全球淋巴癌發(fā)病率、診療方案及治療藥物發(fā)展趨勢分析

全球淋巴癌發(fā)病率、診療方案及治療藥物發(fā)展

趨勢分析淋巴瘤發(fā)病率年增長率為5%-7%,歐美國家發(fā)病率全球最高，目前我國淋巴瘤發(fā)病率約為6.3/10萬人，每年新發(fā)病例約為9萬人。淋巴瘤生存率相對偏高，在規(guī)范化綜合治療的情況下，淋巴瘤治愈率可超過60%,其中霍奇金氏淋巴瘤治愈率為70%-90%,50%的非霍奇金氏淋巴瘤患者都可獲得長期生存。淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，可發(fā)生于身體的任何部位，臨床表現(xiàn)多樣，通常以無痛性進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大為特征，亦可侵犯鼻咽部、胃腸道、骨骼和皮膚等結(jié)外器官引起相應(yīng)器官的受損，常伴有發(fā)熱、消瘦、盜汗等全身癥狀。目前，我國淋巴瘤發(fā)病率約為6.3/10萬人，每年新發(fā)病例約為為9萬人，已成為我國男性的第八大高發(fā)惡性腫瘤（占比約2.1%）o而北美的發(fā)病率約為13.9/10萬人，全球男性腫瘤患者中的占比約為3%-4%o一、淋巴瘤1、非霍奇金淋巴瘤各年齡段均可能發(fā)病，但發(fā)病幾率隨年齡增長而增加，具有高度異質(zhì)性。NHL病變是主要發(fā)生在淋巴結(jié)、脾臟、胸腺等淋巴器官，也可發(fā)生在淋巴結(jié)外的淋巴組織和器官的淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。依據(jù)細(xì)胞來源將其分為三種基本類型：B細(xì)胞、T細(xì)胞和NK/T細(xì)胞NHL。國內(nèi)占比淋巴瘤的89%-92%、美國占比90.4%。2、霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤是最早被發(fā)現(xiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一，分為結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤（NLPIIL）及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（CHL）,為青年人中最常見的惡性腫瘤之一。該癌種初發(fā)生于一組淋巴結(jié)，以頸部淋巴結(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)常見，然后擴(kuò)散到其他淋巴結(jié)，晚期可侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等。國內(nèi)占比淋巴瘤的8T1%、美國占比9.6%。在新型藥物、治療方案的推陳出新下，免疫和靶向藥的治療花費不斷提升，其中間變大、霍奇金、NK/T等亞型對于整體花費影響最大。二、彌漫大B細(xì)胞淋巴癌從小分子藥物角度，總體而言針對DLBCL療效一般，更多的是已獲批其他淋巴瘤適應(yīng)癥情況下探索DLBCLo大分子制劑方面，作為第一代CD20單抗的利妥昔單抗仍是執(zhí)牛耳者,此外CD19CAR-T和PD-1/PD-L1單抗亦有較為優(yōu)秀的臨床試驗數(shù)據(jù)。非霍奇金淋巴瘤在臨床上最常見的病理學(xué)類型、最具代表性的侵襲性淋巴瘤。該癌種可發(fā)生于任何年齡段，但常見于老年人，幾乎全身任何部位均可發(fā)生彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。國內(nèi)占比淋巴瘤的35%、美國22.2%,發(fā)病率國內(nèi)相對更高。盡管多個新型抗CD20單抗已成功上市，但由于在非霍奇金淋巴病和慢性淋巴細(xì)胞白血病治療領(lǐng)域利妥昔單抗仍是當(dāng)前經(jīng)典治療方案，該品種目前仍占據(jù)市場龍頭地位。自抗CD20單抗代表品種利妥昔單抗上市以來，全球銷售額一路走高，2017年全球銷售額維持在70多億美元水平。自2008年在國內(nèi)上市以來，美羅華一直是國內(nèi)唯一的抗CD20單抗品種，PDB樣本醫(yī)院銷售額從2012年的5.2億元增長至2017年的10.8億元，復(fù)合增長率約為15.8%,保持穩(wěn)定較快增長。但目前國內(nèi)市場中，一方面國產(chǎn)生物類似物尚未上市；另一方面利妥昔單抗適應(yīng)癥僅限于非霍奇金淋巴瘤，其他適應(yīng)癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)等尚未獲批，因此國內(nèi)市場仍具備較大潛力。