中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)核心指標(biāo)集研制技術(shù)規(guī)范

中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)核心指標(biāo)集研制技術(shù)規(guī)范范圍本規(guī)范規(guī)定臨床研究核心指標(biāo)集的研制技術(shù)流程。本規(guī)范適用于中藥臨床研究核心指標(biāo)集研制。本規(guī)范適用于中醫(yī)非藥物療法臨床研究核心指標(biāo)集研制。本規(guī)范適用于中醫(yī)藥從業(yè)者、臨床研究者、企業(yè)研發(fā)人員使用。術(shù)語(yǔ)及定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本規(guī)范。2。1臨床試驗(yàn)Clinicaltrials指以人體（患者或健康受試者）為對(duì)象的試驗(yàn)，意在發(fā)現(xiàn)或驗(yàn)證某種試驗(yàn)藥物的臨床醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)以及其他藥效學(xué)作用、不良反應(yīng)，或者試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的療效與安全性的系統(tǒng)性試驗(yàn)。[1]。2。2核心指標(biāo)集Coreoutcomeset，COS健康或衛(wèi)生保健某特定領(lǐng)域中所有臨床試驗(yàn)都應(yīng)該測(cè)量和報(bào)告的、最少的、共識(shí)的指標(biāo)集合[2]。選題3。1確定核心指標(biāo)集適用范圍研究開(kāi)始前，首先需要確定選題，即明確擬研制COS的適用范圍。推薦根據(jù)具體實(shí)踐場(chǎng)景、健康問(wèn)題、目標(biāo)人群和干預(yù)措施四個(gè)方面進(jìn)行界定，不宜過(guò)于寬泛，應(yīng)具體到具體病種及亞型。3。1。1應(yīng)用場(chǎng)景確定要開(kāi)展的研究適用的場(chǎng)景，涉及到臨床研究、日常照護(hù)、養(yǎng)生保?。ㄈ缣珮O拳、五禽戲）、中醫(yī)治未病等。3。1。2疾病類型根據(jù)疾病的類別、亞型、分期等定位健康問(wèn)題。例如冠心病心絞痛，應(yīng)明確是穩(wěn)定型還是不穩(wěn)定型。3。1。3目標(biāo)人群關(guān)于適用人群可與疾病分型綜合考慮，說(shuō)明COS適用的某疾病全部人群還是部分人群，可從證候分型、年齡、病程等方面進(jìn)行明確。3。1。4干預(yù)措施明確干預(yù)措施的具體內(nèi)容，主要包括：（1）明確擬開(kāi)展的COS適用于所有類型的干預(yù)措施還是局限于某種特定干預(yù)措施；（2）明確具體干預(yù)措施包括內(nèi)容，如中藥、針刺、食療、推拿、康復(fù)技術(shù)等；（3）明確是否存在加載治療或聯(lián)合用藥的情況。3。2論證研究的必要性3。2。1確定是否有相似性研究通過(guò)檢索明確是否有發(fā)表或正在開(kāi)展的同類核心指標(biāo)集的研究，避免重復(fù)性工作。檢索途徑有：（1）檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)查找是否有研究發(fā)表；（2）檢索COMET（:///）數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)臨床試驗(yàn)核心指標(biāo)集數(shù)據(jù)庫(kù)（://chi/）[3-4]，查詢是否有注冊(cè)或發(fā)表的相關(guān)研究。3。2。2評(píng)估COS研究開(kāi)展的價(jià)值在沒(méi)有相關(guān)研究的前提下，評(píng)估開(kāi)展一項(xiàng)COS研究的價(jià)值。可從以下3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估：（1）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有明確需求；（2）文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析有明確要求；（3）醫(yī)療衛(wèi)生相關(guān)決策對(duì)指標(biāo)選擇有明確需求。