髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1和2與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1和2與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展楊蕓;吳武超;吳亞菲;趙蕾【摘要】Increasingscientificevidencesupportsthepositiverelationshipbetweeninflammationandcancerdevelopment.Theimmuneresponseinitiatedbypatternrecognitionreceptorsiscriticaltotriggeringoftumor-associatedinflammation.Triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells(TREM)isanimmunoglobulinofthesupertransmembraneglycoproteinfamily,whichismainlyexpressedonselectgroupsofmyeloidcells.ThemostimportantmembersofTREMcompriseTREM-1andTREM-2.ActivationofTREM-1andTREM-2signalingisinitiateduponbindingoftheirligands.Subsequently,cross-linkingreactionsofdownstreameffectorsoccur,resultingininflammationregulation.Recently,theconnectionbetweenTREMandmalignanttumorshasbeenwidelynoticedandstudied.ThisreviewsummarizesstudiesofassociationbetweenTREM-1,TREM-2,andmalignanttumorsinthemedicalfieldtoprovidenewideasforstudyonthecorrelationbetweenperiodontitisandoralcavitycancer.%越來(lái)越多的證據(jù)支持炎癥與腫瘤形成的相關(guān)性,其中模式識(shí)別受體啟動(dòng)的免疫應(yīng)答對(duì)于腫瘤相關(guān)炎癥的觸發(fā)至關(guān)重要.髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體(TREM)是一種新近發(fā)現(xiàn)的免TREM-1來(lái),TREM與惡性腫瘤之間的關(guān)系得到廣泛關(guān)注與研究.本文就TREM-1和TREM-2與惡性腫瘤關(guān)系在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展作一綜述,以期為牙周炎與口腔腫瘤的相關(guān)關(guān)聯(lián)研究提供思路.【期刊名稱】《華西口腔醫(yī)學(xué)雜志》【年(卷),期】2017(035)006【總頁(yè)數(shù)】6頁(yè)(P648-653)【關(guān)鍵詞】髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1;髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-2;慢性炎癥;惡性腫瘤楊蕓;吳武超;吳亞菲;趙蕾【作者單位】口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川610041610041;口腔疾病研究國(guó)610041610041【正文語(yǔ)種】中文【中圖分類】R730.2從19世紀(jì)開始，人們逐漸意識(shí)到炎癥在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中產(chǎn)生的重要作用。炎癥部位持續(xù)存在的炎癥介質(zhì)以及引發(fā)的免疫炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)能夠增加活性氧產(chǎn)物，誘發(fā)細(xì)胞DNA氧化損傷或基因突變。異常增殖細(xì)胞在炎癥微環(huán)境中持續(xù)失控性增殖、細(xì)胞修復(fù)程序混亂，最終誘發(fā)癌變。炎癥微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、炎癥介質(zhì)等的交互作用將促進(jìn)腫瘤的局部侵襲和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移[1-2]。免疫識(shí)別是炎癥微環(huán)境中誘導(dǎo)和觸發(fā)免疫應(yīng)答的重要起始環(huán)節(jié)，主要指天然免疫細(xì)胞和原駐細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體（patternrecognitionreceptors，PRRs）識(shí)別微生物特有的相關(guān)分子模式（pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMPs），隨即觸發(fā)的免疫與炎癥過(guò)程。PRRs啟動(dòng)的免疫應(yīng)答對(duì)于腫瘤相關(guān)炎癥的觸發(fā)至關(guān)重要，一方面，PRRs觸發(fā)的免疫反應(yīng)有利于清除病原體感染以及損傷或癌變的細(xì)胞；另一方面，對(duì)PRRs及下游信號(hào)通路的持續(xù)刺激引發(fā)的慢性炎癥形成了有利于腫瘤發(fā)生發(fā)展的“土壤”，因此，其在腫瘤免疫微環(huán)境的塑造及腫瘤進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。Toll樣受體（Toll-likereceptors，TLRs）和NOD樣受體（NOD-likereceptors，NLRs）2PRRs，TLRsNLRs參與形成的炎性小體在調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移等過(guò)程中扮演重要角色。自2000receptorsexpressedonmyloidcells，TREMs），TLRNLR6p2117C3TREMsTREM-1、TREM-2、髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體樣轉(zhuǎn)錄因子（trem-liketranscript，TLT）-1、TLT-2、TLT-3、TLT-4、TLT-6，TREM-3。