臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)控制策略課件

臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)及控制策略廣州博濟(jì)醫(yī)藥生物技術(shù)股份有限公司王廷春博士電話(huà)箱：boji588@163.com臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)及控制策略廣州博濟(jì)醫(yī)藥生物技術(shù)股份有限公司臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)

臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)控制策略

CDE在風(fēng)險(xiǎn)控制中的實(shí)踐

CRO公司在風(fēng)險(xiǎn)控制中的作用

臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)

臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)控制策略

臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)概念

臨床試驗(yàn)是指任何在人體（健康志愿者或患者）進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究，目的是為了證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)和/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，從而確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。臨床試驗(yàn)概念臨床試驗(yàn)是指任何在人體（健康志愿者或患者）進(jìn)臨床試驗(yàn)

新藥臨床試驗(yàn)，是一個(gè)科學(xué)、倫理、商業(yè)利益互相交織、錯(cuò)綜復(fù)雜的領(lǐng)域。近年來(lái)，臨床試驗(yàn)在我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)所占的分量越來(lái)越重。

SFDA的官方數(shù)據(jù)，我國(guó)2010年共批準(zhǔn)了916種“新藥”開(kāi)展醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)，相比2008年的434種，增幅達(dá)111%。來(lái)自非官方數(shù)據(jù)表明，每年數(shù)百種新藥的臨床試驗(yàn)涉及的受試者人群約50萬(wàn)人。臨床試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn)，是一個(gè)科學(xué)、倫理、商臨床試驗(yàn)無(wú)需談虎色變并非洪水猛獸也不是“不治之癥最后的選擇”對(duì)于多數(shù)人而言,藥物臨床試驗(yàn)是個(gè)陌生而遙遠(yuǎn)的事物，出于對(duì)安全的擔(dān)心“敬而遠(yuǎn)之”，很多人甚至將參加臨床試驗(yàn)當(dāng)做“不治之癥最后的選擇”。

臨床試驗(yàn)無(wú)需談虎色變并非洪水猛獸也不是“不治之癥最后的選擇”臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)差異

隨著試驗(yàn)的進(jìn)展，

研究者對(duì)藥物的了解越來(lái)越多，

受試者面臨的風(fēng)險(xiǎn)是逐漸降低的，

未知風(fēng)險(xiǎn)也越來(lái)越少。

不同臨床試驗(yàn)階段（I期到IV期）風(fēng)險(xiǎn)各異風(fēng)險(xiǎn)差異不同臨床試驗(yàn)階段（I期到IV期）風(fēng)險(xiǎn)各異風(fēng)險(xiǎn)差異不同治療領(lǐng)域和屬性的藥物風(fēng)險(xiǎn)各異

治療腫瘤的化療藥物和維生素的藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)差別如同跳傘和在路邊散步那樣巨大！風(fēng)險(xiǎn)差異不同治療領(lǐng)域和屬性的藥物風(fēng)險(xiǎn)各異治療腫瘤的化風(fēng)險(xiǎn)差異通常，注冊(cè)分類(lèi)越靠前的藥物，風(fēng)險(xiǎn)越大。不同注冊(cè)分類(lèi)的藥物風(fēng)險(xiǎn)各異風(fēng)險(xiǎn)差異通常，注冊(cè)分類(lèi)越靠前的藥物，風(fēng)險(xiǎn)越大。不同注冊(cè)分類(lèi)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)是藥三分毒安全的藥物是指在特定人群中最大化效益的情況下具有可接受的風(fēng)險(xiǎn)。藥品安全≠零風(fēng)險(xiǎn)

臨床試驗(yàn)階段的藥物風(fēng)險(xiǎn)更高、未知藥物本身的風(fēng)險(xiǎn)

臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)是藥三分毒藥物本身的風(fēng)險(xiǎn)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受試者的風(fēng)險(xiǎn)承受藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)

延誤疾病治療的風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)藥物未獲得預(yù)期療效安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受試者的風(fēng)險(xiǎn)承受藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)延誤疾病臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受試者的風(fēng)險(xiǎn)投入更多時(shí)間、精力的風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)終止的風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)結(jié)束后不能繼續(xù)治療的風(fēng)險(xiǎn)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受試者的風(fēng)險(xiǎn)投入更多時(shí)間、精力的風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)終止臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)申辦者的風(fēng)險(xiǎn)

未能取得預(yù)期療效；較多的不良反應(yīng)。試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)

Successrate(%)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)申辦者的風(fēng)險(xiǎn)未能取得預(yù)期療效；試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)申辦者的風(fēng)險(xiǎn)

1.判斷不良事件與試驗(yàn)藥物的關(guān)系；2.免費(fèi)治療至恢復(fù)正常；3.誤工費(fèi)；4.適當(dāng)經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。藥物不良事件給受試者造成損害的風(fēng)險(xiǎn)兒科藥物風(fēng)險(xiǎn)最高，腫瘤晚期藥物風(fēng)險(xiǎn)最低臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)申辦者的風(fēng)險(xiǎn)1.判斷不良事件與試驗(yàn)藥物的關(guān)系臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)申辦者的風(fēng)險(xiǎn)

1.沒(méi)有客觀指標(biāo)的癥狀；2.既不愿意申請(qǐng)醫(yī)療事故鑒證，

又不走法律程序；3.高額賠償要求。不可預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)易引起糾紛的人群分類(lèi)：職業(yè)索賠人職業(yè)試藥人超低收入人群律師教師臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)申辦者的風(fēng)險(xiǎn)1.沒(méi)有客觀指標(biāo)的癥狀；不可預(yù)期臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)研究者及藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)

違背GCP及試驗(yàn)方案造成醫(yī)療事故的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)不良事件，被受試者追究連帶的風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)過(guò)程不規(guī)范，被監(jiān)督部門(mén)追究的風(fēng)險(xiǎn)1.研究者：人身攻擊；2.醫(yī)院：鬧事，索賠。1.研究者：可能被取消醫(yī)師資格；2.醫(yī)院：取消藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)、整改。臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)研究者及藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)違背GCP及試臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)研究者及藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)

申辦者拖欠研究費(fèi)用的風(fēng)險(xiǎn)注冊(cè)失敗后被申辦者追究的風(fēng)險(xiǎn)1.申辦者資金短缺、倒閉、改變經(jīng)營(yíng)方向等;2.技術(shù)或政策原因造成項(xiàng)目審批困難;3.試驗(yàn)藥物療效不佳或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，

申辦者放棄該項(xiàng)目。臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)研究者及藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)申辦者拖欠研究臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)控制策略臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)控制策略臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)控制策略

法規(guī)保障倫理規(guī)范試驗(yàn)備案試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估收益>風(fēng)險(xiǎn)獲得臨床批件獲得倫理批件取得SFDA備案回執(zhí)臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)控制策略法規(guī)保障倫理規(guī)范試驗(yàn)備案試驗(yàn)設(shè)計(jì)試風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