研究方案及注冊(cè)COS研究開(kāi)始前，需要制定研究方案并進(jìn)行注冊(cè)，推薦公開(kāi)發(fā)表研究計(jì)劃書(shū)。研究方案的信息包括：適用范圍、研究方法、研究機(jī)構(gòu)及成員、資助來(lái)源等。COS研究需在COMET協(xié)作網(wǎng)（:///）[3]或中國(guó)臨床試驗(yàn)核心指標(biāo)集研究中心（ChiCOS）進(jìn)行注冊(cè)[4]。成立工作組確定專家指導(dǎo)委員會(huì)和研究工作組成員。工作組負(fù)責(zé)日常研究任務(wù)和相關(guān)會(huì)議的召集，成員通常包括中西醫(yī)臨床專家、循證方法學(xué)家、臨床研究者、政策制定者。專家指導(dǎo)委員會(huì)由本領(lǐng)域內(nèi)高層次專家組成，負(fù)責(zé)項(xiàng)目總體方向把控和研究?jī)?nèi)容變更的決策。構(gòu)建指標(biāo)池6。1指標(biāo)收集途徑包括四個(gè)部分：（1）已發(fā)表文獻(xiàn)；（2）已注冊(cè)的臨床試驗(yàn)方案；（3）醫(yī)生問(wèn)卷調(diào)查；（4）患者問(wèn)卷調(diào)查。6。2數(shù)據(jù)庫(kù)檢索6。2。1數(shù)據(jù)庫(kù)選擇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1）中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括：中醫(yī)藥臨床證據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)（EVDS），中國(guó)知網(wǎng)（CNKI），萬(wàn)方（WanFang），中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）；（2）英文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed，CochraneLibrary，Embase，Webofscience等。根據(jù)研究需要，可增加其他數(shù)據(jù)庫(kù)。試驗(yàn)方案注冊(cè)庫(kù)主要是中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平X（:///）[5]與clinical注冊(cè)平X[6]。其他臨床試驗(yàn)注冊(cè)平X可根據(jù)具體情況增加。6。2。2檢索方法已發(fā)表臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)以疾病或健康問(wèn)題作為主題詞進(jìn)行預(yù)檢索，根據(jù)獲得文獻(xiàn)量調(diào)整檢索式和樣本選擇方案。（1）若檢索題錄較多，可限定年份，或以近5年樣本為主；研究類型可限定為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）。（2）若檢索題錄較少，或?yàn)椴怀Ｒ?jiàn)疾病，推薦不限制年份及研究類型，擴(kuò)大指標(biāo)信息來(lái)源。已注冊(cè)試驗(yàn)方案以疾病為檢索詞進(jìn)行檢索，注冊(cè)時(shí)間可不限制。6。3數(shù)據(jù)提取6。3。1提取表設(shè)計(jì)課題組預(yù)先設(shè)計(jì)提取表，推薦使用Access、Excel等軟件。提取信息包括納入研究的基本信息、研究對(duì)象、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)四方面。其中結(jié)局指標(biāo)信息包括指標(biāo)名稱、測(cè)量方法、測(cè)量時(shí)點(diǎn)及數(shù)據(jù)類型。6。3。2提取方法數(shù)據(jù)提取重點(diǎn)注意4個(gè)方面：（1）培訓(xùn)數(shù)據(jù)提取人員，進(jìn)行雙錄入，并交叉核對(duì)，如有分歧咨詢第三方；（2）提取信息需要完全遵循原文指標(biāo)表達(dá)方式，保證原始數(shù)據(jù)庫(kù)的真實(shí)性和可溯源性；（3）提取表中需要設(shè)置備注項(xiàng)，隨時(shí)記錄特殊情況；（4）做好提取過(guò)程的痕跡管理，數(shù)據(jù)改動(dòng)需要記錄。6。4問(wèn)卷調(diào)查6。4。