粉針研討課件

從新版GMP附錄1（無菌藥品）談分裝機(jī)

新版GMP正式頒布后，人們對新版GMP的具體內(nèi)容十分關(guān)注，尤其關(guān)注新版GMP中的附錄部分，特別是其中變化較大的無菌藥品生產(chǎn)要求方面。新版GMP附錄1（無菌藥品）分15章共81條，其中對無菌藥品生產(chǎn)要求較之舊版GMP有著更為嚴(yán)格的要求，認(rèn)為無菌藥品生產(chǎn)要符合其要求，必須依托于與其相適應(yīng)的制藥裝備。然而，我們從制藥裝備角度對81條進(jìn)行仔細(xì)梳理后，會發(fā)現(xiàn)這些規(guī)定尚存在很多不確定性。1附錄1中單向流與隔離操作器的理解1.1單向流與隔離操作器概念的引入1.1.1單向流指空氣朝著同一個方向，以穩(wěn)定均勻的方式和足夠的速率流動。單向流能持續(xù)清除關(guān)鍵操作區(qū)域的顆粒。(附錄1第15章術(shù)語)1.1.2隔離操作器指配備B級(ISO5級)或更高級潔凈度級別的空氣凈化裝置，并能使其內(nèi)部環(huán)境始終與外界環(huán)境(如其所在潔凈室和操作人員)完全隔離的裝置或系統(tǒng)。(附錄1第15章術(shù)語)1附錄1中單向流與隔離操作器的理解1.2.2隔離系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)目前，國際上把無菌制造工藝隔離系統(tǒng)分為最低標(biāo)準(zhǔn)LABS(LimitedAccessBarrierSystem)、中級標(biāo)準(zhǔn)RABS(RestrictedAccessBarrierSystem)與高級標(biāo)準(zhǔn)(Isolator)。以最低標(biāo)準(zhǔn)LABS為例，其工藝操作被PC-聚碳酸脂組成的簾膜-墻/門所保護(hù)，必要時可將門簾打開，通常通過手套管操作，以減少對層流的干擾，以B級作為背景。1附錄1中單向流與隔離操作器的理解1.3從分裝機(jī)角度對附錄1中單向流與隔離操作器的理解1.3.1單向流新版GMP附錄1第9條認(rèn)為：A級……應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(罩)來維持該區(qū)的環(huán)境狀況。其沒有明確操作人員是否能進(jìn)入單向流操作罩內(nèi)，在這一模糊條款下人們往往會用大面積層流罩加垂直簾方法處理，操作人員可穿A/B級著裝進(jìn)入其內(nèi)部進(jìn)行操作，從新版GMP討論稿到現(xiàn)的2年間一些新建相關(guān)項目實(shí)踐就暴露了這一問題。此種大面積層流罩加垂直簾操作人員可進(jìn)入的方法是否可行？曾作過工作人員不同動作時的發(fā)塵量試驗(yàn)，試驗(yàn)者穿著潔凈服，在潔凈生產(chǎn)環(huán)境內(nèi)做各種標(biāo)準(zhǔn)動作。若做坐著站起或站著坐下動作，≥0.3μm的塵埃粒為2500000pc/min；若以0.9m/s速度走動，≥0.3μm的塵埃粒為5000000pc/min。有文獻(xiàn)認(rèn)為，就算處于最佳的條件下，更衣的操作員會釋放出10000cfu/h或更多的粒子到周圍環(huán)境中。試想，一個粉針分裝工位至少3～4名操作人員進(jìn)入大面積單向流區(qū)域，故其懸浮粒子動態(tài)監(jiān)測結(jié)果是不能達(dá)到要求的。加之，膠塞桶與無菌粉桶在無無菌保護(hù)或?qū)忧闆r下自由帶入，A級區(qū)會帶入大量的B級區(qū)的污染。1附錄1中單向流與隔離操作器的理解在風(fēng)險控制的思路下，以最低風(fēng)險考慮為前提，又能符合動態(tài)潔凈標(biāo)準(zhǔn)，筆者認(rèn)為新版GMP附錄1的第9條的中的“常用單向流操作臺(罩)”理解便是上面提及的最低標(biāo)準(zhǔn)LABS，而不是上文所提及的大面積層流罩加垂直簾方法。從分裝機(jī)角度看，常用單向流操作臺(罩)按LABS標(biāo)準(zhǔn)來要求，則現(xiàn)有制藥裝備的可實(shí)現(xiàn)性強(qiáng)，只要在原有設(shè)備周圍加裝聚碳酸脂可開啟門，略改進(jìn)物料進(jìn)入方式，如膠塞進(jìn)入需在保護(hù)狀態(tài)進(jìn)入。由于該種方式作用是控制工藝周圍的層流，必要時可將門打開，平時正常操作應(yīng)過手套管。但是，這種操作人員通過開啟門進(jìn)入A級環(huán)境下對設(shè)備進(jìn)行工藝操作和干預(yù)，人的任何一次動作都將影響該區(qū)域懸浮粒子的動態(tài)指標(biāo)，因而此法的無菌保護(hù)性較差。1附錄1中單向流與隔離操作器的理解1.3.2隔離操作器新版GMP附錄1專門有一章(第四章)隔離操作技術(shù)，從文中所涉及的內(nèi)容來看，這些條款均已十分詳細(xì)，其均是針對隔離操作器，而不是RABS。因此，筆者對新版GMP附錄1第9條中的“……在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)……”理解便是上面提及的高級標(biāo)準(zhǔn)(Isolator)。2附錄1沒有對RABS直接引入的理解