全面收集與療效和安全性相關(guān)的數(shù)據(jù)，包括藥物的理化性質(zhì)、療程、給藥途徑、目標(biāo)適應(yīng)癥、作用機(jī)制、前期動(dòng)物和人體試驗(yàn)的數(shù)據(jù)及同類(lèi)藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)、結(jié)構(gòu)類(lèi)似藥物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；在充分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，制定針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)控制策略，更好地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)，保證風(fēng)險(xiǎn)消減和控制風(fēng)險(xiǎn)的程度和范圍。并評(píng)估策略執(zhí)行的有效性；

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估全面收集與療效和安全性相關(guān)的數(shù)據(jù)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)一步評(píng)估獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。根據(jù)評(píng)估結(jié)果，決定是否開(kāi)展臨床試驗(yàn)。獲益已知風(fēng)險(xiǎn)未知/潛在風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)一步評(píng)估獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。獲益已知風(fēng)險(xiǎn)未知/潛在風(fēng)險(xiǎn)法規(guī)保障全球:

《紐倫堡原則》、《赫爾辛基宣言》

人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡(jiǎn)稱(chēng)ICHGCP）中國(guó)：《藥品管理法》、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》法規(guī)保障全球:

《紐倫堡原則》、《赫爾辛基宣言》

人用藥物注法規(guī)保障按照法規(guī)要求申請(qǐng)臨床試驗(yàn)；取得臨床試驗(yàn)批件后方可開(kāi)展臨床。

法規(guī)保障倫理規(guī)范倫理委員會(huì)：由醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員、法律專(zhuān)家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。其組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。

趨勢(shì)：日趨規(guī)范，與國(guó)際接軌；每家中心均需審查；權(quán)利擴(kuò)大化。倫理規(guī)范倫理委員會(huì)：倫理規(guī)范及時(shí)提交，事先溝通，現(xiàn)場(chǎng)答辯；在獲得倫理批件后,方可開(kāi)展臨床實(shí)驗(yàn)。倫理規(guī)范及時(shí)提交，事先溝通，現(xiàn)場(chǎng)答辯；試驗(yàn)備案取得SFDA臨床試驗(yàn)備案回執(zhí)相關(guān)省局備案：申辦方、組長(zhǎng)單位及時(shí)提交資料資料規(guī)范齊全試驗(yàn)備案取得SFDA臨床試驗(yàn)備案回執(zhí)相關(guān)省局備案：申辦方、組試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)方案的科學(xué)性受試人群的選擇

★

入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

許多臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)都優(yōu)先考慮年輕的成年受試者，兒童及老年人由于他們對(duì)于不良反應(yīng)的敏感性問(wèn)題通常被排除在外。

但老年人是接受處方藥人群中的大多數(shù)，臨床試驗(yàn)中老年人所占比例很低，使得試驗(yàn)結(jié)果的普遍性和真實(shí)性讓人產(chǎn)生懷疑。

案例分析試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案的科學(xué)性受試人群的選擇★入選標(biāo)準(zhǔn)和排

Rochon等對(duì)一共涉及9664位患者的治療骨關(guān)節(jié)炎與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的RCT進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，僅2.1%的患者年齡在65歲以上，僅14人年齡超過(guò)75歲。英國(guó)一則關(guān)于貝伐單抗和西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的評(píng)估報(bào)告指出，受試者的平均年齡比患病人群年輕5歲?10歲。案例分析

Rochon等對(duì)一共涉及9664位患者的治療骨關(guān)節(jié)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)方案的科學(xué)性對(duì)照藥的選擇五種對(duì)照類(lèi)型:安慰劑對(duì)照、空白對(duì)照、劑量對(duì)照、陽(yáng)性藥物對(duì)照和外部對(duì)照。

陰性對(duì)照藥（安慰劑）&陽(yáng)性對(duì)照藥（有活性的藥物）：糾結(jié)問(wèn)題

注意事項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案的科學(xué)性對(duì)照藥的選擇五種對(duì)照類(lèi)型:注意

目前，中藥臨床試驗(yàn)更加重視安慰劑對(duì)照：

當(dāng)沒(méi)有已經(jīng)證明的安全有效的藥物或治療措施，有必要使用安慰劑來(lái)確定一項(xiàng)干預(yù)措施的療效或安全性，但使用安慰劑治療，患者不會(huì)遭受任何嚴(yán)重的或不可逆的傷害，才可以應(yīng)用安慰劑。目前沒(méi)有辦法制造出完全相同的模擬劑，存在審評(píng)風(fēng)險(xiǎn)。注意事項(xiàng)目前，中藥臨床試驗(yàn)更加重視安慰劑對(duì)照：

注意事項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)方案的科學(xué)性劑量選擇及劑量遞增方案

Ⅰ期臨床劑量遞增試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)Ⅱ期臨床劑量探索和療程探索試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)存在問(wèn)題試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案的科學(xué)性劑量選擇及劑量遞增方案存在問(wèn)題試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)方案的科學(xué)性療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

生存期、生活質(zhì)量與死亡率始終是新藥評(píng)價(jià)的硬性終點(diǎn)，

這些結(jié)果可顯著反映出藥物治療的效果。

但是，由于經(jīng)費(fèi)和時(shí)間限制，在某些情況下，與一個(gè)硬性終點(diǎn)密切相關(guān)的終點(diǎn)可能會(huì)被當(dāng)做替代終點(diǎn)。

案例分析試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案的科學(xué)性療效評(píng)價(jià)指標(biāo)案例分析

例如，輝瑞研發(fā)的新藥Torcetrapib(磷脂轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑)，盡管血脂情況明顯改善(HDL-C升高72.1％，LDL—C降低24.9％)，但主要心血管事件升高25％，心血管原因死亡增加400%?；请孱?lèi)藥物可降低糖化血紅蛋白，但增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。如果將高密度脂蛋白或糖化血紅蛋白作為替代終點(diǎn)，就會(huì)誤以為這兩種藥物療效非常好。同樣，抗癌藥物對(duì)腫瘤大小的影響并不總預(yù)示著可增加整體生存率，因?yàn)橐部赡苡捎谄洳涣挤磻?yīng)而降低患者生存率。

因此，長(zhǎng)期有效性、長(zhǎng)期安全性、長(zhǎng)期經(jīng)濟(jì)性和長(zhǎng)期依從性是我們必須思考和重視的問(wèn)題。

案例分析

例如，輝瑞研發(fā)的新藥Torcetrapib(磷脂試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)方案的科學(xué)性安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

通過(guò)對(duì)各項(xiàng)觀察指標(biāo)的嚴(yán)格的檢查，觀察試驗(yàn)過(guò)程中受試者身體發(fā)生的變化，可及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)而做出相應(yīng)的處理。倘若，檢查周期設(shè)計(jì)不合理，待到受試者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)才發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，即不符合倫理要求，也是對(duì)患者安全的忽視。

案例分析試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案的科學(xué)性安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)通過(guò)對(duì)事由：懷孕

一名女性受試者參加I期臨床試驗(yàn)之前全面體檢合格，妊娠試驗(yàn)陰性，入組前復(fù)測(cè)妊娠試驗(yàn)陰性，單次給藥結(jié)束后復(fù)查妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性。