1調(diào)查對(duì)象問(wèn)卷調(diào)查對(duì)象是目標(biāo)研究領(lǐng)域的專業(yè)醫(yī)生及患者或其照護(hù)者。問(wèn)卷調(diào)查的樣本越大，收集的指標(biāo)越全面，但需要權(quán)衡研究的可操作性和代表性。推薦選擇跨地域、不同級(jí)別醫(yī)院（一、二、三級(jí)），醫(yī)院數(shù)量應(yīng)在5家以上。關(guān)于患者問(wèn)卷調(diào)查，需要根據(jù)病證不同選擇不同調(diào)查場(chǎng)合。推薦選擇訴情能力較強(qiáng)的患者群體，以保障高效溝通。6。4。2調(diào)查信息提前設(shè)計(jì)調(diào)查問(wèn)卷，問(wèn)卷內(nèi)容包括調(diào)查對(duì)象的基本信息及指標(biāo)信息。為提取到最重要臨床指標(biāo)，醫(yī)生問(wèn)卷可設(shè)置開(kāi)放式填寫(xiě)，要求填寫(xiě)關(guān)鍵指標(biāo)數(shù)量≤5個(gè)?；颊邌?wèn)卷可提供引導(dǎo)式指標(biāo)項(xiàng)目，便于患者理解參與。6。4。3調(diào)查方法問(wèn)卷調(diào)查可以通過(guò)網(wǎng)站，手機(jī)APP、郵件和紙質(zhì)材料等形式開(kāi)展。紙質(zhì)文件可以在醫(yī)院（病房/門(mén)診）或會(huì)場(chǎng)集中發(fā)放。6。5指標(biāo)整理（1）準(zhǔn)備過(guò)程將提取的指標(biāo)導(dǎo)入Excel表進(jìn)行整理。以結(jié)局指標(biāo)信息進(jìn)行編號(hào)，并匹配相應(yīng)的研究編號(hào)，方便查找溯源。（2）整理過(guò)程第一步，進(jìn)行相似性排序，將相同的指標(biāo)去重，并記錄所有報(bào)告該指標(biāo)的研究編號(hào)和數(shù)量，記錄每個(gè)指標(biāo)的使用頻次。第二步，將提取的原始結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行規(guī)范化處理，使名稱統(tǒng)一化、標(biāo)準(zhǔn)化。具體內(nèi)容包括簡(jiǎn)稱、別稱、縮寫(xiě)、拆分、合并等，在保證原意不變的基礎(chǔ)上進(jìn)行規(guī)范化處理，將相同指標(biāo)進(jìn)行合并歸類。為保證整理過(guò)程透明、條理清晰，推薦使用樹(shù)狀圖。第三步，通過(guò)前兩步層層篩選，得到所有指標(biāo)種類名稱及頻次。確定指標(biāo)域中醫(yī)臨床研究指標(biāo)不僅具有一般臨床研究的共性，還具有中醫(yī)獨(dú)特性，如中醫(yī)癥狀和證候評(píng)價(jià)指標(biāo)。指標(biāo)域分類過(guò)程中，參照COMET手冊(cè)中推薦的12類指標(biāo)類型進(jìn)行歸類：死亡、理化檢測(cè)、感染、疼痛、生活質(zhì)量、心理健康、社會(huì)心理、功能狀態(tài)、治療增減情況、患者滿意度、衛(wèi)生XX利用率、不良反應(yīng)。再根據(jù)指標(biāo)的功能屬性為依據(jù)，推薦按照7個(gè)指標(biāo)域：中醫(yī)病證、癥狀/體征、理化檢測(cè)、生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期預(yù)后、經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估和安全性事件，將收集到的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)一步分類整理，形成初始指標(biāo)遴選條目清單。重視中醫(yī)特色指標(biāo)的表述和分類[7-8]。參與群體類型COS研究中主要相關(guān)群體包括：使用者、醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、臨床試驗(yàn)員、監(jiān)管部門(mén)人員、企業(yè)代表、政策制定者、科研人員、方法學(xué)家以及患者代表等。其中，使用者、醫(yī)療衛(wèi)生專家及患者是必不可少的三個(gè)群體[9]。醫(yī)學(xué)專業(yè)人員中需要包括中醫(yī)專家和西醫(yī)臨床專家，需要有豐富的專業(yè)經(jīng)驗(yàn)或較高的學(xué)術(shù)影響[10]。