此外，還有釋放于人體液或血液中的可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體（solubleTREM，sTREM）-1、sTREM-2、可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體樣轉(zhuǎn)錄因子-1（solubletrem-liketranscript-1，sTLT-1）。不局限于單核（巨噬）細(xì)胞等骨髓分化細(xì)胞，TREM-1也可在上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、淋巴結(jié)、脊索、肺、心臟、胎盤等組織和細(xì)胞中表達(dá)，而TREM-2還表達(dá)于腎、肝、心、腦、肺等組織。TREM-1、TREM-2是當(dāng)前TREM家族中研究較多的兩個(gè)成員，有相似的跨膜糖蛋白結(jié)構(gòu)，但在對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中可能扮演著不同角色。以往研究普遍認(rèn)為TREM-1信號(hào)具有活化放大炎癥效應(yīng)，而TREM-2信號(hào)有炎癥抑制和促進(jìn)細(xì)胞吞噬作用。近年研究[3]發(fā)現(xiàn)，TREM-2可能在部分環(huán)境中發(fā)揮促炎效應(yīng)。由于TREM-1、TREM-2在全身分布廣泛并在炎癥過(guò)程中扮演著重要角色，其在腫瘤的形成、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等方面?zhèn)涫懿毮浚疚木蚑REM-1和TREM-2與惡性腫瘤相關(guān)的最新研究進(jìn)展作一綜述。肺癌除吸煙以外，肺部的長(zhǎng)期慢性炎性改變是誘發(fā)腫瘤的另一重要因素。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumorassociatedmacrophages，TAMs）是腫瘤間質(zhì)中固有免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵成員之一，分泌多種調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)、血管新生、侵襲、轉(zhuǎn)移的細(xì)胞因子和酶類等。腫瘤組織內(nèi)TAMs大量入侵與腫瘤快速生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移以及不良預(yù)后密切相關(guān)[4]。正常組織中TREM-1選擇性表達(dá)于肺泡巨噬細(xì)胞表面，參與細(xì)胞對(duì)病原體、大分TAMsTREM-1TAMsTREM-1TREM-14[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[6]TREM-1H292A549TREM-1TREM-1sTREM-1sTREM-1[7]，提sTREM-1TREM-23LL（Leiws）誘導(dǎo)髓系樹突狀細(xì)胞（dendriticcells，DCs）TREM-23LLTREM-2+DCs（interleukin，IL）-12分泌減少，IL-10分泌增加，卵清蛋白內(nèi)吞作用減弱，T細(xì)胞增殖抑制[8]，提示TREM-2也具有促進(jìn)肺部腫瘤生長(zhǎng)的作用。肝癌肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是一類典型的炎癥相關(guān)性癌癥，為最常見的肝癌類型，主要由肝炎病毒感染所致。人類HCC基本由肝炎或肝硬化發(fā)展而來(lái)。由于肝炎或肝硬化導(dǎo)致的肝細(xì)胞死亡后，枯否細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞（單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）HCC[9]。文獻(xiàn)報(bào)道：HCCTREM-1[10]，但并非所TREM-2[11]。HCCTREM-1HCCTREM-1HCCTREM-1獨(dú)立預(yù)后因素[10]。體外實(shí)驗(yàn)[11]顯示TREM-1可顯著促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖、侵襲，以及抑制HCC細(xì)胞凋亡；HCC細(xì)胞系中信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signaltransducersandactivatorsoftranscription，STAT）3、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（serine/threonineproteinkinase，AKT）、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellularregulatedproteinkinases，ERK）1/2、p65TREM-1表達(dá)水平顯著正相關(guān)，TREM-1p65、STAT3、ERK1/2AKT（c-JunN-terminalkinase，JNK）、促分kappaB（nuclearfactorkappa-light-chain-enhancerofactivatedBcells，NF-κB）信號(hào)通路的激活，導(dǎo)致二乙基亞硝胺（diethylnitrosamine，DEN）暴露下的肝損傷減低，從而降低了DEN觸發(fā)實(shí)驗(yàn)鼠肝細(xì)胞癌變的作用，腫瘤誘發(fā)早期的補(bǔ)償性增殖作用亦隨之減弱[9]。結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增高與炎癥性結(jié)腸?。╥nflammatoryboweldisease，IBD），尤其是克隆恩病（Crohn’sdisease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerativecolitis，UC）密切相關(guān)。而IBD患者（包括CD、UC患者）腸道黏膜內(nèi)的TREM-1+巨噬細(xì)胞與TREM-2+DCs數(shù)量顯著增加，且與炎癥程度呈正相關(guān)[3,12]，提示TREM介導(dǎo)的免疫炎癥應(yīng)答可能與結(jié)腸癌局部炎癥腫瘤微環(huán)境的塑造有關(guān)。