曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要課件

1HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容1HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決1乳腺癌流行病學(xué)乳腺癌流行病學(xué)2曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要課件3曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要課件45HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容5HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決5HER2HER26HER21987著名雜志《科學(xué)》發(fā)表HER2對(duì)乳腺癌的意義提示：HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的乳腺癌重要預(yù)后因子HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長(zhǎng)短的獨(dú)立預(yù)后因子HER21987著名雜志《科學(xué)》發(fā)表HER2對(duì)乳腺癌的意義7HER2HER2位于17號(hào)染色體q2l。HER家族的4個(gè)成員均為跨膜酪氨酸激酶受體，具有刺激生長(zhǎng)的活性。SLAMONHER2SLAMON8HER2細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)(632氨基酸)細(xì)胞內(nèi)區(qū)(580氨基酸)具有酪氨酸激酶活性跨膜區(qū)(22氨基酸)HER2細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)細(xì)胞內(nèi)區(qū)跨膜區(qū)(22氨基酸)9HER2信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核細(xì)胞核接合部酪氨酸激酶活性部分細(xì)胞漿細(xì)胞膜生長(zhǎng)因子癌基因活化細(xì)胞分裂HER2信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞核接合部酪氨酸激酶細(xì)胞漿細(xì)胞膜生長(zhǎng)因子癌10HER21=-基因拷貝數(shù)2=-mRNA轉(zhuǎn)錄3=-細(xì)胞表面受體蛋白表達(dá)4=-細(xì)胞外受體功能域釋放A=HER2DNAB=HER2信使RNAC=HER2受體蛋白正常過(guò)度表達(dá)/擴(kuò)增HER21=-基因拷貝數(shù)A=HER2DNA正常過(guò)11HER2HER212檢測(cè)方法

操作和判讀方法與IHC相似同時(shí)可以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估與FISH檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性高

國(guó)內(nèi)有多家中心可以進(jìn)行檢測(cè)成本約1500RMB/例

準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好需置備熒光顯微鏡等設(shè)備操作者需非常有經(jīng)驗(yàn)檢測(cè)費(fèi)用較高3000RMB/例

國(guó)內(nèi)可此項(xiàng)檢測(cè)單位少

成熟的技術(shù)

快速同時(shí)得到許多病例結(jié)果讀片較為簡(jiǎn)單成本80~120RMB/例免疫組織化學(xué)（IHC）檢測(cè)HER2受體蛋白過(guò)度表達(dá)熒光原位雜交(CISH）檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增的水平顯色原位雜交(FISH）檢測(cè)方法操作和判讀方法與IHC相似準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相133+0/1+2+IHCCISH重新檢測(cè)-+24％20％CISH重新檢測(cè)+38％19.5％3+0/1+2+IHCCISH-+24％20％CISH+381415HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容15HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解15曲妥珠單抗曲妥珠單抗，是抗Her2的單克隆抗體，它通過(guò)將自己附著在Her2上來(lái)阻止人體表皮生長(zhǎng)因子在Her2上的附著，從而阻斷癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，其還可以刺激身體自身的免疫細(xì)胞去摧毀癌細(xì)胞。曲妥珠單抗16曲妥珠單抗曲妥珠單抗17曲妥珠單抗在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均顯示可抑制HER2過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖。曲妥珠單克隆抗體是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）的潛在介質(zhì)。其介導(dǎo)的ADCC被證明在HER2過(guò)度表達(dá)的癌細(xì)胞中比HER2非過(guò)度表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。曲妥珠單抗在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均顯示可抑制HER2過(guò)度表達(dá)的腫18曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要課件19作用影響PI3K和MAPK信號(hào)通路使細(xì)胞停滯于G1期誘導(dǎo)凋亡、抑制血管生成、免疫介導(dǎo)的機(jī)制(抗體依賴的細(xì)胞毒作用)抑制HER2胞外斷的脫落以及抑制DNA修復(fù)作用影響PI3K和MAPK信號(hào)通路20曲妥珠單抗新輔助治療的臨床研究Buzdar新輔助治療試驗(yàn)：曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇序貫CEF化療的pCR率高達(dá)65.2%，顯著高于單純化療組的26.3%(P=0.016)NOAH研究結(jié)果：Her-2陽(yáng)性局部晚期乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合AT/T/CMF方案能顯著提高pCR率(43%vs23%，P=0.002)曲妥珠單抗新輔助治療的臨床研究Buzdar新輔助治療試驗(yàn)：曲21HER2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后輔助曲妥珠單抗治療臨床研究結(jié)果表明，曲妥珠單抗用于Her-2陽(yáng)性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，可明顯降低復(fù)發(fā)和死亡。美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)和中國(guó)cNCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南都將曲妥珠單抗輔助治療寫入其中。