按SAE流程匯報(bào)至SFDA。

分析：受精卵形成后需要3-5天到達(dá)子宮著床，14-16天可測(cè)。

故而妊娠試驗(yàn)的檢測(cè)與實(shí)際懷孕情況存在空窗期，該名受試者剛好處于空窗期進(jìn)行的篩查。

糾紛：受試者要求要么醫(yī)院保證胎兒健康，要么終止妊娠并賠償50萬(wàn)元。期間多次與醫(yī)院進(jìn)行交涉，并邀請(qǐng)記者進(jìn)行采訪(fǎng)。

處理：受試者決定終止妊娠，當(dāng)時(shí)其懷孕已經(jīng)超過(guò)三個(gè)月。

結(jié)論：一場(chǎng)三輸?shù)氖录?。受試者身體與精神受到了損害，醫(yī)院的工作受到了影響，申辦方做出經(jīng)濟(jì)賠償。案例分析事由：懷孕

一名女性受試者參加I期臨床試驗(yàn)之前全面體試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案的科學(xué)性隨訪(fǎng)時(shí)間、內(nèi)容、方法

通過(guò)定期隨訪(fǎng)，可發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)結(jié)束后的一些潛在不良反應(yīng)，而長(zhǎng)期的觀察能更好地驗(yàn)證試驗(yàn)藥品的長(zhǎng)期安全性和有效性。停藥標(biāo)準(zhǔn)參加試驗(yàn)的患者從身體狀況到病情發(fā)展都存在很大的差異性，因此停藥標(biāo)準(zhǔn)的建立需要考慮多方影響因素。試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案的科學(xué)性隨訪(fǎng)時(shí)間、內(nèi)容、方法通過(guò)定期隨試驗(yàn)執(zhí)行

嚴(yán)格按照GCP標(biāo)準(zhǔn)建立規(guī)范的臨床試驗(yàn)SOP

確保試驗(yàn)按方案執(zhí)行試驗(yàn)執(zhí)行嚴(yán)格按照GCP標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)執(zhí)行

知情同意書(shū)必須符合“完全告知”原則。

知情同意書(shū)不應(yīng)包含要求或暗示受試者放棄他們獲得賠償權(quán)利的文字，或必須舉證研究者的疏忽或技術(shù)缺陷才能索取免費(fèi)醫(yī)療或賠償?shù)恼f(shuō)明。不簽、不充分告知的簽存在巨大風(fēng)險(xiǎn)；簽、充分告知的簽，大大增加試驗(yàn)難度?；颊吒杏X(jué)像簽“生死狀”。

知情同意書(shū)試驗(yàn)執(zhí)行知情同意書(shū)必須符合“完全告知”原則。

試驗(yàn)執(zhí)行

強(qiáng)調(diào)受試者安全性問(wèn)題，研究者在關(guān)注試驗(yàn)藥品療效的同時(shí)，時(shí)刻把安全性問(wèn)題擺在首位，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題后能及時(shí)處理，使風(fēng)險(xiǎn)在可控范圍內(nèi)。研究者應(yīng)嚴(yán)格保守研究對(duì)象的個(gè)人信息，避免信息外露導(dǎo)致研究對(duì)象的社會(huì)地位、名譽(yù)、人格等受到傷害。在受試者知情，研究者熟知研究方案的前提下，試驗(yàn)實(shí)施前，研究者應(yīng)仔細(xì)告訴受試者有可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的相應(yīng)癥狀，告知發(fā)生意外時(shí)的處理方法，以減少受試者的風(fēng)險(xiǎn)。研究者培訓(xùn)試驗(yàn)執(zhí)行強(qiáng)調(diào)受試者安全性問(wèn)題，研究者在關(guān)注試驗(yàn)藥品療試驗(yàn)執(zhí)行通過(guò)監(jiān)查和稽查,確保臨床數(shù)據(jù)：真實(shí)、可信

堅(jiān)決杜絕研究過(guò)程中因追求經(jīng)濟(jì)利益而弄虛作假，倘若上市后才發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，對(duì)患者的安全造成影響，藥企將遭受巨大的經(jīng)濟(jì)損失。杜絕不負(fù)責(zé)任的研究方法：回憶式記錄，交由沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)的學(xué)生完成等。特別是安慰劑對(duì)照更應(yīng)該小心。試驗(yàn)執(zhí)行通過(guò)監(jiān)查和稽查,確保臨床數(shù)據(jù)：真實(shí)、可信試驗(yàn)執(zhí)行通過(guò)監(jiān)查和稽查,確保臨床數(shù)據(jù)：真實(shí)、可信

采用研究者可接受的方法促其改進(jìn)幫助研究者做盡可能多的事情。

案例分析試驗(yàn)執(zhí)行通過(guò)監(jiān)查和稽查,確保臨床數(shù)據(jù)：真實(shí)、可信采受試者頻繁參與臨床試驗(yàn)，影響數(shù)據(jù)的科學(xué)性因素：

由于臨床試驗(yàn)的特殊性，受試者通常會(huì)獲得一些經(jīng)濟(jì)報(bào)酬。報(bào)酬的界定也十分困難，數(shù)額過(guò)少則無(wú)法補(bǔ)償受試者的不便及可能遭遇的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致受試者入組困難；數(shù)額過(guò)多則有“引誘”受試者參加試驗(yàn)之嫌。

事件：

南非醫(yī)藥管理委員會(huì)的政策是對(duì)臨床試驗(yàn)的受試者采取統(tǒng)一的回報(bào)標(biāo)準(zhǔn)，即每次隨訪(fǎng)給予150蘭特（約為21美元）。中國(guó)1期臨床的補(bǔ)償標(biāo)準(zhǔn)在幾百到幾千之間；2、3期除安慰劑外，通常不給于經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，但為了減少脫落也會(huì)支付車(chē)馬費(fèi)。

問(wèn)題：通常一名受試者接受兩次新藥試驗(yàn)的間隔時(shí)間不能少于3個(gè)月。而“有償?shù)摹迸R床試驗(yàn)也孳生了一個(gè)新的職業(yè)——職業(yè)試藥人，他們往往隱瞞試藥經(jīng)歷，而由于臨床試驗(yàn)研究者對(duì)受試者個(gè)人資料嚴(yán)格保密，就使得職業(yè)試藥人頻繁參與臨床試驗(yàn)，從而影響了數(shù)據(jù)的科學(xué)性。案例分析受試者頻繁參與臨床試驗(yàn)，影響數(shù)據(jù)的科學(xué)性案例分析試驗(yàn)評(píng)價(jià)有效性分析客觀、準(zhǔn)確不夸大、不貶低試驗(yàn)評(píng)價(jià)有效性分析客觀、準(zhǔn)確試驗(yàn)評(píng)價(jià)安全性分析

分析對(duì)象在試驗(yàn)中任何使用一次以上受試藥品的受試者，均需要作為受試藥品安全性分析的對(duì)象，列入安全性分析集。存在問(wèn)題：

目前的研究報(bào)告存在將剔除、脫落病例排除在安全性分析集外的情況；對(duì)于不良事件未能明確與試驗(yàn)藥物的關(guān)系，常以喝酒、例假搪塞；也未進(jìn)行跟蹤隨訪(fǎng)至恢復(fù)正常。試驗(yàn)評(píng)價(jià)安全性分析分析對(duì)象在試驗(yàn)中任何使用一次以上受試藥試驗(yàn)評(píng)價(jià)安全性分析

