性早熟診治羅左杰-課件

性早熟診治羅左杰-課件性早熟診治廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院羅佐杰性早熟診治廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院主要內(nèi)容正常青春期生長發(fā)育青春期生長和成年身高性早熟定義和分類性早熟診斷和治療GnRH+GH主要內(nèi)容正常青春期生長發(fā)育青春期青春期定義從第二性征開始發(fā)育至第二性征完全發(fā)育成熟，并具有生育能力的一個階段女孩10歲，男孩12歲進入青春期青春期是從兒童發(fā)育到成年的過渡階段青春發(fā)動的最早征象女孩：乳房發(fā)育男孩：睪丸增大

青春期青春期定義青春期下丘腦-垂體-性腺軸啟動，進入青春期，性激素水平升高，第二性征呈現(xiàn)青春期是生后第二個生長發(fā)育高峰期青春期特有生長模式：促生長素軸和性腺軸協(xié)同作用

杜敏聯(lián)<青春期內(nèi)分泌學(xué)>青春期下丘腦-垂體-性腺軸啟動，進入青春期，性激素水平升青春期青春期身高增長特點

1.起點階段：出生后，體格生長速率自嬰幼兒期的高峰逐漸下降自圍青春期，在身高突增出現(xiàn)之前，生長速率可降至最低點，此階段為起點階段

2.身高突增階段/身高峰速度（peakheightvelocity，PHV）階段；青春期女孩：PHV為7-8cm/y，持續(xù)時間1-3y，從起點階段開始至骨骺閉合，生長停止，共長25cm左右青春期男孩：PHV為9-11cm/y，持續(xù)時間1-3y，從起點階段開始至骨骺閉合，生長停止，共長28-30cm3.減速階段:女孩骨齡14歲以上,男孩骨齡15歲以上,生長速率小于2cm/y

杜敏聯(lián)<青春期內(nèi)分泌學(xué)>青春期青春期身高增長特點杜敏聯(lián)<青春期內(nèi)分泌學(xué)>青春期青春期線性生長加速中，各部分骨骼生長不同:先是足長生長加速，繼之小腿、大腿，最后是脊柱（脊柱生長加速主要與青春后期性激素增加有關(guān)）先加速的骨骺先閉合，后加速的骨骺后閉合性激素作用下青春期男女體型特征:青春期女性骨盆帶的軟骨細胞對雌激素敏感，故骨盆橫經(jīng)增寬，并使髖、臀部的脂肪增多青春期男性肩部軟骨細胞對雄激素敏感，故肩部增寬等

青春期青春期線性生長加速中，各部分骨骼生長不同:女孩10歲乳房發(fā)育13歲月經(jīng)初潮男孩12歲睪丸、陰莖增大15歲初次遺精男孩一般比女孩晚發(fā)育2年正常青春發(fā)育年齡女孩正常青春發(fā)育年齡男孩性發(fā)育過程和平均年齡年齡（歲）發(fā)育情況10～11睪丸開始發(fā)育11～12陰囊發(fā)育和色素沉著，陰莖發(fā)育12～13前列腺活動，陰毛發(fā)育13～14睪丸和陰莖迅速發(fā)育，乳腺組織發(fā)育14～15腋毛、痤瘡、聲音變調(diào)，初次遺精15～16精子成熟17～18骨骼發(fā)育停止男孩性發(fā)育過程和平均年齡年齡（歲）男孩正常青春發(fā)育分期Tanner分期外生殖器發(fā)育陰毛發(fā)育Ⅰ期睪丸長徑<2.5cm，容積<3ml無陰毛Ⅱ期睪丸和陰莖開始增大，睪丸長徑>2.5～3.3cm，陰莖根部出現(xiàn)容積≥4～8ml，陰囊皮膚變紅、薄而松少量陰毛Ⅲ期陰莖繼續(xù)增粗、增大，睪丸長徑3.3～4.0cm，毛色加深、變長、增粗容積為10～15ml，陰囊增大，出現(xiàn)皺褶向上擴展至恥骨聯(lián)合Ⅳ期龜頭發(fā)育，陰莖長度、寬度進一步增加，睪丸陰毛增多，已具有成人長徑為4.0～4.5cm，容積為15～20ml陰毛的特征Ⅴ期生殖器發(fā)育完成，睪丸長徑>4.5cm，陰毛繼續(xù)生長、變厚，擴