伊布替尼是治療晚期復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的明星藥物，在優(yōu)秀的療效下實現(xiàn)快速放量，根據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，其2019年全球銷售額已超過50億美元，近五年復(fù)合增長率達(dá)到約64機來那度胺(lenalidomide)是第二代免疫調(diào)節(jié)藥物，由Celgene開發(fā)，化學(xué)結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似，具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成等多重作用，現(xiàn)有適應(yīng)癥為曾接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤。來那度胺對DLBCL有一定療效，對ABC-DLBCL細(xì)胞的增殖和存活有較強抑制作用，而對GCB亞型影響非常小。P13K/AKT/mT0RCl通路活化在GCB-DLBCL腫瘤細(xì)胞生存和化療耐藥中發(fā)揮核心作用，是治療rr-GCBDLBCL的潛在目標(biāo)。但目前在研項目進(jìn)展相對并不順利。PKC信號分子是細(xì)胞生長調(diào)控信息通路的重要組成成分，參與細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、免疫介導(dǎo)、細(xì)胞生長、分化、增殖、癌變及細(xì)胞凋亡過程。蛋白激酶C13(PKC(3)抑制劑PKCBII是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶亞型，在B淋巴細(xì)胞受體信號通道中是一個關(guān)鍵成分，參與B淋巴細(xì)胞的正常功能。研究發(fā)現(xiàn)，PKCBH通過BCR信號通路擴(kuò)增在rr-DLBCL中高表達(dá)。PKCBII過表達(dá)與同源性磷酸酶-張力蛋白(PTEN)缺失引起的不良預(yù)后相關(guān)，被認(rèn)為是潛在治療靶點。在ABC-DLBCL中,bortezomib(硼替佐米)等蛋白酶體抑制劑可以阻滯細(xì)胞周期負(fù)性調(diào)控因子和NF-kB抑制蛋白IkBq的降解，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和線粒體依賴性凋亡。硼替佐米單藥治療無明顯活性，但聯(lián)合其他藥物可顯著提高治療反應(yīng)。硼替佐米聯(lián)合R-CHOP化療，可以靶向抑制NF-kB通路并選擇性地對rr-ABCDLBCL有效，而對GCB亞型作用較小。根調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，試驗人群為40例未經(jīng)治療的DLBCL患者，ORR為100%(CR86%),2年P(guān)FS率為64%,2年0S率為70%。根據(jù)另一項針對硼替佐米和伏立諾達(dá)聯(lián)合治療的試驗數(shù)據(jù)，試驗人群為65例DLBCL患者，CRR為31.8%o腫瘤的發(fā)生與核小體核心組蛋白N-端的賴氨酸殘基的乙酰化和去乙?；氖Ш庥兄芮械年P(guān)系。組蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)抑制劑通過調(diào)節(jié)組蛋白N-端的賴氨酸殘基的乙?；腿ヒ阴；?，激活抑癌基因、抑制癌癥基因，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。腫瘤的發(fā)生與核小體核心組蛋白2端的賴氨酸殘基的乙?；腿ヒ阴；氖Ш庥兄芮械年P(guān)系。組蛋白去乙?；?histonedeacetylases,HDACs)抑制劑通過調(diào)節(jié)組蛋白N-端的賴氨酸殘基的乙?；腿ヒ阴；?，激活抑癌基因、抑制癌癥基因，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。三、濾泡性淋巴瘤現(xiàn)有藥物研發(fā)中，小分子制劑方面，BTK抑制劑針對初治和復(fù)發(fā)/難治均有不錯的治療效果；硼替佐米聯(lián)合美羅華治療晚期FL也表現(xiàn)出良好的療效；大分子制劑方面，第二代CD20單抗奧濱尤拓珠擁有較好的療效。蘭妥莫單抗等雙特異性單抗、ADC藥物等針對FL的研發(fā)尚處于臨床相對早期階段，但從早期臨床數(shù)據(jù)來看它們針對rr-FL的療效都比單抗更優(yōu)異。PD-1單抗主要以聯(lián)用為主，現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)亦較為不錯。多發(fā)于40歲以上成年人，女性發(fā)病比例略高。臨床常表現(xiàn)為無痛性腫塊，對常規(guī)化療反應(yīng)敏感，但易復(fù)發(fā)。濾泡性淋巴瘤主要發(fā)生于淋巴結(jié)，腫瘤可累及脾臟、骨髓、韋氏環(huán)、胃腸道及皮膚等。國內(nèi)占比淋巴瘤的7機美國占比10.9%,發(fā)病率美國相對更高。