環(huán)環(huán)重視盡管臨床試驗(yàn)I期主要觀察藥物安全性信息，Ⅱ/Ⅲ期主要驗(yàn)證有效性，但對(duì)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)安全性信息也應(yīng)重視，避免影響對(duì)于藥品安全性的全面評(píng)價(jià)和認(rèn)識(shí)，而造成反復(fù)發(fā)補(bǔ)，耽誤了藥品注冊(cè)的時(shí)間。

我們從三方面來(lái)分析Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中安全性分析的重要性。

安全性分析試驗(yàn)評(píng)價(jià)安全性分析環(huán)環(huán)重視盡管臨床試驗(yàn)I期主要觀察藥物安

★用藥程度

(試驗(yàn)藥物的劑量、用藥持續(xù)時(shí)間，受試者人數(shù)等)★常見(jiàn)不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變★嚴(yán)重不良事件和其他重要的不良事件

！安全性分析

★用藥程度

(試驗(yàn)藥物的劑量、用藥持續(xù)時(shí)間，受試者

★用藥程度

(試驗(yàn)藥物的劑量、用藥持續(xù)時(shí)間，受試者人數(shù)等)

評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)的最重要的一個(gè)指標(biāo)。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)增加劑量?jī)H僅是其中的一個(gè)方面，對(duì)于Ⅱ、Ⅲ期來(lái)說(shuō)，雖然用藥劑量不如Ⅰ期臨床試驗(yàn)?zāi)褪苄栽囼?yàn)劑量大，但是在用藥持續(xù)時(shí)間通常長(zhǎng)于Ⅰ期，用藥人數(shù)明顯增加，用藥的具體適應(yīng)癥不是健康人，而是患者；

患者的個(gè)體差異更加明顯，年齡的跨度通常增加，種族、病理狀態(tài)以及生理周期可能更加復(fù)雜，并且增加了辨證因素，各種合并癥以及各種合并用藥情況，其臨床用藥的群體接近于藥物上市后的臨床實(shí)際應(yīng)用狀況。

通常，情況越復(fù)雜，越容易出現(xiàn)不良事件，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

安全性分析

★用藥程度

(試驗(yàn)藥物的劑量、用藥持續(xù)時(shí)間，受試者人數(shù)等

★常見(jiàn)不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變

需要分析影響不良反應(yīng)/事件發(fā)生頻率的可能因素(如時(shí)間依賴(lài)性、劑量或濃度、人口學(xué)特征等)。

常見(jiàn)的不良事件通常在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中是可以發(fā)現(xiàn)的，如一些消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)等。

！安全性分析

★常見(jiàn)不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變！安全性分析

★嚴(yán)重不良事件和其他重要的不良事件

應(yīng)注意描述因不良事件(不論其是否被排除了與藥物有關(guān))而提前退出研究的受試者，或死亡患者情況。

黃金有價(jià)，生命無(wú)價(jià)。藥物上市前的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要是在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的。

當(dāng)然，在臨床試驗(yàn)中存在倫理學(xué)的矛盾，為發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)增加臨床觀察的樣本量，對(duì)于試驗(yàn)患者來(lái)說(shuō)，承擔(dān)了較大的安全風(fēng)險(xiǎn)，似乎又悖倫理，但臨床研究的目的就是要通過(guò)上市前少數(shù)人的臨床試驗(yàn)，來(lái)?yè)Q取上市后多數(shù)人的安全，因此，這也是符合社會(huì)倫理的。

安全性分析

★嚴(yán)重不良事件和其他重要的不良事件安全性分析風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)各負(fù)其責(zé)有效整合

各負(fù)其責(zé)有效整合風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)各負(fù)其責(zé)有效整合各負(fù)其責(zé)有效整合風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)的轉(zhuǎn)移

因不良反應(yīng)而產(chǎn)生的賠償由申辦方負(fù)責(zé)，客觀上申辦方需承擔(dān)經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)。目前，國(guó)內(nèi)藥廠數(shù)量多，但規(guī)模普遍較小，風(fēng)險(xiǎn)承受能力不足，面對(duì)數(shù)額較大的賠償事件，可能會(huì)賠償無(wú)力，進(jìn)一步加重受試者的損害，甚至導(dǎo)致企業(yè)破產(chǎn)、職工下崗，引起社會(huì)問(wèn)題。尋求風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移是目前較為可行的辦法。

風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)的轉(zhuǎn)移

保險(xiǎn):

目前申辦方尋求風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移的有效途徑。

專(zhuān)利藥的高定價(jià)：國(guó)外制藥企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移可通過(guò)專(zhuān)利藥的高定價(jià)，由消費(fèi)者最后買(mǎi)單；而國(guó)內(nèi)藥廠因歷史原因開(kāi)發(fā)專(zhuān)利藥的能力差而缺乏這種避險(xiǎn)機(jī)制。

其他的避險(xiǎn)方式：

如共同出資設(shè)立“臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)互助基金”。

小型藥企橫向聯(lián)合共同分擔(dān)試驗(yàn)的損失和代價(jià)，部分緩解試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)不足、風(fēng)險(xiǎn)承受能力不強(qiáng)等問(wèn)題。目前，國(guó)內(nèi)藥廠為節(jié)省資金，普遍沒(méi)有為受試者購(gòu)買(mǎi)保險(xiǎn)，也未設(shè)立類(lèi)似基金，為風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生埋下隱患。需要相關(guān)管理部門(mén)和單位加強(qiáng)協(xié)商，出臺(tái)有關(guān)政策，保證臨床試驗(yàn)健康和良性運(yùn)行。

風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)的轉(zhuǎn)移保險(xiǎn):

目前申辦方尋求風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移的有效途CDE在風(fēng)險(xiǎn)控制中的實(shí)踐

CDE在風(fēng)險(xiǎn)控制中的實(shí)踐臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)階段的風(fēng)險(xiǎn)控制手段

分階段批準(zhǔn)特殊臨床試驗(yàn)

（小樣本，重點(diǎn)以安全性觀察為主）限定人群及病例數(shù)提出安全性監(jiān)測(cè)指標(biāo)要求制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃提出對(duì)研究者資質(zhì)的要求

臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)階段的風(fēng)險(xiǎn)控制手段分階段批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)控制手段

評(píng)價(jià)部門(mén)、企業(yè)和研究者的溝通交流臨床試驗(yàn)基地GCP認(rèn)證臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前備案、期間年度報(bào)告、結(jié)束后報(bào)送臨床總結(jié)報(bào)告的要求臨床試驗(yàn)期間不良事件的定期報(bào)告，嚴(yán)重不良事件的快速報(bào)告的要求倫理委員會(huì)、獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)的溝通要求出現(xiàn)大范圍、非預(yù)期的不良反應(yīng)或者嚴(yán)重不良事件，或者有證據(jù)證明臨床試驗(yàn)用藥物存在嚴(yán)重質(zhì)量問(wèn)題時(shí)，SFDA可采取緊急控制措施，責(zé)令暫停或者終止臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)控制手段CRO公司在風(fēng)險(xiǎn)控制中的作用CRO公司在風(fēng)險(xiǎn)控制中的作用CRO公司在風(fēng)險(xiǎn)控制中的作用