容積達25ml展至股內(nèi)側(cè)部，分布為菱形男孩正常青春發(fā)育分期Tanner分期女孩性發(fā)育過程和平均年齡年齡（歲）發(fā)育情況8～10乳房開始發(fā)育10～11乳房進一步發(fā)育，陰毛開始生長11～12內(nèi)、外生殖器發(fā)育，陰道分泌物增多乳房進一步發(fā)育，陰毛增多12～13乳頭色素沉著，月經(jīng)初潮13～14排卵14～15痤瘡，聲音變調(diào)16～17骨骼發(fā)育停止女孩性發(fā)育過程和平均年齡年齡（歲）女孩正常青春發(fā)育分期Tanner分期乳房發(fā)育陰毛發(fā)育Ⅰ期幼兒型，乳房平坦無陰毛Ⅱ期乳房開始隆起，呈芽胞狀，可觸及乳腺大陰唇出現(xiàn)少量陰毛，腺體塊，乳暈略增大色較淺Ⅲ期乳房和乳暈進一步增大，在同一丘面，毛色加深、增粗、變長伴卷曲乳暈色素加深，乳頭增大向上擴展至恥骨聯(lián)合Ⅳ期乳房和乳暈繼續(xù)增大，乳暈在乳房上陰毛增多，已具有成人的形成第二個隆起，乳頭更增大特征，但分布限于陰阜Ⅴ期乳房發(fā)育完成，乳暈的第二個隆起消失陰毛特征和量達到成人水平，倒三角分布，至大腿上部女孩正常青春發(fā)育分期Tanner分期下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）

下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）

垂體促性腺激素（Gn）黃體生成素（LH）卵泡刺激素（FSH）

性腺—性激素

卵巢雌激素（E）和黃體酮（P）

睪丸睪酮（T）下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）性激素（T/E2）通過2條途徑參與青春期生長調(diào)控：

1.在下丘腦-垂體水平促進GH合成和分泌，增強促生長素軸的促生長作用2.在生長板局部直接參與刺激促生長因子的旁分泌和（或）自分泌（如IGF-1），直接促進骨骼縱向生長性激素對青春期促生長的作用呈雙相效應(yīng)

a.促生長板軟骨細胞增殖，促進骨骼延長

b.促進細胞增殖的同時，使軟骨分化增殖能力加速耗竭，骨齡老化，最終使骨骺閉合，致使青春后期生長速率逐漸減慢至停止，形成青春期所特有的生長模式

促生長素軸與HPGA協(xié)同性激素（T/E2）通過2條途徑參與青春期生長調(diào)控：促生長素軸青春期生長對成年身高的貢獻青春期生長與成年身高相關(guān)的關(guān)鍵因素

a.開始發(fā)育時基礎(chǔ)身高（重要相關(guān)因素）

b.PHV幅度和持續(xù)年限（個體差異大）

c.骨齡增長速度－青春期生長持續(xù)年限（發(fā)育的驟、緩）青春期生長對成年身高的貢獻青春期生長與成年身高相關(guān)的關(guān)鍵因素青春期生長對成年身高的貢獻男女25～30cm