濾泡性淋巴瘤極易復(fù)發(fā)、不可治愈，隨著疾病進(jìn)展復(fù)發(fā)時間間隔越來越短、且隨著每一次復(fù)發(fā)患者的生存期縮短。一項長達(dá)20年的針對濾泡性淋巴瘤復(fù)發(fā)性的研究顯示，從診斷到首次復(fù)發(fā)，濾泡性淋巴瘤患者的中位緩解持續(xù)時間縮短近60%.中位生存期和緩解患者的中位生存期縮短近50機20%-70%的濾泡性淋巴瘤在整個臨床過程中可以轉(zhuǎn)化為其他更具侵襲性的淋巴瘤，其中以彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤最為常見。從轉(zhuǎn)化機制看，轉(zhuǎn)化過程分為祖細(xì)胞向濾泡性淋巴瘤或彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤分化，或者濾泡性淋巴瘤克隆向彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤直接轉(zhuǎn)化。濾泡性淋巴瘤是常見的惡性淋巴瘤亞型，在非霍奇金淋巴瘤中發(fā)病率僅次于DLBCLo目前已有治療方法，包括使用烷化劑單一療法、聯(lián)合放化療治療等。近年來，還有包括自體干細(xì)胞移植，以及CD20單抗、B細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)抑制劑等的免疫治療。第二代CD20單抗奧濱尤拓珠擁有較好的FL治療效果，與來那度胺聯(lián)合治療rr-FL的臨床試驗數(shù)據(jù)優(yōu)異。蘭妥莫單抗等雙特異性單抗、ADC藥物等針對FL的研發(fā)尚處于臨床相對早期階段，但從早期臨床數(shù)據(jù)來看，它們針對rr-FL的療效都比單抗更優(yōu)異。PD-1單抗方面，針對rr-FL當(dāng)前都主要與美羅華等聯(lián)用為主，這一治療方案也擁有不錯的療效。四、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤小分子制劑方面，整體來看對CLL/SLL均具備不錯的療效。BTK抑制劑中的主流品種針對CLL/SLL都已上市或進(jìn)入臨床后期，效果優(yōu)異，伊布替尼是當(dāng)下診療路徑中的一線用藥。此外，PI3K抑制劑及BCL2抑制劑在臨床上也有較好的治療效果。同時，來那度胺與美羅華聯(lián)用，針對復(fù)發(fā)/難治型患者具備較好療效。大分子制劑方面，仍以CD20單抗為主，主流品種為利妥昔單藥和阿妥珠單抗，均在推薦治療方案中。慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)是主要發(fā)生在中老年人群的一種具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征；CLL與SLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)，主要區(qū)別在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者則主要累及淋巴結(jié)和骨髓。CLL表面分子，如B細(xì)胞抗原受體(BCR)、趨化因子受體(c子mokinereceptor)與各自配體發(fā)生串?dāng)_(cross-talk),這種串?dāng)_導(dǎo)致CLL克隆的存活和擴(kuò)增，并且保護(hù)CLL細(xì)胞免于常規(guī)細(xì)胞毒性藥物，這為靶向干擾BCR信號通路來抑制CLL的生長提供新的前景。1、BCL-2抑制劑Be1-2相關(guān)蛋白是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)BCL-2蛋白家族成員之一。它在細(xì)胞凋亡的調(diào)控中起重要作用，可以用來調(diào)控細(xì)胞凋亡而非破壞增殖。淋巴瘤發(fā)生的病因是Bcl-2蛋白發(fā)生基因重排，并且CLL的治療和預(yù)后與其細(xì)胞過度增殖和凋亡受抑相關(guān)。2、免疫調(diào)節(jié)劑作為新一代免疫調(diào)節(jié)劑(IMiD),來那度胺能從抗腫瘤細(xì)胞血管生成、增加T淋巴細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用、直接抑制腫瘤細(xì)胞增生及誘導(dǎo)異常細(xì)胞分解等方面參與到淋巴瘤的治療中來。研究證明來那度胺能誘導(dǎo)CLL細(xì)胞上功能性CD154抗原的表達(dá)，CD154陽性CLL細(xì)胞上調(diào)BID、DR5及p73,從而對腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感，并促進(jìn)正常B細(xì)胞的共刺激活化以促進(jìn)產(chǎn)生抗體。來那度胺與美羅華聯(lián)用，針對復(fù)發(fā)/難治型患者具備較好療效，在CSCO位于2級推薦。