CRO可作為制藥企業(yè)的一種可借用的外部資源，可在短時(shí)間內(nèi)迅速組織起一個(gè)具有高度專(zhuān)業(yè)化的和具有豐富臨床研究經(jīng)驗(yàn)的臨床研究隊(duì)伍。

CRO公司在風(fēng)險(xiǎn)控制中的作用CRO可作為制藥企CRO公司在風(fēng)險(xiǎn)控制中的作用

服務(wù)內(nèi)容CRO公司在風(fēng)險(xiǎn)控制中的作用服務(wù)內(nèi)容CRO公司在風(fēng)險(xiǎn)控制中的作用

1.利用豐富的臨床研究經(jīng)驗(yàn)，特別是同類(lèi)或相同藥物臨床研究經(jīng)驗(yàn)，制定科學(xué)合理的臨床研究方案，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高研發(fā)成功率；2.通過(guò)臨床研究協(xié)調(diào)會(huì)、項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)議，對(duì)研究者進(jìn)行GCP及方案培訓(xùn)，提高研究水平，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；3.嚴(yán)格按照GCP對(duì)臨床研究過(guò)程進(jìn)行監(jiān)查和稽查；

CRO公司在風(fēng)險(xiǎn)控制中的作用1.利用豐富的臨床研究經(jīng)驗(yàn)，特CRO公司在風(fēng)險(xiǎn)控制中的作用

4.協(xié)助申辦者、研究者處理不良事件；5.協(xié)調(diào)申辦者、研究者、受試者關(guān)系，按照管理者的相關(guān)要求完成研究工作，降低新藥審評(píng)的風(fēng)險(xiǎn)；6.縮短研發(fā)周期，避免因政策及要求變化而產(chǎn)生的注冊(cè)風(fēng)險(xiǎn)；7.降低研發(fā)投入：采用專(zhuān)業(yè)化分工協(xié)作的方式，提高工作效率，降低研發(fā)投入。CRO公司在風(fēng)險(xiǎn)控制中的作用總結(jié)總結(jié)總結(jié)

臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)巨大，但仍然可控，無(wú)需談虎色變守法遵規(guī)是臨床試驗(yàn)和規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的前提試驗(yàn)方案的科學(xué)性和試驗(yàn)執(zhí)行的規(guī)范性是規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)最重要的措施

多方協(xié)作，借助CRO公司的經(jīng)驗(yàn)是規(guī)避分險(xiǎn)的重要手段風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)（保險(xiǎn)等）是規(guī)避分險(xiǎn)的必要補(bǔ)充總結(jié)臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)巨大，但仍然可控，無(wú)需談虎色變守法遵總結(jié)

隨著藥物創(chuàng)新時(shí)代的到來(lái)，大量的新藥需要通過(guò)臨床試驗(yàn)上市，我們要具備正確的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，做到正確評(píng)估、科學(xué)決策，按照法規(guī)行事,做好風(fēng)險(xiǎn)管理，加強(qiáng)相關(guān)研究人員的專(zhuān)業(yè)、GCP規(guī)范及相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)，加強(qiáng)試驗(yàn)場(chǎng)所的建設(shè)。

我們相信隨著新藥審評(píng)制度、相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床試驗(yàn)將越來(lái)越符合“科學(xué)”和“倫理”的精神，立志把試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)控制在最低水平。

總結(jié)隨著藥物創(chuàng)新時(shí)代的到來(lái)，大量的新藥需要通過(guò)臨謝謝！聯(lián)系方式：聯(lián)系人：王廷春博士電話(huà)機(jī)件：boji588@163.com謝謝！聯(lián)系方式：臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)及控制策略廣州博濟(jì)醫(yī)藥生物技術(shù)股份有限公司王廷春博士電話(huà)箱：boji588@163.com臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)及控制策略廣州博濟(jì)醫(yī)藥生物技術(shù)股份有限公司臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)

臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)控制策略

CDE在風(fēng)險(xiǎn)控制中的實(shí)踐

CRO公司在風(fēng)險(xiǎn)控制中的作用

臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)

臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)控制策略

臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)概念

臨床試驗(yàn)是指任何在人體（健康志愿者或患者）進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究，目的是為了證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)和/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，從而確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。臨床試驗(yàn)概念臨床試驗(yàn)是指任何在人體（健康志愿者或患者）進(jìn)臨床試驗(yàn)

新藥臨床試驗(yàn)，是一個(gè)科學(xué)、倫理、商業(yè)利益互相交織、錯(cuò)綜復(fù)雜的領(lǐng)域。近年來(lái)，臨床試驗(yàn)在我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)所占的分量越來(lái)越重。

SFDA的官方數(shù)據(jù)，我國(guó)2010年共批準(zhǔn)了916種“新藥”開(kāi)展醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)，相比2008年的434種，增幅達(dá)111%。來(lái)自非官方數(shù)據(jù)表明，每年數(shù)百種新藥的臨床試驗(yàn)涉及的受試者人群約50萬(wàn)人。臨床試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn)，是一個(gè)科學(xué)、倫理、商臨床試驗(yàn)無(wú)需談虎色變并非洪水猛獸也不是“不治之癥最后的選擇”對(duì)于多數(shù)人而言,藥物臨床試驗(yàn)是個(gè)陌生而遙遠(yuǎn)的事物，出于對(duì)安全的擔(dān)心“敬而遠(yuǎn)之”，很多人甚至將參加臨床試驗(yàn)當(dāng)做“不治之癥最后的選擇”。

臨床試驗(yàn)無(wú)需談虎色變并非洪水猛獸也不是“不治之癥最后的選擇”臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)差異

隨著試驗(yàn)的進(jìn)展，

研究者對(duì)藥物的了解越來(lái)越多，

受試者面臨的風(fēng)險(xiǎn)是逐漸降低的，

未知風(fēng)險(xiǎn)也越來(lái)越少。

不同臨床試驗(yàn)階段（I期到IV期）風(fēng)險(xiǎn)各異風(fēng)險(xiǎn)差異不同臨床試驗(yàn)階段（I期到IV期）風(fēng)險(xiǎn)各異風(fēng)險(xiǎn)差異不同治療領(lǐng)域和屬性的藥物風(fēng)險(xiǎn)各異

治療腫瘤的化療藥物和維生素的藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)差別如同跳傘和在路邊散步那樣巨大！風(fēng)險(xiǎn)差異不同治療領(lǐng)域和屬性的藥物風(fēng)險(xiǎn)各異治療腫瘤的化風(fēng)險(xiǎn)差異通常，注冊(cè)分類(lèi)越靠前的藥物，風(fēng)險(xiǎn)越大。不同注冊(cè)分類(lèi)的藥物風(fēng)險(xiǎn)各異風(fēng)險(xiǎn)差異通常，注冊(cè)分類(lèi)越靠前的藥物，風(fēng)險(xiǎn)越大。不同注冊(cè)分類(lèi)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)是藥三分毒安全的藥物是指在特定人群中最大化效益的情況下具有可接受的風(fēng)險(xiǎn)。藥品安全≠零風(fēng)險(xiǎn)

臨床試驗(yàn)階段的藥物風(fēng)險(xiǎn)更高、未知藥物本身的風(fēng)險(xiǎn)

臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)是藥三分毒藥物本身的風(fēng)險(xiǎn)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受試者的風(fēng)險(xiǎn)承受藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)

延誤疾病治療的風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)藥物未獲得預(yù)期療效安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受試者的風(fēng)險(xiǎn)承受藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)延誤疾病臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受試者的風(fēng)險(xiǎn)投入更多時(shí)間、精力的風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)終止的風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)結(jié)束后不能繼續(xù)治療的風(fēng)險(xiǎn)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受試者的風(fēng)險(xiǎn)投入更多時(shí)間、精力的風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)終止臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)申辦者的風(fēng)險(xiǎn)

未能取得預(yù)期療效；較多的不良反應(yīng)。試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)

Successrate(%)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)申辦者的風(fēng)險(xiǎn)未能取得預(yù)期療效；試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)申辦者的風(fēng)險(xiǎn)

1.判斷不良事件與試驗(yàn)藥物的關(guān)系；2.免費(fèi)治療至恢復(fù)正常；3.誤工費(fèi)；4.適當(dāng)經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。藥物不良事件給受試者造成損害的風(fēng)險(xiǎn)兒科藥物風(fēng)險(xiǎn)最高，腫瘤晚期藥物風(fēng)險(xiǎn)最低臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)申辦者的風(fēng)險(xiǎn)1.判斷不良事件與試驗(yàn)藥物的關(guān)系臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)申辦者的風(fēng)險(xiǎn)

1.沒(méi)有客觀指標(biāo)的癥狀；2.既不愿意申請(qǐng)醫(yī)療事故鑒證，

又不走法律程序；3.高額賠償要求。不可預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)易引起糾紛的人群分類(lèi)：職業(yè)索賠人職業(yè)試藥人超低收入人群律師教師臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)申辦者的風(fēng)險(xiǎn)1.沒(méi)有客觀指標(biāo)的癥狀；不可預(yù)期臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)研究者及藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)

違背GCP及試驗(yàn)方案造成醫(yī)療事故的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)不良事件，被受試者追究連帶的風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)過(guò)程不規(guī)范，被監(jiān)督部門(mén)追究的風(fēng)險(xiǎn)1.研究者：人身攻擊；2.醫(yī)院：鬧事，索賠。1.研究者：可能被取消醫(yī)師資格；2.醫(yī)院：取消藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)、整改。臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)研究者及藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)違背GCP及試臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)研究者及藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)

申辦者拖欠研究費(fèi)用的風(fēng)險(xiǎn)注冊(cè)失敗后被申辦者追究的風(fēng)險(xiǎn)1.申辦者資金短缺、倒閉、改變經(jīng)營(yíng)方向等;2.技術(shù)或政策原因造成項(xiàng)目審批困難;3.試驗(yàn)藥物療效不佳或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，

申辦者放棄該項(xiàng)目。臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)研究者及藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)申辦者拖欠研究臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)控制策略臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)控制策略臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)控制策略

法規(guī)保障倫理規(guī)范試驗(yàn)備案試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估收益>風(fēng)險(xiǎn)獲得臨床批件獲得倫理批件取得SFDA備案回執(zhí)臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)控制策略法規(guī)保障倫理規(guī)范試驗(yàn)備案試驗(yàn)設(shè)計(jì)試風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

全面收集與療效和安全性相關(guān)的數(shù)據(jù)，包括藥物的理化性質(zhì)、療程、給藥途徑、目標(biāo)適應(yīng)癥、作用機(jī)制、前期動(dòng)物和人體試驗(yàn)的數(shù)據(jù)及同類(lèi)藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)、結(jié)構(gòu)類(lèi)似藥物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；在充分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，制定針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)控制策略，更好地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)，保證風(fēng)險(xiǎn)消減和控制風(fēng)險(xiǎn)的程度和范圍。并評(píng)估策略執(zhí)行的有效性；

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估全面收集與療效和安全性相關(guān)的數(shù)據(jù)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)一步評(píng)估獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。根據(jù)評(píng)估結(jié)果，決定是否開(kāi)展臨床試驗(yàn)。獲益已知風(fēng)險(xiǎn)未知/潛在風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)一步評(píng)估獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。獲益已知風(fēng)險(xiǎn)未知/潛在風(fēng)險(xiǎn)法規(guī)保障全球:

《紐倫堡原則》、《赫爾辛基宣言》

人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡(jiǎn)稱(chēng)ICHGCP）中國(guó)：《藥品管理法》、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》法規(guī)保障全球:

《紐倫堡原則》、《赫爾辛基宣言》

人用藥物注法規(guī)保障按照法規(guī)要求申請(qǐng)臨床試驗(yàn)；取得臨床試驗(yàn)批件后方可開(kāi)展臨床。

法規(guī)保障倫理規(guī)范倫理委員會(huì)：由醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員、法律專(zhuān)家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。其組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。

趨勢(shì)：日趨規(guī)范，與國(guó)際接軌；每家中心均需審查；權(quán)利擴(kuò)大化。倫理規(guī)范倫理委員會(huì)：倫理規(guī)范及時(shí)提交，事先溝通，現(xiàn)場(chǎng)答辯；在獲得倫理批件后,方可開(kāi)展臨床實(shí)驗(yàn)。倫理規(guī)范及時(shí)提交，事先溝通，現(xiàn)場(chǎng)答辯；試驗(yàn)備案取得SFDA臨床試驗(yàn)備案回執(zhí)相關(guān)省局備案：申辦方、組長(zhǎng)單位及時(shí)提交資料資料規(guī)范齊全試驗(yàn)備案取得SFDA臨床試驗(yàn)備案回執(zhí)相關(guān)省局備案：申辦方、組試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)方案的科學(xué)性受試人群的選擇

★

入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

許多臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)都優(yōu)先考慮年輕的成年受試者，兒童及老年人由于他們對(duì)于不良反應(yīng)的敏感性問(wèn)題通常被排除在外。

但老年人是接受處方藥人群中的大多數(shù)，臨床試驗(yàn)中老年人所占比例很低，使得試驗(yàn)結(jié)果的普遍性和真實(shí)性讓人產(chǎn)生懷疑。

案例分析試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案的科學(xué)性受試人群的選擇★入選標(biāo)準(zhǔn)和排

Rochon等對(duì)一共涉及9664位患者的治療骨關(guān)節(jié)炎與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的RCT進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，僅2.1%的患者年齡在65歲以上，僅14人年齡超過(guò)75歲。英國(guó)一則關(guān)于貝伐單抗和西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的評(píng)估報(bào)告指出，受試者的平均年齡比患病人群年輕5歲?10歲。案例分析

Rochon等對(duì)一共涉及9664位患者的治療骨關(guān)節(jié)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)方案的科學(xué)性對(duì)照藥的選擇五種對(duì)照類(lèi)型:安慰劑對(duì)照、空白對(duì)照、劑量對(duì)照、陽(yáng)性藥物對(duì)照和外部對(duì)照。

陰性對(duì)照藥（安慰劑）&陽(yáng)性對(duì)照藥（有活性的藥物）：糾結(jié)問(wèn)題

注意事項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案的科學(xué)性對(duì)照藥的選擇五種對(duì)照類(lèi)型:注意