適應(yīng)證：原發(fā)腫瘤>1.0cm時(shí)，推薦使用曲妥珠單抗原發(fā)腫瘤在>0.5cm但<1.0cm時(shí)，可考慮使用Her-2/neu基因過(guò)表達(dá)HER2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后輔助曲妥珠單抗治療臨床研究結(jié)果表明，曲2223HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容23HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解23耐藥曲妥珠單抗單藥的有效率也為12%～34%，中位緩解期約9個(gè)月，許多患者在接受治療的12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。耐藥24

曲妥珠單抗與HER2結(jié)合異常

曲妥珠單抗結(jié)合至HER2的位點(diǎn)位于HER2胞外段的近端。MUC4是細(xì)胞表面粘蛋白，一些研究證實(shí)鼠MUC4能夠遮蓋曲妥珠單抗與HER2的結(jié)合位點(diǎn)，降低曲妥珠單抗的作用。鼠MUC4存在表皮生長(zhǎng)因子（EGF）樣結(jié)構(gòu)域，因此也能夠誘導(dǎo)HER2的酪氨酸磷酸化。

曲妥珠單抗與HER2結(jié)合異常

曲妥珠單抗結(jié)合至HER2的位25曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要課件26曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要課件27EGRF家族其他受體或配體水平的改變EGRF家族EGRFHER1HER3HER2EGRF家族其他受體或配體水平的改變EGRF家族EGRFHE28EGRF家族其他受體或配體水平的改變可以通過(guò)與自身或是其他受體形成同二聚體或是異二聚體而激活PI3K和MAPK信號(hào)通路。EGRFHER1HER3HER4EGRF家族其他受體或配體水平的改變EGRFHER1HER329PI3K——磷脂酰肌醇3-激酶