LABS標(biāo)準(zhǔn)所形成的制藥裝備，從風(fēng)險評估角度看不可預(yù)計性大、無菌保護(hù)性較差，但從實(shí)際可操作角度看卻是可行的；而高級標(biāo)準(zhǔn)(Isolator)隔離操作器所形成的制藥裝備，從風(fēng)險評估角度看其風(fēng)險性極小、無菌保護(hù)性極高，但從實(shí)際可操作角度看其應(yīng)用不靈活、有局限性、成本極高。是否能找到介于二標(biāo)準(zhǔn)之中的制藥裝備呢？中級標(biāo)準(zhǔn)RABS便是目前最佳的選擇?？上?，附錄1中沒有對人工干預(yù)受限制隔離裝置（RABS）作具體條款性說明。

2附錄1沒有對RABS直接引入的理解RABS裝置被稱為人工干預(yù)受限制的隔離裝置，其又分為主動式RABS、被動式RABS、主動式cRABS和被動式cRABS等幾種隔離技術(shù)，形式上又可分為開式與閉式。在RABS隔離裝置中，一般采用閉式。其特征：(1)工藝操作被固定的PC-聚碳酸脂組成外層（門）所保護(hù)，內(nèi)部達(dá)到了環(huán)境空氣質(zhì)量A級；(2)安全互鎖的防護(hù)門，只有應(yīng)急時才能打開，且開門必須有記錄；(3)若需開門，層流應(yīng)擴(kuò)大，能將操作人員覆蓋；(4)通過固定安裝在系統(tǒng)上的操作手套操作，要求生產(chǎn)過程是一個相對穩(wěn)定的過程，因?yàn)楣潭ㄔ谙到y(tǒng)上的手套位置變換是非常麻煩的；(5)物料需通過物料口保護(hù)性進(jìn)出；(6)對層流的干擾需作出解釋；(7)以B級作背景。2附錄1沒有對RABS直接引入的理解在微生物污染風(fēng)險上比較如下：(1)隔離操作器提供一個在封閉環(huán)境和操作人員之間不同的可測壓力。而RABS依靠氣體過剩來排除無菌更衣操作人員所在的周圍環(huán)境的污染；(2)隔離操作器易于重復(fù)工藝操作，每次通過控制系統(tǒng)滅菌，其滅菌能得到數(shù)據(jù)支持。而RABS及其周圍房間也能通過控制系統(tǒng)滅菌，但若著衣的操作人員能進(jìn)入A級（特別是生產(chǎn)中自由進(jìn)入B級），其總會受到與任何無菌干預(yù)相關(guān)的潛在污染可能；2附錄1沒有對RABS直接引入的理解(3)產(chǎn)品接觸表面如隔離操作器中的膠塞盤與灌裝頭可以事先安裝，且可使用與隔離操作器滅菌工藝相同的消毒劑處理。而RABS的設(shè)計允許這些配件使用遠(yuǎn)程滅菌，然后轉(zhuǎn)移進(jìn)RABS、進(jìn)無菌安裝或等待使用操作，但這些可能出現(xiàn)微生物污染風(fēng)險；(4)在隔離操作器內(nèi)部的正壓下進(jìn)行無菌操作是無菌毒性產(chǎn)品的灌裝首選方法。而RABS的設(shè)計不能在此類產(chǎn)品中使用，因其封閉水平很低。2附錄1沒有對RABS直接引入的理解2.2.2RABS的優(yōu)勢(1)進(jìn)入的靈活性，但不能避免開放干預(yù)的潛在風(fēng)險；(2)較低投入成本(可能有較低的初始投入成本)，但由于需要完全無菌核心分區(qū)及更衣，操作成本可能會較高；(3)較短的驗(yàn)證周期，但需足夠追溯記錄；(4)驗(yàn)證要求較普通，基于沒有RABS的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)被定義。RABS設(shè)計可能提供最直接和最劃算的路徑來提升現(xiàn)有的無菌設(shè)施，帶RABS裝備將會減少現(xiàn)有裝備的風(fēng)險。RABS是一個快速和相對低成本的方法，減輕了現(xiàn)有無菌室中人為干預(yù)。2附錄1沒有對RABS直接引入的理解2.3從附錄1角度理解帶RABS的分裝機(jī)從無菌風(fēng)險控制層面上看隔離操作器優(yōu)于RABS裝置，而從可操作性層面上看RABS裝置則優(yōu)于隔離操作器。從制藥裝備角度對附錄1技術(shù)要素的構(gòu)成分析，其主要圍繞著凍干粉針的液體灌裝與凍干、用“三合一”工藝生產(chǎn)的塑瓶灌封以及安瓶灌裝生產(chǎn)而展開的，而適應(yīng)粉針生產(chǎn)的具體要求敘述甚少；從國外文獻(xiàn)中查閱分析看，隔離操作器大多用于灌裝而不是分裝；從國外制藥裝備產(chǎn)品的樣本看，只有極少數(shù)氣流分裝是用隔離操作器(其應(yīng)用的可操作性怎樣不可知，因其應(yīng)用甚少)，大多分裝設(shè)備應(yīng)用是RABS。隔離操作器能否用于粉針的分裝機(jī)值得探討，2附錄1沒有對RABS直接引入的理解按附錄1第3條：“無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染……。”