這一猜測(cè)得到了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[13]的證實(shí)：在氧化偶氮甲烷和葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎相關(guān)性癌癥動(dòng)物模型中，TREM-1水平上升，炎癥因子如腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α、IL-6、IL-1βTREM-1LP17（TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17）產(chǎn)生，同時(shí)削弱結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。進(jìn)一步研究[14]顯示：TREM-1sTREM-126.7%的結(jié)直腸癌患者血清中檢測(cè)到高水平sTREM-1[7]sTREM-1TREM-1TREM-2可影響腸道菌群的組成、有助于IBD的產(chǎn)生[3]。TREM-2缺乏可避免急慢性結(jié)腸炎，降低黏膜炎癥因子的水平并削弱T細(xì)胞活化作用[15]。在結(jié)腸炎相關(guān)癌癥模型中，相比野生同窩出生鼠，TREM-2基因敲除鼠黏膜層IL-23、IL-6產(chǎn)物減少，并且下調(diào)腫瘤促進(jìn)蛋白，表現(xiàn)為腫瘤病灶數(shù)量減少、腫瘤分級(jí)水平降低、腫瘤增殖速度減慢、病損范圍變小[16]。因此，TREM-2對(duì)腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展可能具有促進(jìn)作用。黑色素瘤黑色素細(xì)胞過(guò)度暴露于紫外線中是誘發(fā)惡性黑色素瘤的重要原因，但惡性黑色素瘤也是一類典型的免疫源性腫瘤，其演進(jìn)依賴腫瘤細(xì)胞、癌周基質(zhì)細(xì)胞、炎癥細(xì)胞間直接的交互反應(yīng)[17]。研究[18]表明，黑色素瘤組織中TREM-1、TREM-2的表達(dá)水平低于正常角化細(xì)胞，且正常角化細(xì)胞中TREM-2占主導(dǎo)地位，而黑色素瘤中TREM-1占主導(dǎo)地位（TREM-1/TREM-2：角化細(xì)胞=0.78，黑色素瘤=2.08；Plt;0.01），二者比值越大，腫瘤微環(huán)境中的促炎和促腫瘤水平就越高。因此，比起絕對(duì)值的改變，TREM-1和TREM-2的相對(duì)水平可能更能揭示黑色素瘤相關(guān)炎癥和免疫情況。此外，現(xiàn)有研究還顯示了TREM-1與乳腺癌[7,19]、宮頸癌[20]、白血病[21]等的潛在關(guān)系，但其結(jié)論還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。TREMTREM-1TREM-2TREM在炎癥和腫瘤中扮演的具體角色仍有待深入考證，目前TREM影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的可能分子機(jī)制可總結(jié)如下。當(dāng)TREM被特異性配體激活后，其跨膜結(jié)構(gòu)域上帶正電荷的賴氨酸殘基以非共價(jià)鍵與DAP12調(diào)節(jié)蛋白上的免疫受體酪氨酸基活化序列（immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs，ITAM）作用，使其酪氨酸被SRC家族酶磷酸化?；罨腎TAM與脾酪氨酸激酶（spleentyrosinekinase，Syk）70×103δ（δ-chainassociatedproteinkinaseof70×103，ZAP70）SH2磷酸化，由此觸發(fā)下游一系列信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)[22]。Syk和ZAP70激酶的募集和活化，磷酸化骨架分子T細(xì)胞活化連接蛋白（linkerforactivationofTcell，LAT）和（或）T（non-T-cellactivationlinker，NTAL）LAT2（growthfactorreceptorboundprotein2，GRB2）的募集，并與Sos蛋白發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)。GRB2-Sos通路可實(shí)現(xiàn)對(duì)Ras基因活化，并激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）ERK1/2ERK1/29metalloproteinase，MMP）9，其參與破壞細(xì)胞周圍基NTALRas34,5-二磷酸磷脂酰肌醇[phosphatidylinositol(4,5)bisphosphate，PIP23,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇，。PI3K/AktNF-κB[24NF-κBDNANF-κB生長(zhǎng)因子和環(huán)氧化酶-2參與腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。此外，AktBad，使其形成一BadBcl-2BaxCZAP70可活化含SH2域的相對(duì)分子質(zhì)量為76×103的白細(xì)胞蛋白，活化酪氨酸激酶Itk進(jìn)而磷酸化并激活磷脂酶C-γ，將4,5-二磷酸磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)化成次級(jí)信號(hào)1,4,5-三磷酸肌醇（inositol-1,4,5-triphosphosate，IP3）和甘油二酯（diacylglycerol，DAG）。IP3可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Ca2+通道活化，從而使胞漿內(nèi)Ca2+水平上升[26]，引起胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使腫瘤區(qū)域的血管形成增多，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。