目前，中藥臨床試驗(yàn)更加重視安慰劑對(duì)照：

當(dāng)沒(méi)有已經(jīng)證明的安全有效的藥物或治療措施，有必要使用安慰劑來(lái)確定一項(xiàng)干預(yù)措施的療效或安全性，但使用安慰劑治療，患者不會(huì)遭受任何嚴(yán)重的或不可逆的傷害，才可以應(yīng)用安慰劑。目前沒(méi)有辦法制造出完全相同的模擬劑，存在審評(píng)風(fēng)險(xiǎn)。注意事項(xiàng)目前，中藥臨床試驗(yàn)更加重視安慰劑對(duì)照：

注意事項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)方案的科學(xué)性劑量選擇及劑量遞增方案

Ⅰ期臨床劑量遞增試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)Ⅱ期臨床劑量探索和療程探索試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)存在問(wèn)題試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案的科學(xué)性劑量選擇及劑量遞增方案存在問(wèn)題試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)方案的科學(xué)性療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

生存期、生活質(zhì)量與死亡率始終是新藥評(píng)價(jià)的硬性終點(diǎn)，

這些結(jié)果可顯著反映出藥物治療的效果。

但是，由于經(jīng)費(fèi)和時(shí)間限制，在某些情況下，與一個(gè)硬性終點(diǎn)密切相關(guān)的終點(diǎn)可能會(huì)被當(dāng)做替代終點(diǎn)。

案例分析試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案的科學(xué)性療效評(píng)價(jià)指標(biāo)案例分析

例如，輝瑞研發(fā)的新藥Torcetrapib(磷脂轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑)，盡管血脂情況明顯改善(HDL-C升高72.1％，LDL—C降低24.9％)，但主要心血管事件升高25％，心血管原因死亡增加400%?；请孱?lèi)藥物可降低糖化血紅蛋白，但增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。如果將高密度脂蛋白或糖化血紅蛋白作為替代終點(diǎn)，就會(huì)誤以為這兩種藥物療效非常好。同樣，抗癌藥物對(duì)腫瘤大小的影響并不總預(yù)示著可增加整體生存率，因?yàn)橐部赡苡捎谄洳涣挤磻?yīng)而降低患者生存率。

因此，長(zhǎng)期有效性、長(zhǎng)期安全性、長(zhǎng)期經(jīng)濟(jì)性和長(zhǎng)期依從性是我們必須思考和重視的問(wèn)題。

案例分析

例如，輝瑞研發(fā)的新藥Torcetrapib(磷脂試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)方案的科學(xué)性安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

通過(guò)對(duì)各項(xiàng)觀察指標(biāo)的嚴(yán)格的檢查，觀察試驗(yàn)過(guò)程中受試者身體發(fā)生的變化，可及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)而做出相應(yīng)的處理。倘若，檢查周期設(shè)計(jì)不合理，待到受試者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)才發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，即不符合倫理要求，也是對(duì)患者安全的忽視。

案例分析試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案的科學(xué)性安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)通過(guò)對(duì)事由：懷孕

一名女性受試者參加I期臨床試驗(yàn)之前全面體檢合格，妊娠試驗(yàn)陰性，入組前復(fù)測(cè)妊娠試驗(yàn)陰性，單次給藥結(jié)束后復(fù)查妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性。

按SAE流程匯報(bào)至SFDA。

分析：受精卵形成后需要3-5天到達(dá)子宮著床，14-16天可測(cè)。

故而妊娠試驗(yàn)的檢測(cè)與實(shí)際懷孕情況存在空窗期，該名受試者剛好處于空窗期進(jìn)行的篩查。

糾紛：受試者要求要么醫(yī)院保證胎兒健康，要么終止妊娠并賠償50萬(wàn)元。期間多次與醫(yī)院進(jìn)行交涉，并邀請(qǐng)記者進(jìn)行采訪(fǎng)。

處理：受試者決定終止妊娠，當(dāng)時(shí)其懷孕已經(jīng)超過(guò)三個(gè)月。

結(jié)論：一場(chǎng)三輸?shù)氖录?。受試者身體與精神受到了損害，醫(yī)院的工作受到了影響，申辦方做出經(jīng)濟(jì)賠償。案例分析事由：懷孕

一名女性受試者參加I期臨床試驗(yàn)之前全面體試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案的科學(xué)性隨訪(fǎng)時(shí)間、內(nèi)容、方法

通過(guò)定期隨訪(fǎng)，可發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)結(jié)束后的一些潛在不良反應(yīng)，而長(zhǎng)期的觀察能更好地驗(yàn)證試驗(yàn)藥品的長(zhǎng)期安全性和有效性。停藥標(biāo)準(zhǔn)參加試驗(yàn)的患者從身體狀況到病情發(fā)展都存在很大的差異性，因此停藥標(biāo)準(zhǔn)的建立需要考慮多方影響因素。試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案的科學(xué)性隨訪(fǎng)時(shí)間、內(nèi)容、方法通過(guò)定期隨試驗(yàn)執(zhí)行

嚴(yán)格按照GCP標(biāo)準(zhǔn)建立規(guī)范的臨床試驗(yàn)SOP

確保試驗(yàn)按方案執(zhí)行試驗(yàn)執(zhí)行嚴(yán)格按照GCP標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)執(zhí)行

知情同意書(shū)必須符合“完全告知”原則。

知情同意書(shū)不應(yīng)包含要求或暗示受試者放棄他們獲得賠償權(quán)利的文字，或必須舉證研究者的疏忽或技術(shù)缺陷才能索取免費(fèi)醫(yī)療或賠償?shù)恼f(shuō)明。不簽、不充分告知的簽存在巨大風(fēng)險(xiǎn)；簽、充分告知的簽，大大增加試驗(yàn)難度?；颊吒杏X(jué)像簽“生死狀”。

知情同意書(shū)試驗(yàn)執(zhí)行知情同意書(shū)必須符合“完全告知”原則。

試驗(yàn)執(zhí)行

強(qiáng)調(diào)受試者安全性問(wèn)題，研究者在關(guān)注試驗(yàn)藥品療效的同時(shí)，時(shí)刻把安全性問(wèn)題擺在首位，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題后能及時(shí)處理，使風(fēng)險(xiǎn)在可控范圍內(nèi)。研究者應(yīng)嚴(yán)格保守研究對(duì)象的個(gè)人信息，避免信息外露導(dǎo)致研究對(duì)象的社會(huì)地位、名譽(yù)、人格等受到傷害。在受試者知情，研究者熟知研究方案的前提下，試驗(yàn)實(shí)施前，研究者應(yīng)仔細(xì)告訴受試者有可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的相應(yīng)癥狀，告知發(fā)生意外時(shí)的處理方法，以減少受試者的風(fēng)險(xiǎn)。研究者培訓(xùn)試驗(yàn)執(zhí)行強(qiáng)調(diào)受試者安全性問(wèn)題，研究者在關(guān)注試驗(yàn)藥品療試驗(yàn)執(zhí)行通過(guò)監(jiān)查和稽查,確保臨床數(shù)據(jù)：真實(shí)、可信

