS45.9%43.1%%

CR患者的3年OS51%39.9%第17頁(yè)，共55頁(yè)。老年AML的流行病學(xué)資料老年AML治療方案的選擇老年AML的表觀遺傳學(xué)治療第18頁(yè)，共55頁(yè)。EpigeneticTherapyintheClinicFDAApprovedDrugsTargetingEpigeneticPathwaysDNMTsHDACsAzacitidineBelinostatDecitabinePanobinostatRomidepsinValproicAcidVorinostatInvestigationalDrugsTargetingEpigeneticPathwaysDNMTsHDACsBETEZH2LSD1IDHDOT1LGuadecitabineAbexinostatGSK525762CPI-1205GSK2879552AG-881EPZ-5676ACY-241OTX-015EPZ-6438TranylcypromineAG-120AR-42CPI-0610GSK2816126IDH305CUDC-907FT-1101AG-221CXD101BMS-986158EntinostatINCB054329GivinostatMocetinostatResminostatRicolinostat第19頁(yè)，共55頁(yè)。AML的甲基化和去甲基化治療

——低強(qiáng)度治療第20頁(yè)，共55頁(yè)。ShihAH.NATUREREVIEWSCANCER,2012,12:599Leukaemia-associatedmutationsintheDNAmethylationanddemethylationpathway

多種常見(jiàn)基因突變與DNA甲基化過(guò)程相關(guān)，HMAs對(duì)于這類AML患者可能具有獨(dú)特療效。DNMT3A突變IDH1/2突變TET2突變占AML常見(jiàn)突變的40%.第21頁(yè)，共55頁(yè)。DNMT3A突變HMA治療有較高CR率未經(jīng)治療的老年AML患者(n=46)使用地西他濱治療DNMT3A突變可預(yù)測(cè)更高的CR(如圖)DNMT3A突變+NPM1突變的患者全部實(shí)現(xiàn)CR中位OS：突變組15.2個(gè)月vs.未突變組11.0個(gè)月實(shí)現(xiàn)CR患者比例(%)DNMT3A突變DNMT3A野生型75%34%MetzelerKH,etal.Leukemia.2012;26(5):1106-7.第22頁(yè)，共55頁(yè)。去甲基化治療和化療治療老年AML的比較地西它濱單一用藥治療老年AML地西它濱預(yù)激方案(和化療聯(lián)合)第23頁(yè)，共55頁(yè)。EpigenetictherapyisassociatedwithsimilarsurvivalcomparedwithintensivechemotherapyinolderpatientswithnewlydiagnosedAML(MDACC)Quinta′s-CardamaA.Blood.2012;120(24):4840-4845化療方案：

IDA12mg/m2，3天

Ara-C1.5g/m2/d，3天(連續(xù)輸注)中位年齡化療組71(65-89)歲

Aza組74(65-84)歲

DAC組73(65-86)歲第24頁(yè)，共55頁(yè)。第25頁(yè)，共55頁(yè)。第26頁(yè)，共55頁(yè)。Multicenter,Randomized,Open-Label,PhaseIIITrialofDecitabineVersusPatientChoice,WithPhysicianAdvice,ofEitherSupportiveCareorLow-DoseCytarabinefortheTreatmentofOlderPatientsWithNewlyDiagnosedAcuteMyeloidLeukemiaKantarjianHM.JClinOncol30:2670-2677.?2012DACO-016第27頁(yè)，共55頁(yè)。地西他濱：20mg/m2/d×5d靜脈輸注，每4周為1療程（n=242）

阿糖胞苷20mg/m2/d×10d，皮下注射，每4周為1療程（n=215）支持治療（n=28）AML(n=485)年齡≥65歲R納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65歲原發(fā)或繼發(fā)AML患者ECOG評(píng)分：0-2地西他濱中位治療療程數(shù)：4個(gè)療程主要研究終點(diǎn)：OS歐洲委員會(huì)2012年底批準(zhǔn)地西他濱上市用于治療成人(65歲以上)首次診斷的原發(fā)或繼發(fā)性急性髓性白血病第28頁(yè)，共55頁(yè)。第29頁(yè)，共55頁(yè)。DACO-016臨床研究的輸血依賴分析

——地西他濱顯著降低患者輸血依賴第30頁(yè)，共55頁(yè)。去甲基化治療和化療治療老年AML的比較地西它濱單一用藥治療老年AML地西它濱預(yù)激方案第31頁(yè)，共55頁(yè)。地西它濱治療老年AML部分臨床試驗(yàn)結(jié)果作者分期方案病例數(shù)中位CR(%)中位年齡生存(月)IssaI15mg/m2/d,10天1765%NRGarcia-Manero15mg/m2/d,10天486018.8NR(每4周重復(fù))BlumI20mg/m2/d,10天257032.0NRCashenII20mg/m2/d,5天557425.47.7BlumII20mg/m2/d,10天537464.212.7LubbertII15mg/m2/q8h,3天2277213.25.5(每6周重復(fù))KantarjianIII20mg/m2/d,5天2427317.87.7第32頁(yè)，共55頁(yè)。Decitabine10天方案治療AML(初診)-MDACC具體用藥：

Induction:20mg/m2IV/1hrdailyx10d

(治療前高白細(xì)胞者可以用羥基脲控制WBCcount<40,000/μL)