五、T細(xì)胞淋巴瘤小分子制劑中普拉曲沙是全球首個治療復(fù)發(fā)/難治PTCL的藥物，其單藥及聯(lián)用對rr-PTCL均有一定的療效。組蛋白去乙?；敢种苿╇m然單藥治療效果一般，但聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案治療PTCL能取得不錯效果。硼替佐米和來那度胺通過聯(lián)用化療在治療rr-PTCL中也顯示出一定的療效。而大分子制劑在PTCL治療上臨床數(shù)據(jù)均普遍一般。NK/T細(xì)胞淋巴瘤方面，仍以化療方案和造血干細(xì)胞移植為主要療法，針對難治復(fù)發(fā)患者帕博麗珠單抗可以作為末線方案。外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)是一組起源于胸腺后成熟T細(xì)胞的高度異質(zhì)性的侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)疾病。外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(ATTL)、ALK陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALK+ALCL)、ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALK-ALCL)等。中國的PTCL發(fā)病例數(shù)約占淋巴瘤的5%,略高于歐美國家⑶2%)o六、霍奇金淋巴瘤?2020-2026年中國癌癥治療領(lǐng)域行業(yè)發(fā)展動態(tài)及競爭策略研究報告》數(shù)據(jù)顯示：小分子藥物方面，除傳統(tǒng)化療外，末線療法可以嘗試聯(lián)用來那度胺、依維莫司等，和其他類型淋巴瘤診療路徑較為相似。大分子藥物方面，相較于其他類型淋巴瘤，PD-1單抗具備優(yōu)異療效，并且ADC類藥物中的本妥昔單抗亦具備不錯療效，現(xiàn)已獲批多項適應(yīng)癥。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(CHL)是由分散在各種非腫瘤性的小淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞等形成的混合性浸潤背景中的由單核Hodgkin細(xì)胞和多核Recd-Stcrnbcrg細(xì)胞組成的單克隆性的淋巴樣腫瘤。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(CHL)可分為四種亞型，即富于淋巴細(xì)胞的經(jīng)典HL、結(jié)節(jié)硬化型HL、混合細(xì)胞型HL和淋巴細(xì)胞減少型HL。經(jīng)典型HL占所有HL的95%,發(fā)病高峰在10-35歲和老年，有傳染性單核細(xì)胞增多癥歷史的病人發(fā)病率較高。55%的病人發(fā)病時處于ITI期。國內(nèi)占比淋巴瘤的8-1設(shè)、美國占比9.6樂發(fā)病率相差不大。1、PD-1單抗相對其他淋巴瘤，對霍奇金淋巴瘤具備突出療效的藥品是PD-1單抗，主要源于霍奇金淋巴瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-Lio目前已上市的PD-L1單抗暫時沒有獲批霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥，原因可能是RS細(xì)胞除了通過高表達(dá)PD-L1來逃避免疫，也會高表達(dá)PD-L2,這也是一個特異性結(jié)合PD-1從而逃避免疫的方法。從臨床數(shù)據(jù)來看，無論是外資品種還是國產(chǎn)品種，針對CHL適應(yīng)癥均具備優(yōu)異的療效。尤其是國產(chǎn)品種在臨床數(shù)據(jù)上相對優(yōu)于外資品種，其對標(biāo)0藥、K藥全球銷售額具備較大的成長空間。由于PD-1主要針對R/R型患者，以贈藥方案和談判價格為外資及國產(chǎn)品種年治療費用均值，考慮穩(wěn)態(tài)下國產(chǎn)：外資的比例為7:3,則其對應(yīng)國內(nèi)市場空間約為8億元。相較而言，PDT的主要市場空間仍在肺癌、肝癌等大適應(yīng)。2、ADC(抗體藥物偶聯(lián)物)CD30本妥昔單抗(BrentuximabVedotin)本妥昔單抗由靶向CD30的brentuximab和抗有絲分裂藥物單甲基阿司他丁E(MMAE)相連而成，2011年被FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為ASCT失效或不適用自體HSCT、先前至少用過2種多藥化療方案無效后的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、先前未治療的HI期或IV期霍奇金淋巴瘤。本妥昔單抗2019年全球銷售額為6.3億美元。3、CTLA-4Ipilimumab單抗Ipilimumab單抗是抗CTLA-4的人源化單克隆抗體,可特異性結(jié)合C