頑固性高血壓的診治進(jìn)展

關(guān)于頑固性高血壓的診治進(jìn)展第1頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六頑固性高血壓概念頑固性高血壓流行病學(xué)頑固性高血壓病因頑固性高血壓診斷頑固性高血壓治療（兩種新治療方法）第2頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六頑固性（難治性）高血壓定義JNC72003

指使用包括一種利尿劑在內(nèi)的足量的3種藥物治療仍未達(dá)到目標(biāo)血壓。ESH/ESC2003

應(yīng)用改善生活方式和至少3種藥物治療的措施仍不能將收縮壓和舒張壓控制在理想水平。第3頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六頑固性（難治性）高血壓定義2008年AHA發(fā)布RHT指南，強(qiáng)調(diào):

1.同時(shí)應(yīng)用3種藥物，而非依次應(yīng)用

2.3種藥物非同類（包括利尿劑）

3劑量是最佳而非足量2010年中國高血壓指南，定義：

在改善生活方式基礎(chǔ)上，應(yīng)用了足量且合理聯(lián)合的3種降壓藥（包括利尿劑）后，血壓仍在目標(biāo)水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)。第4頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六頑固性高血壓流行病學(xué)美國高血壓發(fā)病率31.13%（2000年調(diào)查數(shù)據(jù)）我國（18歲以上）高血壓發(fā)病率18.8%（2002年衛(wèi)生部數(shù)據(jù)）目前我國約有2億高血壓患者RHD可能20-30%（小規(guī)模研究）第5頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六假性頑固性高血壓

（pseudo-resistanthypertension）血壓測量不準(zhǔn)確白大衣性高血壓(whitecoateffect)服藥依從性差第6頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六假性頑固性高血壓病人胳膊較粗時(shí)未使用較大的袖帶袖帶內(nèi)的氣囊至少環(huán)臂80%老年人肱動(dòng)脈硬化，測壓不準(zhǔn)診斷老年型難治性高血壓的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)稍高于一般年齡（≥160/90）

第7頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六頑固性高血壓原因肥胖（RHT風(fēng)險(xiǎn)增加50%）食鹽量增多（推薦2.3g—6g/d）改善生活方式失敗繼發(fā)性高血壓應(yīng)用影響降壓療效的藥物糖尿病容量負(fù)荷過重第8頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六改善生活方式失敗戒煙失敗飲酒（乙醇>30ml/d）減肥失敗慢性失眠慢性疼痛長期焦慮驚恐過度換氣第9頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六影響降壓作用的藥物NSAIDS：CoX2抑制劑擬交感神經(jīng)藥、可卡因、食欲抑制劑（減肥藥）口服避孕藥腎上腺類固醇激素環(huán)孢霉素和免疫抑制劑促紅細(xì)胞生成素中藥：甘草、麻黃、苦柑興奮劑：苯丙胺（冰毒）、麻黃堿和其他毒品第10頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六繼發(fā)性高血壓（11%）腎性腎實(shí)質(zhì)性腎血管性腎外傷內(nèi)分泌性甲狀腺：甲亢/甲減腎上腺甲狀旁腺：甲旁亢垂體：肢端肥大癥神經(jīng)原性腦部腫瘤腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤自主神經(jīng)功能異常腦外傷腦炎延髓性脊髓灰質(zhì)炎SAS第11頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六頑固性高血壓發(fā)生機(jī)制血管重塑血管細(xì)胞增生、凋亡、炎癥、纖維化基質(zhì)金屬和組織金屬蛋白酶抑制劑平衡失調(diào)SNS,RAS異常激活免疫系統(tǒng)失調(diào)：抗α1受體抗體，抗AT1受體抗體高血壓并發(fā)癥腎動(dòng)脈受累腎功能損害第12頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六頑固性高血壓發(fā)生機(jī)制吸煙可使血壓短暫升高，還可影響β-B的療效酒精可以削弱降壓藥的療效胰島素抵抗：胰島素可以誘導(dǎo)血管平滑肌肥厚，增加血管阻力第13頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六肥胖與頑固性高血壓Framingham研究顯示BMI>25-30kg/m2與頑固性高血壓有關(guān)體重增加10%，SBP升高6.5mmHg第14頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六頑固性高血壓診斷思路病人依從性如何？治療方案不佳？藥物干擾？不良生活方式？假性高血壓？白大衣高血壓？繼發(fā)性高血壓？發(fā)現(xiàn)真正的“頑固性高血壓”評估機(jī)制，恰當(dāng)調(diào)整治療方案第15頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六頑固性高血壓治療原則真正的頑固性高血壓可能<1%，注意尋找各種導(dǎo)致血壓難以控制的原因針對性、個(gè)體化治療注意許多外源性因素可與繼發(fā)性高血壓并存部分患者因靶器官損害或副作用無法達(dá)標(biāo)，退而求其次，使血壓稍降對病人也是有利的第16頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六頑固性高血壓治療提高依從性嚴(yán)格限鹽、限酒、戒煙等，注意影響血壓藥物治療肥胖治療焦慮控制糖尿病治療SAS治療繼發(fā)性高血壓合理聯(lián)合使用降壓藥物抗高血壓新藥介紹兩種方法：