第37條：“生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計和安裝方式，應(yīng)當(dāng)盡可能便于在潔凈區(qū)外操作、保養(yǎng)和維修……?！逼渲杏袀€專題詞——“應(yīng)當(dāng)盡可能便于”，延伸其意便是既要考慮無菌風(fēng)險最低又要滿足可操作性，以粉針分裝機(jī)為例，目前應(yīng)對的方案也只有RABS。2附錄1沒有對RABS直接引入的理解理想高級無菌工藝的RABS應(yīng)具有的特點(diǎn)：(1)必須裝有完全自動無菌工藝系統(tǒng)，而不要求人員開門的干預(yù)；(2)系統(tǒng)操作在一個無人操作的潔凈室內(nèi)實(shí)施；(3)整個潔凈室和RABS環(huán)境能使用蒸發(fā)性的過氧化氫物或一個等效的技術(shù)進(jìn)行凈化；(4)RABS環(huán)境在任何時間都是ISO5級的，且相對于ISO6或ISO7級別的周圍環(huán)境保持正壓；(5)所有的維修和調(diào)整均通過手套或“內(nèi)側(cè)”進(jìn)入來完成；(6)沒有直接或開放的人員干預(yù)發(fā)生。理想高級無菌工藝的RABS滿足以下條件：(1)內(nèi)部凈化要求不低于隔離操作器；(2)培養(yǎng)基灌裝及關(guān)鍵區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測不低于隔離操作器所采用的要求；(3)手套測漏試驗(yàn)是必要的；(4)人員進(jìn)入環(huán)境需要完整的無菌更衣確認(rèn)；(5)具備非人工進(jìn)入的自動裝載和卸載裝置；(6)環(huán)境監(jiān)測應(yīng)采取與隔離操作器相同的方式。3從分裝機(jī)角度對附錄1中物凈的理解3.1附錄1中對物凈系統(tǒng)要求附錄1中第5條：“無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣閘室進(jìn)入潔凈區(qū)，……”。第七條：“……每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭討B(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸锼廴尽?。對非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)，第13條表中：“處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)……”應(yīng)處于B級背景下的A級；“處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)”可在B級。第32條：“……應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品相接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域”。第54條：“應(yīng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。”3從分裝機(jī)角度對附錄1中物凈的理解如何做到灌(分)A級區(qū)域不被污染，這就有待于裝備的實(shí)施。其方法有：α-β閥、RPT閥等。從風(fēng)險控制的角度，很好理解物凈系統(tǒng)設(shè)備的設(shè)計原則：從A級區(qū)域出來的物料，需經(jīng)過N層密封性保護(hù)層(N為需跨越級數(shù)，如B級轉(zhuǎn)遞至A級，N為2)才能傳遞，傳遞至無菌對接時去除N層密封性保護(hù)層，才能完成無菌對接。通俗地說，穿幾件“衣服”要對應(yīng)脫幾件“衣服”。4對粉針分裝機(jī)帶RABS的探討

粉針劑是無菌藥品中比較特殊性的產(chǎn)品，粉針分裝機(jī)不論是螺桿式還是氣流式，均涉及到一個分裝頭拆卸清洗后的裝配與調(diào)整，這一換批清場后再生產(chǎn)必做的工序，很難做到裝配與調(diào)整后整體消毒滅菌，要對此類設(shè)備做成隔離操作器幾乎是不可能的，不像凍干半加塞的液體灌封機(jī)有可能實(shí)現(xiàn)裝配與調(diào)整后整體消毒滅菌。從可操作性與風(fēng)險控制性出發(fā)，按照附錄1原則與總體要素，分裝機(jī)的應(yīng)對方案便是帶RABS，且這里的RABS不是嚴(yán)格意義上的不開門設(shè)計，因?yàn)閹ABS分裝機(jī)不開門是無法操作的(目前技術(shù)水平而言)，每次換批清場后分裝頭的清洗后裝配與調(diào)整總涉及到短時間的開門操作，這一操作