問(wèn)卷?xiàng)l目設(shè)置在制定用于Delphi問(wèn)卷調(diào)查初始指標(biāo)條目清單時(shí)，需要注意指標(biāo)池清單數(shù)量不宜過(guò)多。若指標(biāo)＞80個(gè)，則制定標(biāo)準(zhǔn)縮短清單；若指標(biāo)數(shù)量不多，則所有指標(biāo)均可納入初始清單。問(wèn)卷設(shè)計(jì)過(guò)程中需注意以下：（1）問(wèn)卷調(diào)查方式；（2）醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)需通俗化；（3）問(wèn)卷?xiàng)l目順序隨機(jī)化；（4）要有開(kāi)放性問(wèn)題。為了讓問(wèn)卷對(duì)象能夠清楚了解研究目的，問(wèn)卷說(shuō)明中需要注重提示幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：（1）臨床重要；（2）國(guó)內(nèi)外公認(rèn)；（3）中醫(yī)藥療效優(yōu)勢(shì)；（4）指標(biāo)穩(wěn)定且可測(cè)量。德?tīng)柗疲―elphi）調(diào)查10。1參與者原則上，參與者的總樣本量和相關(guān)群體組的樣本量越大越好，但需根據(jù)研究需求和條件確定。第一輪Delphi調(diào)查人數(shù)應(yīng)在100人以上，第二輪在50人以上。10。2問(wèn)卷調(diào)查形式問(wèn)卷調(diào)查可以通過(guò)專業(yè)網(wǎng)站，手機(jī)APP、郵件和紙質(zhì)材料等形式開(kāi)展。從實(shí)施效率、質(zhì)量控制和便捷性等角度，推薦手機(jī)APP和網(wǎng)頁(yè)途徑，可以節(jié)省時(shí)間，保障研究質(zhì)量。10。3調(diào)查輪次推薦進(jìn)行2-3輪問(wèn)卷調(diào)查，保證至少有一輪結(jié)果反饋[11]。第一輪咨詢主要目的是實(shí)現(xiàn)指標(biāo)的聚焦，同時(shí)彌補(bǔ)可能存在的遺漏；第二輪進(jìn)一步凝聚指標(biāo)集中度，實(shí)現(xiàn)重要程度的基本分類。如果指標(biāo)集中度不夠，可以開(kāi)展第三輪征詢。10。4信息回收每一輪德?tīng)柗普{(diào)查過(guò)程中，盡量要求2周內(nèi)反饋。如果應(yīng)答率較低，需要通過(guò)郵件、短信/微信、TEL等進(jìn)行提醒；應(yīng)在2周內(nèi)完成調(diào)查數(shù)據(jù)分析并安排下一輪問(wèn)卷。每輪征詢結(jié)束，分析參與者的積極系數(shù)，并適當(dāng)調(diào)整調(diào)查問(wèn)卷發(fā)放對(duì)象，以提高研究質(zhì)量和效率[12]。10。5評(píng)分機(jī)制應(yīng)用Likert量表評(píng)分方法，對(duì)指標(biāo)的重要性進(jìn)行評(píng)分。每一個(gè)條目分值設(shè)置為1-9分和“不確定”，從1到9重要程度依次遞增，并進(jìn)行劃分：1-3分為“不重要”，4-6分為“重要但不關(guān)鍵”，7-9分為“關(guān)鍵”；如果參與者不能確定指標(biāo)條目是否重要，可以填“不確定”。10。6反饋機(jī)制反饋內(nèi)容包括三方面：（1）參與者在上一輪中增加的新指標(biāo)條目；（2）所有參與群體每個(gè)指標(biāo)條目的回復(fù)數(shù)量和分?jǐn)?shù)分布情況，以及參與者自己的在上一輪的評(píng)分；（3）若參與者前后兩次的評(píng)分變動(dòng)過(guò)大，如參與者將分值從上一輪的“不關(guān)鍵”改為“關(guān)鍵”，或者從“關(guān)鍵”改為“不關(guān)鍵”，則要求注明更改理由。推薦以圖形方式提供每個(gè)指標(biāo)的分?jǐn)?shù)分布，保障信息傳遞清楚且便于理解。10。7條目變動(dòng)原則條目變動(dòng)指不同輪次調(diào)查問(wèn)卷中指標(biāo)條目的增加或刪除。條目增加或刪除應(yīng)事先制定嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，如果第一輪問(wèn)卷反饋的條目與以往不重復(fù)，建議全部納入下一輪問(wèn)卷調(diào)查中；若需舍棄一些指標(biāo)，應(yīng)該在研究方案中明確說(shuō)明剔除標(biāo)準(zhǔn)。