腎交感神經(jīng)去除化治療術(shù)（RSD）

壓力反射刺激療法（BAT）

第17頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六抗高血壓新藥具有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑（卡維地洛、塞利洛爾、萘比洛爾）內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦）醛固酮受體阻滯劑（螺內(nèi)酯）腎素抑制劑（Aliskiren）雙重作用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和中性內(nèi)肽酶的血管肽酶抑制劑(Omapatrilat)血管緊張素Ⅱ/內(nèi)皮素-1雙受體阻滯劑(PS433540)抗高血壓疫苗第18頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六腎交感神經(jīng)去除化治療術(shù)（RSD）

背景目前，由藥物主導(dǎo)的高血壓治療取得巨大成就，使高血壓所致心衰、腎衰、腦卒中和死亡等顯著減少，但仍有很多問題亟待解決。

1.高血壓常需長期或終身聯(lián)合藥物治療，身體及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重；2.即便有效生活方式改善和接受三種或三種以上足量降壓藥治療（包括利尿劑），仍有20%～35%患者不能有效控制血壓----頑固性高血壓（RHT）；3.RHT并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率顯著增高第19頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六腎交感神經(jīng)去除化治療術(shù)（RSD）

背景

人類和高血壓動(dòng)物模型研究表明:中樞性交感神經(jīng)過度激活是原發(fā)性高血壓發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制（神經(jīng)源性假說），并啟動(dòng)左室肥厚、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化和代謝功能失常等

近年有關(guān)改變自主神經(jīng)活性降壓的研究十分活躍，動(dòng)物和臨床試驗(yàn)結(jié)果均令人鼓舞。第20頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六一、腎交感神經(jīng)去除化治療術(shù)（RenalSympatheticDenervation,RSD）第21頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六第22頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六第23頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六腎交感神經(jīng)腎交感神經(jīng)傳出神經(jīng)節(jié)后纖維來自同側(cè)椎旁T6~L4，沿血管走向分布于腎小球動(dòng)脈、腎小管等；傳入神經(jīng)由腎盆壁發(fā)出，經(jīng)背神經(jīng)節(jié)將信號傳導(dǎo)下丘腦區(qū)腎交感神經(jīng)生理作用：1、控制腎循環(huán)和腎小球血流動(dòng)力學(xué)，受刺激后腎血流減少，入、出球小動(dòng)脈收縮2、調(diào)控腎小管對溶質(zhì)與水的轉(zhuǎn)運(yùn)，受刺激后可導(dǎo)致腎小管對鈉水重吸收增加3、調(diào)控腎素分泌，腎交感神經(jīng)興奮可促進(jìn)腎素分泌（AngⅡ合成增多，全身動(dòng)脈阻力增加，鈉水潴留等）第24頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六腎臟是血壓調(diào)節(jié)的重要器官，腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)，特別是最靠近腎動(dòng)脈壁的腎交感傳出和傳入神經(jīng)對于誘發(fā)和保持系統(tǒng)性高血壓起著決定性作用,所以腎去交感化是降壓治療的“理想靶點(diǎn)”第25頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六早在20世紀(jì)30年代，已有通過外科內(nèi)臟交感神經(jīng)切除或腎交感神經(jīng)切除術(shù)治療惡性高血壓的報(bào)道。1952年，《英國外科雜志》發(fā)表的報(bào)道顯示手術(shù)切除的遠(yuǎn)期生存率改善顯著，尤其血壓顯著增高者。盡管其能有效降低惡性高血壓患者血壓、增加降壓藥物敏感性、改善生存率，但因?yàn)榉沁x擇性，故并發(fā)癥多（體位性低血壓、直立性心動(dòng)過速、暈厥、腸道功能紊亂、陽痿，甚至行走困難等），易致圍手術(shù)期死亡，因此有效降壓藥物問世后，此種手術(shù)方法逐漸被淘汰。第26頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六隨著導(dǎo)管射頻消融術(shù)的進(jìn)步與完善，Ardian公司嘗試通過這種微創(chuàng)方式毀損腎交感神經(jīng)，早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，它可以有效地使腎臟去甲腎上腺素含量減少85%，與外科手術(shù)相當(dāng)，并且術(shù)后6月未出現(xiàn)嚴(yán)重的血管和腎臟損傷。2009年ACC年會上Krum等報(bào)道應(yīng)用改進(jìn)的電極導(dǎo)管經(jīng)皮股動(dòng)脈路徑對雙側(cè)腎動(dòng)脈螺旋形多點(diǎn)釋放射頻電磁波能量，透過腎動(dòng)脈內(nèi)膜，對多數(shù)處于外膜的腎交感神經(jīng)束實(shí)施消融，以微創(chuàng)方式實(shí)現(xiàn)了腎臟去交感神經(jīng)化治療頑固性高血壓的夢想。 第27頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六第28頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六第29頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六第30頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六SymplicityHTN-1研究第31頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六