FAH=青春期前生長+青春期生長青春期生長對成年身高的貢獻男女25～30cmFAH=青春青春期生長和成年身高

取決于生長/成熟（骨）平衡

正平衡—

生長勢頭＞成熟

負平衡—

成熟勢頭＞生長cmGMGMcmG生長M成熟青春期生長和成年身高取決于生長/成熟（骨）平衡cmGMG青春期GH分泌青春期前早中后成人年齡（歲）9.0±0.311.5±0.214.4±0.216.4±0.423.0±0.624hGH濃度(ug/L)6.7±1.04.7±0.713.8

±2.44.4±0.93.9±0.5GH脈沖強度(ug/L)14.4±1.312.8±1.322.4

±2.814.7±3.910.3±1.3GH脈沖數(shù)(24h)8.8±0.77.0±0.57.8±0.66.6±0.66.1±0.5GH分泌(ug/kg/24h)2920601917青春期GH分泌青春期前早中后成人年齡（歲）9.0±0.311性早熟定義

女孩在8歲以前男孩在9歲以前呈現(xiàn)第二性征性早熟定義中樞性性早熟

centraprecociouspuberty,CPP

下丘腦-垂體-性腺軸過早發(fā)育成熟下丘腦提前分泌GnRH，激活垂體分泌FSH及LH，使性腺發(fā)育分泌性激素，從而使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性呈現(xiàn)病因CNS器質(zhì)性病變（腫瘤、腦炎等）：＞80%男性特發(fā)性中樞性早熟（未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變）：80-90%女性外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來不完全性中樞性性早熟，CPP的特殊類型中樞性性早熟