堅(jiān)決杜絕研究過(guò)程中因追求經(jīng)濟(jì)利益而弄虛作假，倘若上市后才發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，對(duì)患者的安全造成影響，藥企將遭受巨大的經(jīng)濟(jì)損失。杜絕不負(fù)責(zé)任的研究方法：回憶式記錄，交由沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)的學(xué)生完成等。特別是安慰劑對(duì)照更應(yīng)該小心。試驗(yàn)執(zhí)行通過(guò)監(jiān)查和稽查,確保臨床數(shù)據(jù)：真實(shí)、可信試驗(yàn)執(zhí)行通過(guò)監(jiān)查和稽查,確保臨床數(shù)據(jù)：真實(shí)、可信

采用研究者可接受的方法促其改進(jìn)幫助研究者做盡可能多的事情。

案例分析試驗(yàn)執(zhí)行通過(guò)監(jiān)查和稽查,確保臨床數(shù)據(jù)：真實(shí)、可信采受試者頻繁參與臨床試驗(yàn)，影響數(shù)據(jù)的科學(xué)性因素：

由于臨床試驗(yàn)的特殊性，受試者通常會(huì)獲得一些經(jīng)濟(jì)報(bào)酬。報(bào)酬的界定也十分困難，數(shù)額過(guò)少則無(wú)法補(bǔ)償受試者的不便及可能遭遇的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致受試者入組困難；數(shù)額過(guò)多則有“引誘”受試者參加試驗(yàn)之嫌。

事件：

南非醫(yī)藥管理委員會(huì)的政策是對(duì)臨床試驗(yàn)的受試者采取統(tǒng)一的回報(bào)標(biāo)準(zhǔn)，即每次隨訪(fǎng)給予150蘭特（約為21美元）。中國(guó)1期臨床的補(bǔ)償標(biāo)準(zhǔn)在幾百到幾千之間；2、3期除安慰劑外，通常不給于經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，但為了減少脫落也會(huì)支付車(chē)馬費(fèi)。

問(wèn)題：通常一名受試者接受兩次新藥試驗(yàn)的間隔時(shí)間不能少于3個(gè)月。而“有償?shù)摹迸R床試驗(yàn)也孳生了一個(gè)新的職業(yè)——職業(yè)試藥人，他們往往隱瞞試藥經(jīng)歷，而由于臨床試驗(yàn)研究者對(duì)受試者個(gè)人資料嚴(yán)格保密，就使得職業(yè)試藥人頻繁參與臨床試驗(yàn)，從而影響了數(shù)據(jù)的科學(xué)性。案例分析受試者頻繁參與臨床試驗(yàn)，影響數(shù)據(jù)的科學(xué)性案例分析試驗(yàn)評(píng)價(jià)有效性分析客觀、準(zhǔn)確不夸大、不貶低試驗(yàn)評(píng)價(jià)有效性分析客觀、準(zhǔn)確試驗(yàn)評(píng)價(jià)安全性分析

分析對(duì)象在試驗(yàn)中任何使用一次以上受試藥品的受試者，均需要作為受試藥品安全性分析的對(duì)象，列入安全性分析集。存在問(wèn)題：

目前的研究報(bào)告存在將剔除、脫落病例排除在安全性分析集外的情況；對(duì)于不良事件未能明確與試驗(yàn)藥物的關(guān)系，常以喝酒、例假搪塞；也未進(jìn)行跟蹤隨訪(fǎng)至恢復(fù)正常。試驗(yàn)評(píng)價(jià)安全性分析分析對(duì)象在試驗(yàn)中任何使用一次以上受試藥試驗(yàn)評(píng)價(jià)安全性分析

環(huán)環(huán)重視盡管臨床試驗(yàn)I期主要觀察藥物安全性信息，Ⅱ/Ⅲ期主要驗(yàn)證有效性，但對(duì)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)安全性信息也應(yīng)重視，避免影響對(duì)于藥品安全性的全面評(píng)價(jià)和認(rèn)識(shí)，而造成反復(fù)發(fā)補(bǔ)，耽誤了藥品注冊(cè)的時(shí)間。

我們從三方面來(lái)分析Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中安全性分析的重要性。

安全性分析試驗(yàn)評(píng)價(jià)安全性分析環(huán)環(huán)重視盡管臨床試驗(yàn)I期主要觀察藥物安

★用藥程度

(試驗(yàn)藥物的劑量、用藥持續(xù)時(shí)間，受試者人數(shù)等)★常見(jiàn)不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變★嚴(yán)重不良事件和其他重要的不良事件

！安全性分析

★用藥程度

(試驗(yàn)藥物的劑量、用藥持續(xù)時(shí)間，受試者

★用藥程度

(試驗(yàn)藥物的劑量、用藥持續(xù)時(shí)間，受試者人數(shù)等)

評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)的最重要的一個(gè)指標(biāo)。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)增加劑量?jī)H僅是其中的一個(gè)方面，對(duì)于Ⅱ、Ⅲ期來(lái)說(shuō)，雖然用藥劑量不如Ⅰ期臨床試驗(yàn)?zāi)褪苄栽囼?yàn)劑量大，但是在用藥持續(xù)時(shí)間通常長(zhǎng)于Ⅰ期，用藥人數(shù)明顯增加，用藥的具體適應(yīng)癥不是健康人，而是患者；

患者的個(gè)體差異更加明顯，年齡的跨度通常增加，種族、病理狀態(tài)以及生理周期可能更加復(fù)雜，并且增加了辨證因素，各種合并癥以及各種合并用藥情況，其臨床用藥的群體接近于藥物上市后的臨床實(shí)際應(yīng)用狀況。

通常，情況越復(fù)雜，越容易出現(xiàn)不良事件，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

安全性分析

★用藥程度

(試驗(yàn)藥物的劑量、用藥持續(xù)時(shí)間，受試者人數(shù)等

★常見(jiàn)不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變

需要分析影響不良反應(yīng)/事件發(fā)生頻率的可能因素(如時(shí)間依賴(lài)性、劑量或濃度、人口學(xué)特征等)。

常見(jiàn)的不良事件通常在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中是可以發(fā)現(xiàn)的，如一些消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)等。

！安全性分析

★常見(jiàn)不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變！安全性分析

★嚴(yán)重不良事件和其他重要的不良事件

應(yīng)注意描述因不良事件(不論其是否被排除了與藥物有關(guān))而提前退出研究的受試者，或死亡患者情況。

黃金有價(jià)，生命無(wú)價(jià)。藥物上市前的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要是在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的。

當(dāng)然，在臨床試驗(yàn)中存在倫理學(xué)的矛盾，為發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)增加臨床觀察的樣本量，對(duì)于試驗(yàn)患者來(lái)說(shuō)，承擔(dān)了較大的安全風(fēng)險(xiǎn)，似乎又悖倫理，但臨床研究的目的就是要通過(guò)上市前少數(shù)人的臨床試驗(yàn)，來(lái)?yè)Q取上市后多數(shù)人的安全，因此，這也是符合社會(huì)倫理的。

安全性分析

★嚴(yán)重不良事件和其他重要的不良事件安全性分析風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)各負(fù)其責(zé)有效整合

各負(fù)其責(zé)有效整合