50例患者中1例出現(xiàn)腎動(dòng)脈剝離，置入支架后無后遺癥，1例發(fā)生假性動(dòng)脈瘤，壓迫處理后痊愈，未發(fā)現(xiàn)其他并發(fā)癥。第32頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六SymplicityHTN-1研究得出結(jié)論：在頑固性高血壓患者，經(jīng)導(dǎo)管消融實(shí)施腎去交感神經(jīng)化簡單、安全，可顯著降低血壓，至少持續(xù)24個(gè)月，且治療后腎功能保持穩(wěn)定。但有專家指出，頑固性高血壓存在誤診現(xiàn)象，原因包括血壓測量不當(dāng)、血管嚴(yán)重鈣化/粥樣硬化、白大衣高血壓和藥物性高血壓等，實(shí)施導(dǎo)管消融并不合適。 第33頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六隨后的SymplicityHTN-2研究為前瞻性、隨機(jī)、安慰對照的多中心臨床試驗(yàn)，旨在驗(yàn)證經(jīng)導(dǎo)管腎臟去交感化治療頑固性高血壓的療效，于2009年7月～2010年1月在澳大利亞、歐洲和新西蘭的24個(gè)中心入組106例患者。Lancent,2010,376:1903-1909第34頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六

SymplicityHTN-2研究共入選106例已經(jīng)服用3個(gè)及以上降壓藥物而收縮壓仍高于160mmHg的高血壓患者（糖尿病患者高于150mmHg），隨機(jī)進(jìn)入腎神經(jīng)消融治療組（n=52），或?qū)φ战M（n=54）。進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)，這些患者使用的降壓藥物的平均個(gè)數(shù)為5.3，平均收縮壓為178mmHg，平均舒張壓為98mmHg。隨訪6個(gè)月，隨訪期間，兩組各有3例患者退出試驗(yàn)或失隨訪，因此，兩組分別有49例與51例患者納入統(tǒng)計(jì)分析。第35頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六

SymplicityHTN-2研究腎臟神經(jīng)射頻消融治療圍手術(shù)期未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。1個(gè)月隨訪時(shí)，對照組血壓無變化，而腎臟神經(jīng)消融治療組收縮壓/舒張壓平均降低20/7mmHg。隨著隨訪時(shí)間的延長，腎臟神經(jīng)消融治療組血壓進(jìn)一步顯著下降，6個(gè)月隨訪時(shí)，收縮壓/舒張壓平均降低32/12mmHg，19例（39%）患者的收縮壓得到了有效控制（＜140mmHg），顯著高于對照組（3例，6%）。第36頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六