10。8應(yīng)答率保證Delphi調(diào)查下一輪的參與者是上一輪調(diào)查的完成者，輪次間若出現(xiàn)不應(yīng)答，則會(huì)影響結(jié)果。建議從以下方面提高應(yīng)答率。（1）問(wèn)卷?xiàng)l目清單不要過(guò)長(zhǎng)，10分鐘以內(nèi)可以評(píng)完為宜；（2）整個(gè)調(diào)查時(shí)間跨度從第一輪開(kāi)始到最后一輪結(jié)束不要太長(zhǎng)，1-2個(gè)月為宜；（3）調(diào)查的時(shí)段應(yīng)避開(kāi)大型節(jié)假日，如寒假、暑假等；（4）通過(guò)郵件、短信等方式提醒后進(jìn)者，防止遺忘或信息丟失；（5）針對(duì)患者，優(yōu)先請(qǐng)其負(fù)責(zé)醫(yī)生進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，提高依從性；（6）在致謝部分對(duì)參與研究人員表達(dá)謝意。COS共識(shí)認(rèn)定方法通過(guò)Delphi調(diào)查確定核心指標(biāo)集的候選條目之后，需要召開(kāi)不同參與群體的高級(jí)代表通過(guò)討論達(dá)成共識(shí)，確定最終的核心指標(biāo)集。這一階段是核心指標(biāo)集形成的重要環(huán)節(jié)，實(shí)施過(guò)程質(zhì)控對(duì)COS的質(zhì)量非常關(guān)鍵，需要主要參與群體代表進(jìn)行充分討論。重點(diǎn)把握以下幾個(gè)重點(diǎn)內(nèi)容。11。1共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)會(huì)前要明確達(dá)成共識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)。共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)為：如果某個(gè)指標(biāo)取得了大于70%的“關(guān)鍵”評(píng)分（7-9分）支持，則優(yōu)先推薦[13]。11。2共識(shí)會(huì)議通過(guò)面對(duì)面的形式召開(kāi)共識(shí)會(huì)議，如果遇到特殊情況，可以召開(kāi)網(wǎng)絡(luò)視頻會(huì)議。主要研究者將Delphi調(diào)查過(guò)程和確定的核心指標(biāo)集候選條目向會(huì)議專家清晰報(bào)告。在充分討論后，由不同參與群體的參會(huì)代表投票表決。根據(jù)投票結(jié)果再次討論，達(dá)成共識(shí)。如發(fā)生意見(jiàn)沖突，采用名義小組法進(jìn)行解決。11。3參會(huì)成員要求（1）資格條件邀請(qǐng)完成所有Delphi調(diào)查的各利益群體代表、指導(dǎo)委員會(huì)成員、工作組成員及未參加先前研究過(guò)程的各利益群體資深專家代表。保證每個(gè)群體均有人參加，除患者以外，需要考慮專家在健康領(lǐng)域的專長(zhǎng)、級(jí)別和學(xué)術(shù)影響力。邀請(qǐng)中醫(yī)藥領(lǐng)域資深臨床專家尤其是本領(lǐng)域的院士、國(guó)醫(yī)大師、全國(guó)名中醫(yī)和學(xué)術(shù)團(tuán)體負(fù)責(zé)人等，能夠保證共識(shí)會(huì)的水平，提高結(jié)果的公認(rèn)度和權(quán)威性。（2）代表數(shù)量要求結(jié)合研究需要和實(shí)施條件，建議中醫(yī)藥COS研究共識(shí)會(huì)代表規(guī)模為20-30名。臨床專業(yè)代表不少于1/3。在確定每個(gè)相關(guān)群體代表的數(shù)量時(shí)，需要考慮以下5個(gè)原則：（1）中西醫(yī)臨床專家保持平衡；（2）盡可能增加資深專家的數(shù)量；（3）一定要有患者代表參加；（4）臨床研究者、系統(tǒng)評(píng)價(jià)員及指南制定者等COS使用者之間保持平衡；（5）專家地域分布具有代表性。11。4會(huì)議時(shí)間、地點(diǎn)會(huì)議地點(diǎn)和召開(kāi)時(shí)間可事先征求參會(huì)者，以大多數(shù)參與者可參與為首選。會(huì)議時(shí)間根據(jù)討論內(nèi)容多少及共識(shí)情況確定。COS成果報(bào)告12。