centraprecociouspube不完全性中樞性性早熟單純性乳房早發(fā)育、陰毛早發(fā)育、月經(jīng)早現(xiàn)乳房早發(fā)育（最常見）僅有乳房增大而無其它第二征性＜2y（典型）：下丘腦-垂體-性腺軸處于生理性活躍狀態(tài)（小青春期）4-7y（變異型）發(fā)病，典型與真性性早熟中間狀態(tài)乳房對E2敏感性增加、卵泡一過性分泌E2，或進食了含有雌激素的藥物或食物生長速率、骨齡、預(yù)測成年身高均正常45-65%可呈自限病程，少數(shù)進展為真性性早熟不完全性中樞性性早熟外周性性早熟各種原因引起體內(nèi)性激素升高至青春期水平，第二征性早現(xiàn)病因分類：同性性早熟、異性性早熟女性：同性性早熟：McCune-Albright綜合征、自律性卵巢囊腫或卵巢腫瘤、分泌雌激素腎上腺皮質(zhì)腫瘤、分泌HCG腫瘤、外源性雌激素攝入（避孕藥、蜂王漿、花粉、雞胚、蠶腎或動物補乳等）異性性早熟（男性第二性征）；先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、分泌雄激素腎上腺皮質(zhì)腫瘤、外源性雄激素攝入男性同性性早熟：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、家族性睪酮血癥、腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸腫瘤、分泌HCG腫瘤等異性性早熟（女性第二性征）：分泌雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤，外源性雌激素攝入外周性性早熟各種原因引起體內(nèi)性激素升高至青春期水平，第二征性中樞性性早熟臨床表現(xiàn)第二征早現(xiàn)（符合定義年齡），按正常發(fā)育程序進展女性乳房增或伴白帶、或月經(jīng)初潮提前男性睪丸、陰莖同步增大體形改變、陰毛早現(xiàn)、可有乳暈或陰囊色素身高增長加速、骨齡超前（無特異性）、初期身材較高、最終矮小，成年身高減損報道CPP男孩及女孩終身高分別丟失20cmm及12cm心理、行為變化：自卑、恐懼、不安、早戀等器質(zhì)性病變者進展迅速，特發(fā)性則進展相對緩慢單純?nèi)榉吭绨l(fā)育可呈自限病程，少數(shù)進展為真性早熟中樞性性早熟臨床表現(xiàn)第二征早現(xiàn)（符合定義年齡），按正常發(fā)育程外周性性早熟臨床特點第二性征提前出現(xiàn)性征發(fā)育不按正常發(fā)育程序進程性腺大小處于青春期水平各種疾病有其自身臨床表現(xiàn)McCune-Albright綜合征皮膚咖啡牛奶斑、性早熟、多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）腎上腺皮質(zhì)功能低下、電解質(zhì)素亂、兩性畸形（如女性男性化，男性假性性早熟）外周性性早熟臨床特點第二性征提前出現(xiàn)診斷流程及輔助檢查確定中樞性或外周性性早熟基礎(chǔ)性激素測定GnRH激發(fā)試驗子宮卵巢B超骨齡診斷流程及輔助檢查確定中樞性或外周性性早熟基礎(chǔ)性激素測定基礎(chǔ)LH有篩查意義LH＜0.1IU/L提示未有中樞性青春發(fā)動LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中樞性發(fā)動基礎(chǔ)值不能確診時需進行GnRH激發(fā)試驗常規(guī)測定HCG及AFP尤其疑外周型性早熟，以排除分泌HCG生殖細胞瘤基礎(chǔ)性激素測定基礎(chǔ)LH有篩查意義GnRH激發(fā)試驗方法以GnRH2.5-3.0ug/kg（最大劑量100ug）皮下或靜注，注射0、30、60、90min分別測定血清LH和FSH 中樞性早熟激發(fā)峰值LH＞3.3-5.0IU/L、LH/FSH比值＞0.6目前以激發(fā)后30-60min單次激發(fā)值，達到以上標準單純性乳房早發(fā)育或中樞性性早熟早期如激發(fā)峰值以FSH升高為主，LH/FSH比值低下需定期隨訪，必要時重復(fù)試驗GnRH激發(fā)試驗方法性腺B超單側(cè)卵巢容積≥1-3ml，并可見多個直徑≥4mm卵泡，提示進入青春發(fā)育狀態(tài)子宮長度＞3.4-4cm提示進入青春發(fā)育狀態(tài)，可見子宮內(nèi)膜影提示雌激素呈有意義的升高單憑B超檢查結(jié)果不能作為CPP診斷依據(jù)性腺B超單側(cè)卵巢容積≥1-3ml，并可見多個直徑≥4mm卵骨齡骨齡：預(yù)測成年身高的重要依據(jù)鑒別中樞和外周性早熟無特異性骨齡骨齡：預(yù)測成年身高的重要依據(jù)病因診斷頭顱MRI，下丘腦垂體檢查排除腫瘤或其他器質(zhì)性病變對男性CPP、有CNS癥狀的女性、＜6歲無任男女，且性發(fā)育進展加速的患者均需警惕顱內(nèi)器質(zhì)性病變外周型早熟者針對疾病做相應(yīng)激素測定及影像學(xué)檢查明確外源性性激素攝入史病因診斷頭顱MRI，下丘腦垂體檢查排除腫瘤或其他器質(zhì)性病變鑒別診斷

中樞性性早熟外周性性早熟GnRH激發(fā)試驗LH、FSH無反應(yīng)單純性乳房早發(fā)育GnRH激發(fā)試驗FSH明顯升高，LH升高不明顯，多數(shù)<5IU/L，且FSH/LH>1鑒別診斷中樞性性早熟外周性性早熟GnRH激發(fā)試驗L中樞性性早熟的治療