SymplicityHTN-2研究除一例出現(xiàn)股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤經(jīng)體外壓迫后痊愈、一例泌尿系感染、一例感覺異常推遲出院、一例出現(xiàn)雙側(cè)腰疼服用布洛芬好轉(zhuǎn)、13%患者出現(xiàn)一過性心動(dòng)過緩需要阿托品外，所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。第37頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六第38頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六第39頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六第40頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六二、頸動(dòng)脈竇刺激器治療頑固性高血壓：壓力反射刺激療法（BAT）第41頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六頸動(dòng)脈竇壓力反射刺激頸動(dòng)脈壓力感受器，影響大腦自主神經(jīng)系統(tǒng)，從而抑制交感神經(jīng)活性，增強(qiáng)副交感神經(jīng)活性，最終使心率下降，血管舒張、僵硬度下降，尿鈉排出增加，腎素分泌減少。第42頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六

壓力感受器不僅對血壓的短期波動(dòng)起調(diào)節(jié)作用，新的觀點(diǎn)認(rèn)為，血壓持續(xù)升高的過程中，壓力感受器的反射閾值發(fā)生重調(diào)，敏感性下降，使其對血壓的調(diào)節(jié)功能逐漸減弱甚至消失。Lohmeier等對肥胖型高血壓犬植入電極刺激頸動(dòng)脈竇部1周后發(fā)現(xiàn)，平均動(dòng)脈壓下降20mmHg，而血漿去甲腎上腺素、腎素活性等無顯著改變，提示血壓變化導(dǎo)致的腎臟灌注壓下降并不會引起代償性的腎交感神經(jīng)興奮及水鈉潴留。然而，同樣的方法對血管緊張素II型高血壓犬卻沒有降壓效果，表明交感神經(jīng)抑制，特別是腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制是其血壓下降的主要機(jī)制。第43頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六基于上述觀點(diǎn)，臨床上采用一種稱為Rheos高血壓治療系統(tǒng)的調(diào)節(jié)裝置。該系統(tǒng)由一個(gè)與起搏器類似的脈沖發(fā)生器、兩根電極導(dǎo)線和一個(gè)體外程控裝置組成。Rheos系統(tǒng)的安置需要一次血管外科手術(shù)，

通過外科手術(shù)將脈沖發(fā)生器埋藏于鎖骨下方皮下組織，使兩根電極頂端環(huán)繞頸動(dòng)脈竇，電極片縫合固定在頸動(dòng)脈竇外膜。第44頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六操作過程中盡量避免傷及毗鄰神經(jīng)以減少局部麻痹、吞咽困難等并發(fā)癥的發(fā)生。術(shù)中還需在頸動(dòng)脈竇管壁上進(jìn)行急性電刺激試驗(yàn)以尋找最佳環(huán)繞位置。手術(shù)完成后，體外裝置程控脈沖發(fā)生器持續(xù)發(fā)射能量，經(jīng)電極導(dǎo)線抵達(dá)并刺激頸動(dòng)脈竇部壓力感受器，后者將沖動(dòng)上傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞作出反饋抑制交感神經(jīng)、興奮迷走神經(jīng)達(dá)到降壓的效果。

第45頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六第46頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六該裝置已通過CE認(rèn)證，已在全球數(shù)百例頑固性高血壓患者開展實(shí)驗(yàn)性治療。2010年，《美國心臟病學(xué)會雜志》上發(fā)表了歐洲的多中心BAT治療頑固性高血壓的可行性和安全性研究——DEBuT-HT：45例患者安全植入Rheos裝置，3個(gè)月血壓平均下降21/12mmHg，完成2年隨訪的17例患者血壓平均下降33/22mmHg，且安全性良好。研究者認(rèn)為，該裝置為高危高血壓患者創(chuàng)造了持續(xù)降壓的可能。第47頁，共52頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)30分，星期六2011年ACC會議上報(bào)告了在美國50個(gè)高血壓診療中心開展的隨機(jī)雙盲平行設(shè)計(jì)的RheosPivotal試驗(yàn)成果。研究中全體患者植入治療裝置后，分為立即刺激治療的A組和延緩刺激治療的B組，植入術(shù)后6月評價(jià)Rheos系統(tǒng)的有效性和安全性。之后所有患者均接受Rheos治療，并進(jìn)入長期隨訪。共有