PI3K——磷脂酰肌醇3-激酶30MAPK——促分裂素原活化蛋白激酶MAPK——促分裂素原活化蛋白激酶31EGRF家族其他受體或配體水平的改變同時(shí)存在其他受體或配體過(guò)度表達(dá)時(shí)，單獨(dú)使用曲妥珠單抗無(wú)法抑制HER2高表達(dá)細(xì)胞的生長(zhǎng)及促進(jìn)它們凋亡EGRF家族其他受體或配體水平的改變32IGF-IR通路的改變Lu等建立過(guò)度表達(dá)IGF-IR的人乳腺癌細(xì)胞株SKBR3/IGF-IR。他們發(fā)現(xiàn)，在IGF-I存在的情況下，SKBR3/IGF-IR細(xì)胞株對(duì)曲妥珠單抗不敏感。IGF-IR通路的改變Lu等建立過(guò)度表達(dá)IGF-IR的人乳33P27kip1下調(diào)或結(jié)合至細(xì)胞核能力下降曲妥珠單抗對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用部分依賴于細(xì)胞周期依賴激酶（cdk）抑制蛋白P27kip1P27kip1下調(diào)或結(jié)合至細(xì)胞核能力下降34曲妥珠單抗可下調(diào)AKT活性，阻止蘇氨酸157磷酸化，從而使P27結(jié)合至細(xì)胞核。P27到達(dá)細(xì)胞核后，增加P27kip1-cdk2復(fù)合物的形成，抑制cdk2活性使細(xì)胞停滯于G1/G0期。阻止泛素依賴的降解作用，故延長(zhǎng)P27kip1的半衰期。曲妥珠單抗可下調(diào)AKT活性，阻止蘇氨酸157磷酸化，從而使P35Kute等的研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗治療后，野生型和耐藥細(xì)胞株的AKT活性均降低，但耐藥細(xì)胞株中，P27結(jié)合至細(xì)胞核的能力下降，提示P27kip1結(jié)合至細(xì)胞核的能力也與曲妥珠單抗的耐藥有關(guān)。曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要課件3637HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容37HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解37曲妥珠單抗耐藥的對(duì)策1、拉帕替尼（lapatinib）2、EGFR酪氨酸激酶抑制劑3、帕妥珠單抗（pertuzumab）曲妥珠單抗耐藥的對(duì)策38拉帕替尼拉帕替尼是一個(gè)小分子雙重酪氨酸激酶抑制劑，能夠可逆性的同時(shí)抑制EGFR和HER2酪氨酸激酶。拉帕替尼拉帕替尼是一個(gè)小分子雙重酪氨酸激酶抑制劑，能夠可逆性39一項(xiàng)拉帕替尼治療曲妥珠單抗復(fù)發(fā)乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，入組44例患者，在可評(píng)價(jià)療效的36例患者中，3例部分緩解，12例穩(wěn)定，臨床獲益率為22%。不良反應(yīng)是腹瀉和皮疹一項(xiàng)拉帕替尼治療曲妥珠單抗復(fù)發(fā)乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，入組40EGFR酪氨酸激酶抑制劑

吉非替尼厄洛替尼EGFR酪氨酸激酶抑制劑

吉非替尼厄洛替尼41Arteaga等進(jìn)行了吉非替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。3例接受吉非替尼500mg/d（最大耐受劑量）聯(lián)合治療患者中，2例出現(xiàn)Ⅲ度腹瀉。Ⅱ期試驗(yàn)中吉非替尼的推薦劑量為250mg/d。但是Ⅱ期試驗(yàn)由于療效較低而提前終止。Arteaga等進(jìn)行了吉非替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的Ⅰ/Ⅱ期臨床試42在最大耐受劑量厄洛替尼（150mg/d）聯(lián)合曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者中，以及拉帕替尼治療的乳腺癌患者中并未出現(xiàn)腹瀉等不良反應(yīng)的顯著增加。曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要課件43帕妥珠單抗第一個(gè)被稱作“HER二聚化抑制劑”的單克隆抗體。通過(guò)結(jié)合HER2，阻滯了HER2與其它HER受體的雜二聚，從而減緩了腫瘤的生長(zhǎng)。帕妥珠單抗44曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要課件45帕妥珠單抗2019年ASCO年會(huì)報(bào)告了曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性、曾經(jīng)用過(guò)三線以上化療和曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，5例獲得部分緩解21%，12例穩(wěn)定50%。帕妥珠單抗46thankyouverymuch！thankyouverymuch！47謝謝！謝謝！48曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要課件4950HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容1HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決50乳腺癌流行病學(xué)乳腺癌流行病學(xué)51曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要課件52曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要課件5354HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容5HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決54HER2HER255HER21987著名雜志《科學(xué)》發(fā)表HER2對(duì)乳腺癌的意義提示：HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的乳腺癌重要預(yù)后因子HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長(zhǎng)短的獨(dú)立預(yù)后因子HER21987著名雜志《科學(xué)》發(fā)表HER2對(duì)乳腺癌的意義56HER2HER2位于17號(hào)染色體q2l。HER家族的4個(gè)成員均為跨膜酪氨酸激酶受體，具有刺激生長(zhǎng)的活性。SLAMONHER2SLAMON57HER2細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)(632氨基酸)細(xì)胞內(nèi)區(qū)(580氨基酸)具有酪氨酸激酶活性跨膜區(qū)(22氨基酸)HER2細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)細(xì)胞內(nèi)區(qū)跨膜區(qū)(22氨基酸)58HER2信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核細(xì)胞核接合部酪氨酸激酶活性部分細(xì)胞漿細(xì)胞膜生長(zhǎng)因子癌基因活化細(xì)胞分裂HER2信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞核接合部酪氨酸激酶細(xì)胞漿細(xì)胞膜生長(zhǎng)因子癌59HER21=-基因拷貝數(shù)2=-mRNA轉(zhuǎn)錄3=-細(xì)胞表面受體蛋白表達(dá)4=-細(xì)胞外受體功能域釋放A=HER2DNAB=HER2信使RNAC=HER2受體蛋白正常過(guò)度表達(dá)/擴(kuò)增HER21=-基因拷貝數(shù)A=HER2DNA正常過(guò)60HER2HER261檢測(cè)方法