目的：抑制過早、過快的性發(fā)育防止和緩解因性早熟所致的社會及心理問題改善因骨齡提前而減損成年終身高中樞性性早熟的治療目的：GnRH類似物（GnRHa）

目前治療ICPP的主要方法不需手術(shù)治療的顱內(nèi)錯構(gòu)瘤或囊腫也可應(yīng)用目的抑制過早或過快的性腺發(fā)育抑制骨齡增長，改善成年終身高指征骨齡（BA）：BA＞CA2y，女性BA＜11.5y，男性BA＜12.5y預(yù)測成年身高；女性＜150cm，男性＜160cm，或低于遺傳身高2SD，性發(fā)育進程迅速，BA增長/CA增長＞1GnRH類似物（GnRHa）目前治療ICPP的主要方法不需治療的指征并非所有ICPP都需治療性成熟進程緩慢（骨齡進展不超越年齡進展）骨齡提前，但生長速度亦快，預(yù)測成年身高不受損者青春發(fā)育是動態(tài)過程，對暫不需治療者仍需定期復(fù)查和評估，調(diào)整治療方案單純性乳房早發(fā)育多呈自限病程，一般不需治療定期隨訪（尤其4歲后起?。┎恍柚委煹闹刚鞑⒎撬蠭CPP都需治療GnRHa治療作用機制

常用制劑：曲普瑞林（達菲林、達必佳）和亮丙瑞林（抑那通）的緩釋劑達必佳（Decapepty1）第6位L-甘氨酸-D-色氨酸達菲林（Diphereline）抑那通（Leuprorelin）第6位L-甘氨酸-D-亮氨酸增加GnRH生物活性和半衰期通過對垂體GnRH受體的反向調(diào)節(jié)，抑制FSH/LH釋放GnRHa治療作用機制常用制劑：曲普瑞林（達菲林、達必佳）GnRHa治療不同GnRH緩釋劑都有效首劑80-100ug/kg，最大量3.75mg4w注射1次，體重≥30kg，每4w皮下或肌注3.75mg首次注射后可能發(fā)生陰道出血，或已有初潮者又見出血，必要時有初潮者首劑后2w強化1次治療個體化，根據(jù)性腺控制情況而定（包括性征、性激素水平和骨齡進展），男孩用量可偏大GnRHa治療不同GnRH緩釋劑都有效治療隨訪每3-6M復(fù)查身高，性征發(fā)育狀況治療后3-6M復(fù)查GnRH激發(fā)試驗，LH峰值在青春前期水平提示劑量合適定期復(fù)查基礎(chǔ)E2/孕酮和子宮卵巢B超（女），以判斷性腺軸功能抑制狀況每半年復(fù)查骨齡1次，預(yù)測成年身高改善情況療效不佳者需仔細評估原因，調(diào)整治療方案治療隨訪每3-6M復(fù)查身高，性征發(fā)育狀況GnRHa療程

為改善成年身高為目的療程至少2年，需個體化報道治療3年以上，身高增長4-6cm開始治療較早者（＜6歲）成年身高改善較為顯著不良反應(yīng)少而輕：惡心、失眠、頭痛、皮疹，BMI增加傾向停止治療時間及性腺功能恢復(fù)GnRHa停止時間尚未統(tǒng)一意見一般建議在年齡11.0歲，或骨齡12.0歲時或CAF趕上BA可停藥GnRHa作用是暫時的，停藥后自發(fā)青春發(fā)育長期治療對生殖功能無影響停藥1年可初潮或遺精，停止治療時骨齡越大，初潮時時間越早GnRHa療程為改善成年身高為目的療程至少2年，需個體化GnRHa對線性生長的影響

——生長減速GnRHa抑制性腺軸，延長生長年限，改善FAH，甚至超過靶身高也抑制生長√生長速率回至青春前期速度√生長速度＜4cm時不能顯著改善FAH，甚低于開始治療時的預(yù)測成年身高GnRHa對線性生長的影響