DAG活化兩類主要的信號(hào)蛋白，包括Ras鳥嘌呤核苷酸釋放蛋白（Rasguanylnucleotidereleasingproteins，RasGRPs）和蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）RasGRPsRasPKCMALT1-Bcl-10-Carma1NF-κB（inhibitorofnuclearfactorkappa-Bkinase，IKK）來(lái)增強(qiáng)NF-κB表達(dá)。TREM-1配體既可單獨(dú)誘導(dǎo)細(xì)胞因子的分泌，亦可與TLR配體、NLR配體協(xié)同作用，增強(qiáng)細(xì)胞因子的分泌。TLRs在各種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，可以通過(guò)細(xì)胞因子的分泌調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移等。研究[27]表明，TREM-2/DAP12復(fù)合物可抑制髓系樹突狀細(xì)胞成熟，TREM-2+DCs表型改變（CD80、CD86、主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ均下調(diào)）、分泌IL-12、INF-γ產(chǎn)物顯著減少，但分泌免疫抑制因子IL-10TGF-βTREM-2TLRTLRIL-6TNFIL-10[28Tcavitycancer）90%以上以口腔鱗狀細(xì)胞癌（oralsquamouscellcarcinoma，OSCC）的形式出現(xiàn)。慢性牙周炎是由牙周致病菌誘導(dǎo)的炎癥性破壞性疾病，造成局部慢性炎癥微環(huán)境的持續(xù)存在。研究[31]已經(jīng)證實(shí)其與口腔癌前病損密切相關(guān)，增加了OSCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。TREM-1、TREM-2表達(dá)量顯著增高，其表達(dá)水平與局部位點(diǎn)牙周病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性。由于TREM-2mRNA的表達(dá)明顯上調(diào)，牙周炎患者TREM-1與TREM-2mRNA表達(dá)的比例相對(duì)正常組顯著降低[32]。體外實(shí)驗(yàn)[33]發(fā)現(xiàn)牙周病原體感染可誘導(dǎo)牙齦組織表達(dá)TREM-1mRNA，并伴隨sTREM-1以及促炎因子分泌的過(guò)度增加。特別是慢性牙周炎重要致病菌牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonasgingivalis，P.gingivalis）可刺激單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表達(dá)TREM-1，并利用牙齦素剪切細(xì)胞膜表面的TREM-1來(lái)增加sTREM-1，使牙周炎患者唾液、血清及齦溝液中sTREM-1的含量均高于正常人[34]。PgingivalisMMPsIL-8[35ERK1/2、p38、NF-κB[36P.gingivalisB7-H1OSCC[37]。另有研究[38OSCCTLT-2TREMTREMTREMsTREM-1OSCC炎癥和腫瘤之間存在著重要聯(lián)系，作為新近發(fā)現(xiàn)的炎癥調(diào)控分子，TREM-1、TREM-2TREM-1、TREM-2TREMTREM-1TREM-2TREM-2TREMTREMTREM與口腔腫瘤演進(jìn)的作用機(jī)制進(jìn)行深入探討，以期為口腔腫瘤的防治開辟新方向?！鞠嚓P(guān)文獻(xiàn)】CoussensLM,WerbZ.Inflammationandcancer[J].Nature,2002,420(6917):860-867.MantovaniA.Cancer:inflammationbyremotecontrol[J].Nature,2005,435(7043):752-753.CorrealeC,GenuaM,VetranoS,etal.Bacterialsensortriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-2regulatesthemucosalinflammatoryresponse[J].Gastroenterology,2013,144(2):346-356.SolinasG,GermanoG,MantovaniA,etal.Tumor-associatedmacrophages(TAM)asmajorplayersofthecancer-relatedinflammation[J].JLeukocBiol,2009,86(5):1065-1073.HoCC,LiaoWY,WangCY,etal.TREM-1expressionintumor-associatedmacrophagesandclinicaloutcomeinlungcancer[J].AmJRespirCritCareMed,2008,177(7):763-770.SigalovAB.Anovelligand-independentpeptideinhibitorofTREM-suppressestumorgrowthinhumanlungcancerxenograftsandprolongssurvivalofmicewithlipopolysaccharide-inducedsepticshock[J].IntImmunopharmacol,2014,21(1):208-219.[7]KarapanagiotouEM,PelekanouE,CharpidouA,etal.Solubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-1(sTREM-detectionincancerpatients:aprognosticmarkerforlungmetastasesfromsolidmalignancies[J].AnticancerRes,2008,28(2B):1411-1415.YaoY,LiH,ChenJ,etal.TREM-servesasanegativeimmuneregulatorthroughSykpathwayinanIL-10dependentmannerinlungcancer[J].Oncotarget,2016,7(20):29620-29634.WuJ,LiJ,SalcedoR,etal.TheproinflammatorymyeloidcellreceptorTREM-1controlsKupffercellactivationanddevelopmentofhepatocellularcarcinoma[J].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