操作和判讀方法與IHC相似同時(shí)可以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估與FISH檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性高

國(guó)內(nèi)有多家中心可以進(jìn)行檢測(cè)成本約1500RMB/例

準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好需置備熒光顯微鏡等設(shè)備操作者需非常有經(jīng)驗(yàn)檢測(cè)費(fèi)用較高3000RMB/例

國(guó)內(nèi)可此項(xiàng)檢測(cè)單位少

成熟的技術(shù)

快速同時(shí)得到許多病例結(jié)果讀片較為簡(jiǎn)單成本80~120RMB/例免疫組織化學(xué)（IHC）檢測(cè)HER2受體蛋白過(guò)度表達(dá)熒光原位雜交(CISH）檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增的水平顯色原位雜交(FISH）檢測(cè)方法操作和判讀方法與IHC相似準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相623+0/1+2+IHCCISH重新檢測(cè)-+24％20％CISH重新檢測(cè)+38％19.5％3+0/1+2+IHCCISH-+24％20％CISH+386364HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容15HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解64曲妥珠單抗曲妥珠單抗，是抗Her2的單克隆抗體，它通過(guò)將自己附著在Her2上來(lái)阻止人體表皮生長(zhǎng)因子在Her2上的附著，從而阻斷癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，其還可以刺激身體自身的免疫細(xì)胞去摧毀癌細(xì)胞。曲妥珠單抗65曲妥珠單抗曲妥珠單抗66曲妥珠單抗在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均顯示可抑制HER2過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖。曲妥珠單克隆抗體是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）的潛在介質(zhì)。其介導(dǎo)的ADCC被證明在HER2過(guò)度表達(dá)的癌細(xì)胞中比HER2非過(guò)度表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。曲妥珠單抗在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均顯示可抑制HER2過(guò)度表達(dá)的腫67曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要課件68作用影響PI3K和MAPK信號(hào)通路使細(xì)胞停滯于G1期誘導(dǎo)凋亡、抑制血管生成、免疫介導(dǎo)的機(jī)制(抗體依賴的細(xì)胞毒作用)抑制HER2胞外斷的脫落以及抑制DNA修復(fù)作用影響PI3K和MAPK信號(hào)通路69曲妥珠單抗新輔助治療的臨床研究Buzdar新輔助治療試驗(yàn)：曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇序貫CEF化療的pCR率高達(dá)65.2%，顯著高于單純化療組的26.3%(P=0.016)NOAH研究結(jié)果：Her-2陽(yáng)性局部晚期乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合AT/T/CMF方案能顯著提高pCR率(43%vs23%，P=0.002)曲妥珠單抗新輔助治療的臨床研究Buzdar新輔助治療試驗(yàn)：曲70HER2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后輔助曲妥珠單抗治療臨床研究結(jié)果表明，曲妥珠單抗用于Her-2陽(yáng)性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，可明顯降低復(fù)發(fā)和死亡。美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)和中國(guó)cNCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南都將曲妥珠單抗輔助治療寫入其中。