——生長減速GnGnRHa造成線性生長減速（1）原因：促生長素軸的改變可直接減少GH分泌，降低靶器官對GH/IGF-1軸的敏感性性激素和生長通過抑制性腺軸間接影響GH分泌生長板局部的改變GnRHa對生長因子受體后通路的直接影響杜敏聯(lián)主編.青春期內(nèi)分泌學(xué)，北京：人民衛(wèi)生出版社，2019:176~178GnRHa造成線性生長減速（1）原因：杜敏聯(lián)主編.青春期GnRHa造成線性生長減速（2）生長減速的時間：前半年：與治療前對比改變不明顯半年后：回落至青春前期生長速率（5cm/y左右）1～2年后：生長速度<4cm/y影響：繼續(xù)單獨使用GnRHa治療將難以改善其成年期身高，尤其骨齡≥12.0y（女）或13.5y（男）中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組，中樞性（真性）性早熟診治指南。中華兒科雜志，2019，45（6）：426-7GnRHa造成線性生長減速（2）生長減速的時間：中華醫(yī)學(xué)會兒聯(lián)合rhGH克服生長減速聯(lián)合治療時機、對象：使用GnRHa治療后，年生長速率（GV）<4cm/y根據(jù)骨齡預(yù)測身高（女孩）

PAH(GP/BP)151～157cm考慮使用PAH(GP/BP)＜151cm建議使用就診時間較晚，尤其已初潮、骨齡≥11.5y、生長潛能嚴重受損的ICPP患兒rhGH劑量:0.15~0.20IU/kg·d中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組，中樞性（真性）性早熟診治指南。中華兒科雜志，2019，45（6）：426-7LAProosetalCanBoneAgeDeterminationProvideCriteriaForGrowthHormoneTreatmentInAdoptedGirlsWithEarlyPuberty?UpsalaJMedSci111(1):117-130,2019李筠等,聯(lián)合應(yīng)用促性腺激素類似物和生長激素治療女性初潮后特發(fā)性中樞性性早熟..中華兒科雜志,2019,Vol.143,No.8:627-628聯(lián)合rhGH克服生長減速聯(lián)合治療時機、對象：中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)聯(lián)合rhGH治療顯著加快生長速率7.4±1.7*3.0±0.915例CPP女孩，自身對照與治療前相比，*p<0.01馬華梅等，促性腺激素釋放激素類似物與生長激素聯(lián)用治療真性性早熟女孩的療效評價。中華內(nèi)分泌代謝雜志，2019，22（3）：252-5聯(lián)合rhGH治療顯著加快生長速率7.4±1.7*3.0±0.rhGH停用后繼續(xù)使用GnRHa3個月，停用rhGH后，GV仍高于聯(lián)用前聯(lián)合rhGH治療產(chǎn)生后續(xù)生長效應(yīng)馬華梅等，促性腺激素釋放激素類似物與生長激素聯(lián)用治療真性性早熟女孩的療效評價。中華內(nèi)分泌代謝雜志，2019，22（3）：252-5N=8rhGH停用后繼續(xù)使用GnRHa3個月，停用rhGH后，GV0.12±0.180.35±0.15*馬華梅等，促性腺激素釋放激素類似物與生長激素聯(lián)用治療真性性早熟女孩的療效評價。中華內(nèi)分泌代謝雜志，2019，22（3）：252-5聯(lián)合rhGH治療加快身高年齡對骨齡的追趕與治療前相比，*p<0.01△HtSDSBA=相對于骨齡的身高增值標準差分數(shù)SDS=(實際值-正常同齡兒均值)/正常同齡兒標準差0.12±0.180.35±0.15*馬華梅等，促性腺激素釋150.4±5.5155.3±6.6*聯(lián)合rhGH治療顯著改善患兒PAH馬華梅等，促性腺激素釋放激素類似物與生長激素聯(lián)用治療真性性早熟女孩的療效評價。中華內(nèi)分泌代謝雜志，2019，22（3）：252-5與治療前相比，*p<0.05150.4±5.5155.3±6.6*聯(lián)合rhGH治療顯著改月經(jīng)初潮CPP女孩分為單用GnRHa和聯(lián)用rhGH治療兩組李筠等，聯(lián)合應(yīng)用促性腺激素類似物和生長激素治療女性初潮后特發(fā)性中樞性性早熟.中華兒科雜志，2019，43（8）：627-8聯(lián)合rhGH