Maintenance:20mg/m2IV/1hrdailyx5dWilliamBlum.PNAS,2010,107:7473–7478方案調(diào)整：第一療程后原始細(xì)胞≥5%者，重復(fù)10天方案。第一療程后原始細(xì)胞<5%者，改為5天方案。

5天方案中，4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(<500/μL)超過(guò)14天者可以減為4天。第33頁(yè)，共55頁(yè)。

共入組53例初診AML患者，CR率47%(總有效率64%)，達(dá)CR的中位療程數(shù)為3療程。治療30天內(nèi)死亡率2%，8周內(nèi)的死亡率15%。中位OS55周，DFS46周。第34頁(yè)，共55頁(yè)。Otherten-daydecitabine(20mg/m2/d,4Wrepeat)Unfitforintensivechemotherapy(UniversityofMaryland)共入組45例患者，初診AML；年齡74(52–87)歲CR14例(31%)，CRi5例(11%)；總有效率42%。中位有效療程數(shù)2(1-4)。中位總生存9.0月，有效者為19.4月，無(wú)效者為2.3月。OhioStateUniversity16例患者，74(66-85)歲CR率9/16(56%)YanP.Blood.2012;120(12):2466BhatnagarB.Leuk&Lymphoma,2014;55(7):1533–1537第35頁(yè)，共55頁(yè)。地西他濱（十天方案）治療中國(guó)老年AML患者的療效和安全性臨床研究入排標(biāo)準(zhǔn)同前。自至共篩選22例，實(shí)際入組20例。中位年齡64歲(60-74)，男：女=12：8。第36頁(yè)，共55頁(yè)。治療流程第一療程：地西他濱20mg/m2/d

輸注1小時(shí)以上，d1-10后繼治療:骨髓原始細(xì)胞≥5%,輸10天；骨髓原始細(xì)胞<5%,輸5天4級(jí)以上粒細(xì)胞減少14天及以上，輸4天；減量后仍出現(xiàn)4級(jí)以上粒細(xì)胞減少14天及以上，減至3天。第37頁(yè)，共55頁(yè)。20例患者接受至少一療程地西他濱治療；其中完成4療程13例；2療程3例，1療程4例。1療程CR5例（CRi4例）CR率25%；PR3例；總體有效率(CR+PR)為40%；NR11例，1例未評(píng)價(jià)；2療程累積CR10例（2療程后CRi2例）CR率50%；PR2例；總體有效率60%；NR4例。3療程累積CR12例（CRi2例，60%），NR1例4療程累積CR12例（CRi2例，60%），NR1例。退組患者5名(撤回知情4例，1例研究者認(rèn)為不適合繼續(xù)入組）。第38頁(yè)，共55頁(yè)。第一療程治療過(guò)程的具體情況中位粒細(xì)胞最低值為0.02(0-3.15)x109/L,粒細(xì)胞小于0.5x109/L的中位時(shí)間為13.5天（10-天）。中位抗生素使用天數(shù)為6.5天（0-20天）中位紅細(xì)胞輸注為9.5u（0-20u）中位血小板輸注量為4.5治療量（0-8治療量）。第39頁(yè)，共55頁(yè)。截至止，20例入組地西他濱患者的中位OS為18月(1-33月)；中位DFS為13月(3.3-31月)。緩解組中位OS為27月(13-33月)，未緩解組中位OS為6月(1-19月)，P=0.001；第40頁(yè)，共55頁(yè)。去甲基化治療和化療治療老年AML的比較地西它濱單一用藥治療老年AML地西它濱預(yù)激方案(和化療聯(lián)合應(yīng)用)第41頁(yè)，共55頁(yè)。Phase1studyofepigeneticprimingwithdecitabinepriortostandardinductionchemotherapyforpatientswithAMLScanduraJM.Blood.2011;118(6):1472-1480DA3+7:

Ara-C100mg/m2/dx7DNR60mg/m2/dx3用藥方法探討第42頁(yè)，共55頁(yè)。第43頁(yè)，共55頁(yè)。第二療程方案：

DA5+2(5例)MEC(2例)HD-AraC(1例)第44頁(yè)，共55頁(yè)。治療反應(yīng)CRPRNRCR%

一療程1710357%

二療程250583%沒(méi)有確定最大耐受劑量，但Decitabine7天用藥胃腸道毒性更多。所有劑量濃度的Decitabine均有誘導(dǎo)DNA去甲基化的作用，但短時(shí)輸注在骨髓CD34陽(yáng)性細(xì)胞中去甲基化的作用更強(qiáng)。第45頁(yè)，共55頁(yè)。

EfficacyandsafetyofdecitabineincombinationwithG-CSF,low-dosecytarabineandaclarubicininnewlydiagnosedelderlypatientswithacutemyeloidleukemia(D-CAG)

JianyongLi.

Oncotarget.2015,6(8):6448地西它濱15mg/m2/d，d1-5；AraC10mg/m2/q12h,d3-9Acla10mg/d,d3-6；G-CSFd0-991例患者，85例可評(píng)價(jià)療效，年齡68(60-87)歲第46頁(yè)，共55頁(yè)。第47頁(yè)，共55頁(yè)。1療程后總有效率82.4%，CR率64.7