適應(yīng)證：原發(fā)腫瘤>1.0cm時(shí)，推薦使用曲妥珠單抗原發(fā)腫瘤在>0.5cm但<1.0cm時(shí)，可考慮使用Her-2/neu基因過(guò)表達(dá)HER2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后輔助曲妥珠單抗治療臨床研究結(jié)果表明，曲7172HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容23HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解72耐藥曲妥珠單抗單藥的有效率也為12%～34%，中位緩解期約9個(gè)月，許多患者在接受治療的12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。耐藥73

曲妥珠單抗與HER2結(jié)合異常

曲妥珠單抗結(jié)合至HER2的位點(diǎn)位于HER2胞外段的近端。MUC4是細(xì)胞表面粘蛋白，一些研究證實(shí)鼠MUC4能夠遮蓋曲妥珠單抗與HER2的結(jié)合位點(diǎn)，降低曲妥珠單抗的作用。鼠MUC4存在表皮生長(zhǎng)因子（EGF）樣結(jié)構(gòu)域，因此也能夠誘導(dǎo)HER2的酪氨酸磷酸化。

曲妥珠單抗與HER2結(jié)合異常

曲妥珠單抗結(jié)合至HER2的位74曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要課件75曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要課件76EGRF家族其他受體或配體水平的改變EGRF家族EGRFHER1HER3HER2EGRF家族其他受體或配體水平的改變EGRF家族EGRFHE77EGRF家族其他受體或配體水平的改變可以通過(guò)與自身或是其他受體形成同二聚體或是異二聚體而激活PI3K和MAPK信號(hào)通路。EGRFHER1HER3HER4EGRF家族其他受體或配體水平的改變EGRFHER1HER378PI3K——磷脂酰肌醇3-激酶

PI3K——磷脂酰肌醇3-激酶79MAPK——促分裂素原活化蛋白激酶MAPK——促分裂素原活化蛋白激酶80EGRF家族其他受體或配體水平的改變同時(shí)存在其他受體或配體過(guò)度表達(dá)時(shí)，單獨(dú)使用曲妥珠單抗無(wú)法抑制HER2高表達(dá)細(xì)胞的生長(zhǎng)及促進(jìn)它們凋亡EGRF家族其他受體或配體水平的改變81IGF-IR通路的改變Lu等建立過(guò)度表達(dá)IGF-IR的人乳腺癌細(xì)胞株SKBR3/IGF-IR。他們發(fā)現(xiàn)，在IGF-I存在的情況下，SKBR3/IGF-IR細(xì)胞株對(duì)曲妥珠單抗不敏感。IGF-IR通路的改變Lu等建立過(guò)度表達(dá)IGF-IR的人乳82P27kip1下調(diào)或結(jié)合至細(xì)胞核能力下降曲妥珠單抗對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用部分依賴于細(xì)胞周期依賴激酶（cdk）抑制蛋白P27kip1P27kip1下調(diào)或結(jié)合至細(xì)胞核能力下降83曲妥珠單抗可下調(diào)AKT活性，阻止蘇氨酸157磷酸化，從而使P27結(jié)合至細(xì)胞核。P27到達(dá)細(xì)胞核后，增加P27kip1-cdk2復(fù)合物的形成，抑制cdk2活性使細(xì)胞停滯于G1/G0期。阻止泛素依賴的降解作用，故延長(zhǎng)P27kip1的半衰期。曲妥珠單抗可下調(diào)AKT活性，阻止蘇氨酸157磷酸化，從而使P84Kute等的研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗治療后，野生型和耐藥細(xì)胞株的AKT活性均降低，但耐藥細(xì)胞株中，P27結(jié)合至細(xì)胞核的能力下降，提示P27kip1結(jié)合至細(xì)胞核的能力也與曲妥珠單抗的耐藥有關(guān)。曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的機(jī)制耐藥及對(duì)策概要課件8586HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解決方法5乳腺癌流行病學(xué)1主要內(nèi)容37HER22曲妥珠單抗治療原理3曲妥珠單抗耐藥機(jī)制4耐藥解86曲妥珠單抗耐藥的對(duì)策1、拉